Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью на их основе

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли, а также фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты общей формулы (I), где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном, R², независимый от R¹, означает водород или метил, R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R⁴ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминометиламино- или диметиламиногруппой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X¹ водород или галоген, Z - остатки формул (а), (b), (с), где R⁵ -водород, метил, или остатки формул -CH=CH-CO₂R⁵, -CH₂-CH₂-CO₂R^5', -CH₂-CO-CH₃, -CH₂-CH₂-CN, где R^5' означает метил или этил, R⁶ - водород или метил, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ -водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 -3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, B - группа -СR₂, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с антибактериальной активностью. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формулы (I). 2 с. и 2 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым химическим веществам с антибактериальной активностью, в частности к производным пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты общей формулы (I) где R¹ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном, R² независимый от R¹ означает водород или метил, R³ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X¹ - водород или галоген, Z - остатки формул где R⁵ - водород, метил или остатки формул -CH=CH-CO₂R^5', -CH₂-CH₂-CO₂R^5', -CH₂-CO-CH₃, -CH₂CH₂-CN, где R^5' означает метил или этил, R⁶ - водород или метил, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, смеси их изомеров или отдельным изомерам, их фармацевтически используемым гидратам и солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R¹ - водород или незамещенный или замещенный гидроксилом алкил с 1 - 3 атомами углерода, R² - независимый от R¹ и означает водород или метил, R³ - водород, метил или этил, R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X¹ - водород, фтор или хлор, Z - остатки формул где R⁵ - водород или метил, R⁶ - водород, R⁷- водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R¹ - водород или метил, R² - водород, R³ - метил или этил, R⁴ - водород, метил или этил, X¹ - фтор, Z - остатки формул где R⁵ - водород или метил, R⁶ - водород, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной формулы (I) получают тем, что соединения формулы (II) где R¹, R², R³, R⁴ и X¹ имеют вышеуказанные значения, X² - галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III) Z-H где Z имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной общей формулы (II) являются новыми и поэтому они представляют собой дальнейший объект изобретения.

Соединения формулы (II) можно получать тем, что соединения формулы (IV) где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с нитрующими реагентами с последующим восстановлением полученных нитросоединений.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной формулы (I) обладают антибактериальной активностью и поэтому они годятся для применения в медицине и ветеринарии.

Таким образом, дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая, кроме по меньшей мере одного фармацевтически пригодного носителя, по меньшей мере одно соединение вышеуказанной общей формулы (I), смесь его изомеров или отдельный изомер, его фармацевтически используемый гидрат и/или соль в эффективном количестве.

Если для получения соединений формулы (I) используют, например, 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e] [1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то ход реакции может быть представлен следующей схемой: Как уже указывалось выше, используемые в качестве исходных продуктов соединения формулы (II) можно получать тем, что соединения формулы (IV) где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с нитрующими реагентами, такими, как азотная кислота и нитраты, в среде растворителя, такого как, например, вода, серная кислота, уксусная кислота, ацетангидрид или их смеси, при температуре между -50 и +200^oC, предпочтительно между -20 и +100^oC, с последующим восстановлением полученных нитросоединений.

Для восстановления нитрогруппы можно использовать гидриды металлов, переходные металлы и соли переходных металлов, предпочтительно используют водород в присутствии катализатора, такого как, например, палладий на угле, никель Ренея и платина. В качестве растворителя можно использовать, например, воду, соляную кислоту, спирты, уксусную кислоту и их смеси.

Соединения формулы (II) можно также получать по следующей реакционной схеме, где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения и использованы следующие условные сокращения: Et - этил; Bu - бутил; BOC - трет-бутоксикарбонил Можно использовать, в случае необходимости, в качестве рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеов.

В качестве примеров можно приводить: 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо- [1,2,3-d, e] [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота; 8-амино-9,10-дифтор-2,3-диметил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо- [1,2,3-d, e]-[1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновая кислота; 8-амино-9,10-дифтор-2-(гидроксиметил)- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7Н-пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота; 8-амино-9,10-дифтор-3-этил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота; сложный этиловый эфир 8-амино-9,10-дифтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7Н-пиридо[1,2,3-d,e] [1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты.

Используемые в качестве исходных соединений амины формулы (III) известны. Хиральные амины можно применять как в качестве рацематов, так и в качестве чистых энантиомеров или диастереомеров.

В качестве примеров можно приводить: 2,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 2-метил-2,7-диазабицикло[3.3.0]октан; 2,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан; 2-метил-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонак; 2-окса-5,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан; 5-метил-2-окса- 5,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан; 2-амино-8-азабицикло [4.3.0]нон-3-ен; 2-метиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен; 4-метил-2-метиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон-3-ен; 5-метил-2-метиламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен; 2-диметиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен; 2-этиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен; 2-метиламинометил-8- азабицикло[4.3.0] нон-3-ен; 2-гидрокси-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен; 5-изопропил-2- метиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен; 2-амино-5-изопропил- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-3-ен; 2-амино-5-метил- 8-азабицикло [4.3.0]нон-3-ен; 2-гидроксиметил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен; 2-амино-5-циклопропил- 8-азабицикло [4.3.0.]нон-3-ен; 8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен; сложный этиловый эфир 8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты; 2-гидроксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен; 2-амино-8-азабицикло [4.3.0.]нон-4-ен; 2-этилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-трет.-бутилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-бензилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4- ен; 2-аллилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен; 2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен; 2-этилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен; 2-трет.- бутилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-метиламино- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-4-ен; 2-этиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-циклопропиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-диметиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2[(2-гидроксиэтил)-амино]- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен; 2-амино-1-метил- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-4-ен; 2-амино-2-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-амино 3-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-этилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен; 2-трет.-бутилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0.]нон-4-ен; 2-бензилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен; 2-аллилоксикарбониламинометил- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен; 2-амино-4-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен; 2-амино-5-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен; 2-амино-6-метил- 8-азабицикло[4.3,0]нон- 4-ен; 2-амино-7-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен; 2-амино-9-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен.

Соединения общей формулы (IV) где R⁷, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанные значения, получают тем, что пригодные диены подвергают взаимодействию с пригодными диенофилами по реакции Дильса-Альдера, которую можно осуществлять межмолекулярно или внутримолекулярно с последующим в случае необходимости проведением дополнительных химических реакций для образования в случае необходимости пирролидинового кольца и введения заместителей, обеспечивающих желаемое биологическое действие и, в качестве последнего приема, снятием защитной группы с пирролидинового азота.

При внутримолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру соединения формулы (1) или (2) где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение; P - защитная группа (например, аллил, ацил, карбамоил или тритил), Z - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, превращают до соединений формулы (3) (исходя из (1)) или формулы (4) (исходя из (2)), где R⁸, R⁹ и Z имеют вышеуказанные значения.

Подобные внутримолекулярные реакции по Дидьсу-Альдеру отчасти известны (см. J. M. Mellor, A. M. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin 1, стр. 997 - 1005 (1989); W. R. Roush, S.E. Hall: J. Am. Chem. Soc. 103, стр. 5200 (1980); E. Ciganek: Organic Reactions 32, стр. 1 - 374 (1984)). В указанной литературе отсутствуют, однако, указания на защитные группы, которые пригодны для реакции и одновременно беспроблемно отщепляемы.

При межмолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру диены формулы (5) подвергают взаимодействию с диенофилами формулы (6) с получением соединений формулы (7), которые в случае необходимости после модификации групп Z₁ и Z₂, например переведения ангидрида циклической карбоновой кислоты в сложный диэфир, при отщеплении защитных групп P¹ или P² и P³ путем циклизации превращают до лактамов формулы (8) В формулах (5), (6), (7) и (8) радикалы R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, P¹ - ацильная или карбамоильная защитная группа, если P² - водород, или P¹ вместе с P² образует имид, Z¹ и Z² - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, причем по крайней мере одна из групп Z¹ или Z² должна представлять собой сложный эфир или амид карбоновой кислоты или циано, или Z¹ и Z² вместе образуют мостик, так что образуется ангидрид циклической карбоновой кислоты.

Предпочтительными защитными группами P, P¹, P² являются такие защитные группы, у которых в условиях, применяемых для их отщепления, осуществляется циклизация до лактама и при необходимости этерификация второй, еще свободной карбоксильной функции применяемым в качестве растворителя спиртом таким образом, что все упомянутые стадии осуществляют без выделения промежуточного продукта, и неконтролируемое переведение исходных веществ, которые могут иметься в виде чистых диастереомеров и энантиомеров, в неразделяемые или трудноразделяемые смеси изомеров, не может иметь место.

В качестве примеров можно назвать: 1. трет-бутилоксикарбонильная защитная группа (отщепление водными или спиртовыми кислотами); 2. фтальимидовая защитная группа (аминолиз первичными аминами в среде водных или безводных спиртов в качестве растворителя) Пригодными для осуществления реакции по Дильсу-Альдеру разбавителями являются все инертные органические растворители, предпочтительно простые эфиры, например диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуолксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакцию по Дильсу-Альдеру можно, однако, также осуществлять без растворителя.

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре примерно между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно осуществляют при атмосферном давлении. Для ускорения реакции можно, однако, применять также давление до 1,5 ГПа.

Последующий перевод соединений формулы (7) в соединения формулы (8) осуществляют согласно данным нижепредставленных примеров или известным методам органической химии.

Для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (3), (4) или (8) необходимы дополнительные реакции.

В качестве примеров можно приводить гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты, восстановление карбонильных групп, например сложных эфиров до альдегидов или спиртов, или лактамовых групп до пирролидинов, перевод гидроксильной функции в аминовую функцию, перевод карбоксильной функции или ее производного в аминовую функцию при снятии одного атома углерода, восстановительное аминирование альдегида имеющейся в молекуле аминовой функцией, восстановительное аминирование имеющейся в молекуле альдегидной функции амином, введение защитных групп, отщепление защитной группы у пирролидинового азота таким образом, что в молекуле сохраняются возможные дополнительные защитные группы.

Эти реакции осуществляют согласно описанным в нижепредставленных примерах методам или согласно принятым в органической химии методам.

Дальнейшее превращение соединений формулы (3), (4) или (8) до соединений формулы (III) можно иллюстрировать, например, следующими схемами, где используют следующие условные сокращения: Et - этил; Ph - фенил, Исходные вещества формул (1), (2), (5) и (6) известны или их можно получать известными методами органической химии.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого, как, например, диметилсульфоксид, N.N-диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметилфосфорной кислоты, тетраметиленсульфон, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого, как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.

В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять все обычные неорганические и органические агенты для связывания кислот. Сюда предпочтительно относятся гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особо пригодными являются триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин формулы (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре приблизительно 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 180^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно 1 и 10 бар.

При осуществлении способа получения соединений формулы (I) используют на 1 моль соединения (II) 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодной аминовой защитной группы, например с помощью трет.бутоксикарбонильного остатка, которую по окончании реакции можно снова снимать путем обработки пригодной кислотой, такой, как, например, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота (см. Хоубен-Вейль, Methoden der Organischen Chemie, том E4, стр. 144 (1983): J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), стр. 43).

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой, такой, как, например, трет.бутоксикарбонильный остаток, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N- метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах примерно от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 50^oC.

Получение кислотно-аддитивных солей предлагаемых соединений осуществляют обычным образом, например, путем растворения бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли органическим, смешивающимся с водой растворителем, таким, как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком, как простой гликольмоноэтиловый эфир, с последующим упарением досуха или отсасыванием выделившейся соли. В качестве фармацевтически применяемых солей годятся, например, соли соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной, метансульфо-, 4-толуолсульфо-, галактуроновой, глуконовой, эмбоновой, глутаминовой и аспарагиновой кислот. Кроме того, предлагаемые соединения можно связывать с кислым или основным ионитом.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения бетаина в недостаточном количестве гидроокисей щелочных или щелочноземельных металлов, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочного или щелочноземельного металла с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при малой токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микробов, в частности против тех, которые являются резистентными по отношению к различным антибиотикам, таким, как например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.

Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в рамках хемотерапии в медицине и ветеринарии, а также в качестве консерванта неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких, как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и похожими на бактерии микроорганизмами, а также можно предотвращать, улучшать и/или лечить вызываемые указанными возбудителями заболевания.

Предлагаемые соединения отличаются усиленным действием на покоящиеся и резистентные бактерии. В случае покоящихся бактерий, т.е. бактерий, не отличающихся доказуемым ростом, соединения действуют в концентрациях, лежащих ниже концентраций известных аналогов. Это относится не только к используемому количеству, но также к скорости умерщвления. Подобные результаты наблюдались против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в случае Acineto bacter, Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.

И по отношению к бактериям, которые считают менее чувствительными к воздействию известных аналогов, в частности резистентным бактериям Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют повышенную активность.

Особую активность предлагаемые соединения проявляют в отношении бактерий и микроорганизмов, похожих на бактерии. Поэтому они особо пригодны для профилактики и хемотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии, вызываемых данными возбудителями. Кроме того, новые соединения пригодны для борьбы с протоцоонозами и гельминтозами.

Действующие начала при низкой токсичности в отношении теплокровных предпочтительно пригодны для борьбы с бактериальными заболеваниями у домашних, полезных, племенных и подопытных животных, животных в лабораториях и зоопарках. Они при этом эффективны против всех или отдельных стадий развития, а также против резистентных и нормально чувствительных штаммов бактерий. Целью борьбы с бактериальными заболеваниями является уменьшение случаев заболеваний и смерти и снижение производительности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кожи, яиц, меда и т.д.), в результате чего достигается более экономное и простое содержание животных. Применение можно осуществлять профилактически или терапевтически.

Применение активных веществ осуществляют непосредственно или в виде пригодных препаратов энтерально, парентерально, через кожу или нос. Энтеральное применение активных веществ осуществляют, например, орально в виде порошка, суппозиторий, таблеток, капсул, паст, напитков, гранулятов, корма с добавкой лекарства или питьевой воды. Применение через кожу осуществляют, например, путем погружения, набрызгивания, купания, промывки, наливания и напудривания. Парентеральное применение осуществляют, например, в виде инъекций (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или с помощью имплантатов.

Пригодными препаратами являются: растворы, как, например, инъекционные растворы, оральные растворы, концентраты для орального применения (после разбавления), растворы для нанесения на кожу или в полости тела, настойные препараты, желе; эмульсии и суспензии для орального и дермального применения, а также для инъекции, полутвердые препараты; препараты, при которых активное вещество выработано в мазевую или эмульсионную основу типа "масло в воде" или "вода в масле". Твердые препараты, такие как пудры или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, капсулы; аэрозоли и ингалаты, содержащие активное вещество формованные изделия; инъекционные растворы применяют внутривенно, внутримышечно и подкожно. Инъекционные растворы получают тем, что активное вещество растворяют в пригодном растворителе с добавлением, в случае необходимости, целевых добавок, таких, как агенты растворения, кислоты, основания, буферные соли, антиокислители, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и разливают.

В качестве растворителей можно приводить физиологически переносимые растворители, как вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, углеводороды, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, N-метилпирролидон, а также их смеси.

В случае необходимости активные вещества можно также растворять в физиологически переносимых растительных или синтетических маслах, пригодных для инъекций.

В качестве агента растворения можно приводить растворители, способствующие растворению активного вещества в главном растворителе или предотвращающие его осаждение. Примерами являются: поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, сложный полиоксиэтилированный сорбитановый эфир.

Консервантами являются бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.

Оральные растворы применяют непосредственно. Концентраты применяют орально после предварительного разбавления до рабочей концентрации. Оральные растворы и концентраты получают описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом, причем в стерильной работе нет необходимости.

Растворы для применения на коже наносят каплями, намазывают, втирают, опрыскивают, тонко распыляют или наносят погружением или промывкой. Эти растворы получают описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом.

Может быть выгодной добавка загустителей. Загустителями являются: неорганические загустители, такие, как бентониты, коллоидальная кремневая кислота, моностеарат алюминия, органические загустители, как производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

Гели наносят на кожу или намазывают или наносят в полости тела. Гели получают тем, что к растворам, получаемым описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом, добавляют столько загустителя, чтобы возникла прозрачная масса мазеобразной консистенции. В качестве загустителя используют вышеуказанные вещества.

Настойные препараты наливают на ограниченные участки кожи или напрыскивают, причем активное вещество или проникает кожу и системно действует, или распределяется по коже.

Настойные препараты получают тем, что активное вещество растворяют, суспендируют или эмульгируют в пригодных, переносимых кожей растворителях или смеси растворителей. В случае необходимости добавляют дальнейшие вспомогательные вещества, такие, как красители, способствующие резорбции вещества, антиокислители, светостабилизаторы, адгезивы.

В качестве растворителей можно назвать воду, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, ароматические спирты, как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры, как этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры, как алкиленгликолалкиловый эфир, дипропиленгликольмонометиловый эфир и диэтиленгликольмонобутиловый эфир, кетоны, как ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.

В качестве красителей можно назвать все допущенные для применения на животных красители, которые могут иметься в растворенном или суспендированном виде.

Способствующими резорбции веществами являются, например, диметилсульфоксид, масла, такие, как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирной кислоты, триглицериды, спирты жирного ряда.

Антиокислителями являются сульфиты или метабисульфиты, как метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.

Светостабилизаторами являются, например, вещества из класса бензофенонов или новантизольная кислота.

Адгезивами являются, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, природные полимеры, как альгинаты и желатина.

Эмульсии можно применять орально, дермально или путем инъекции. Эмульсии употребляют в виде типа "вода в масле" или "масло в воде".

Их получают тем, что активное вещество растворяют в гидрофобной или в гидрофильной фазе и с помощью пригодных эмульгаторов и, в случае необходимости, дальнейших вспомогательных веществ, таких, как красители, усиливающие резорбцию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы, улучшающие вязкость вещества подвергают гомогензации с растворителем другой фазы.

В качестве гидрофобной фазы (масла) можно назвать парафиновые масла, силиконовые масла, натуральные растительные масла, такие, как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, как биглицерид каприловой и каприновой кислот, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода или других, специально выбранных натуральных жирных кислот, смеси неполных глицеридов насыщенных или ненасыщенных, жирных кислот, которые могут содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот с 8 - 10 атомами углерода.

Сложные эфиры жирной кислоты, как этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, гексиловый эфир лауриновой кислоты, дипропилен-гликольпергонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты со средней длиной цепи с насыщенными жирными спиртами с 16-18 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и каприновой кислот с насыщенными жирными спиртами с 12 - 18 атомами углерода, изопропилстеарат, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат, сложный этиловый эфир молочной кислоты, восковидные сложные эфиры жирной кислоты, такие, как дибутилфталаты, сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, сродственные с последним смеси сложных эфиров, получаемых, например, при применении спиртов жирного ряда, таких, как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт.

Жирные кислоты, как, например, олеиновая кислота и ее смеси.

В качестве гидрофильной фазы можно назвать воду, спирты, как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбит и их смеси.

В качестве эмульгаторов можно назвать неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, глицерин-моностеарат, полиоксиэтилстеарат, простой алкилфенолполигликолевый эфир, амфолитные поверхностно-активные вещества, как ди-натрий-N-лаурил- -иминодипропионат или лецитин; анионоактивные поверхностно-активные вещества, как N-лаурилсульфат натрия, эфирсульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложных эфиров смеси моно- и диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты: катионо-активные поверхностно-активные вещества, как хлорид цетилтриметиламмония.

В качестве дальнейших вспомогательных веществ можно приводить повышающие вязкость и стабилизирующие эмульсию вещества, как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатина, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры простого метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, полиэтиленгликоли, воски, коллоидная кремневая кислота или смеси указанных веществ.

Суспензии можно применять орально, дермально или путем инъекции. Их получают тем, что активное вещество суспендируют в жидком носителе, в случае необходимости при добавлении дальнейших вспомогательных веществ, таких, как смачиватели, красители, способствующие резорбции вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы.

В качестве жидких носителей можно использовать все гомогенные растворы и смеси растворов.

В качестве смачивателя (диспергатора) можно применять вышеуказанные поверхностно-активные вещества. В качестве вспомогательных средств можно применять указанные выше вещества.

Полутвердые препараты можно применять орально или дермально. Они отличаются от вышеописанных суспензий и эмульсий только более высокой вязкостью.

Для получения твердых препаратов активное вещество смешивают с пригодными носителями, в случае необходимости при добавлении вспомогательных веществ, и получаемой смеси придают желаемую форму.

В качестве носителей пригодны все физиологически переносимые, твердые инертные неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие, как карбонат кальция, бикарбонаты, окиси алюминия, кремневые кислоты, глиноземы, осажденная или коллоидная двуокись кремния, фосфаты.

Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые и кормовые продукты, как молочный порошок, животная мука, мука мелкого и грубого помола, крахмалы.

Вспомогательными веществами являются указанные уже выше консерванты, антиокислители, красители.

Дальнейшими пригодными вспомогательными веществами являются смазки и мягчители, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, способствующие разложению вещества, как крахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон, связующие, как, например, крахмал, желатина или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие, как микрокристаллическая целлюлоза.

Активные вещества можно также смешивать с синергистами или другими активными веществами.

Готовые к применению препараты содержат активное вещество в концентрациях 10 млн^-1, до 20 вес.%, предпочтительно 0,1 до 10,0 вес.%.

Препараты, которые до применения разбавляют, обычно содержат активное вещество в концентрациях 0,5 - 90 вес.%, предпочтительно 1 - 50 вес.%.

В общем оказалось выгодным использовать активное вещество в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 50,0 мг, предпочтительно 1 до 20 мг на кг веса тела в день, чтобы достигать желаемых результатов.

Активные вещества можно также подавать животным вместе с кормом или питьевой водой.

Кормовые и пищевые средства содержат 0,01 до 100,0 млн^-1, предпочтительно 0,5 до 50,0 млн^-1, активного вещества в смеси с пригодным съедобным носителем.

Приготовленное таким образом кормовое и пищевое средство можно применять как для лечебных, так и для профилактических целей.

Получение подобного кормового или пищевого средства осуществляют путем смешения концентрата или предварительной смеси, содержащей 0,5 до 30,0%, предпочтительно 1 до 20 вес.% активного вещества в смеси с съедобным органическим или неорганическим носителем, с обычными кормовыми средствами. Съедобными носителями являются, например кукурузная мука или кукурузная и соевая мука, или минеральные соли, которые предпочтительно содержат незначительное количество съедобного, предотвращающего пылеобразование масла, например, кукурузного или соевого масла. Получаемую при этом предварительную смесь можно затем добавлять к приготовленно