Комбинация ингибитора вич-протеазы с другими антивирусными соединениями, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции

Комбинация ингибитора вич-протеазы с другими антивирусными соединениями, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции

Реферат

 

Изобретение относится к медицине. Комбинация соединений включает N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N'(трет-бутилкарбамоил) пиперазинил)пентанамид или его фармацевтически приемлемую соль и любое из соединений, выбранных из 3'-азидо-3'-деокситимидина, 2',3'-дидеоксиинозина и 2',3'-дидеоксицитидина. Указанная комбинация соединений может быть использована как таковая либо в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем для ингибирования ВИЧ-протеазы. Технический результат заключается в реализации указанного назначения. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 6 табл.

Настоящая заявка является частично продолжением заявки Мерка 185971А, которая в свою очередь является частично продолжением заявки США с серийным номером 07/789,508, поданной 8 ноября 1991 г. Настоящая заявка имеет отношение к следующим патентным документам: заявке США с серийным номером 595913, поданной 11 октября 1990 г. (дело Мерка 18236); заявке США с серийным N 746460, поданной 16 августа 1991 г. (дело Мерка 18466); дело Мерка 18583, поданной 23 октября 1991 г; и дело Мерка 18416.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, закодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или фармацевтически приемлемым солям таких соединений, и ценность изобретения состоит в предотвращении ВИЧ-инфицирования, лечении ВИЧ-инфекции и лечении развившегося в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способу применения настоящих соединений и других агентов для лечения СПИДа и вирусного ВИЧ-инфицирования.

Ретровирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, включающего прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и деградацию центральной и периферической нервной системы. Ранее такой вирус был известен как LAV, HTLV-III или ARV. Общим признаком ретровирусной репликации является экстенсивное пост-транляционное развитие полипротеиновых предшественников под действием вирусно- закодированной протеазы, в результате чего возникают зрелые вирусные протеины, требующиеся для сборки вируса и его функционирования. Ингибирование такого процесса предотвращает продуцирование обычного инфицирующего вируса.

Так, например, Н.Е.Кель с сотр. в Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 4686 (1988) показали, что генетическая инактивация ВИЧ-закодированной протеазы приводит к образованию незрелых, неинфицирующих вирусных частиц. Этот результат указывает на тот факт, что ингибирование ВИЧ-протеазы является жизнеспособным методом лечения СПИДа и профилактики или лечения ВИЧ-инфицирования.

Установление нуклеотидной последовательности ВИЧ обнаруживает наличие ро1 гена в одном открытом остове считывания генетической информации (Л.Ратнер с сотр. , Nature, 313, 277 (1985)). Гомология аминокислотной последовательности доказывает, что pol- последовательность кодирует обратимую транскриптазу, эндонуклеазу и ВИЧ-протеазу (Г.Тох с сотр., ЕМВО., 1, 1267 (1985); М. Д. Пауэр с сотр., Science, 231, 1567 (198); Л.Г.Пиэл с сотр., Nature 329, 351 (1987)). Доказано, что соединения изобретения являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Соединения настоящего изобретения используются для ингибирования ВИЧ-протеазы, профилактики ВИЧ-инфицирования, лечения ВИЧ-инфицирования и лечения СПИДа в виде индивидуальных соединений, фармацевтически приемлемых солей, ингредиентов фармацевтической композиции как в индивидуальном порядке, так и в комбинации с другими антивирусными агентами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. В настоящем изобретении раскрываются также способы лечения СПИДа, способы профилактики ВИЧ-инфицирования и способы лечения ВИЧ-инфицирования.

Далее следуют некоторые сокращения, используемые в тексте заявки.

Обозначение - Сокращения - Защитная группа BOC (Boc) - Трет.-бутилоксикарбонил CBZ (Cbz) - Бензилоксикарбонил (карбобензокси) TBS (TSDMS) - Трет.-бутил-диметилсилил - Активирующая группа HBT (HOBT или HOBt) - 1-гидроксибензотриазол гидрат - Реагент сочетания BOP - Реагент бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат BOP-C1 - Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиний хлорид EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид - Прочее (BOC)₂O (BOC₂O) - Ди-трет.-бутилдикарбонат n-Bu₄N⁺F^- - Фтористый тетрабутил аммоний n-BuLi (n-Buli) - н-бутиллитий DMF - Диметилформамид Et₃N - Триэтиламин EtOAc - Этилацетат TFA - Трифторуксусная кислота DMAP - Диметиламинопиридин DME - Диметоксиметан LDA - Диизопропиламид лития THF - Тетрагидрофуран - Аминокислоты - Jle L-изолейцин - Val L-валин Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их комбинациям или их фармацевтически приемлемым солям при ингибировании ВИЧ-протеазы, профилактике или лечении ВИЧ-инфицирования и лечении возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы I отвечают следующей структуре: в которой X представляет собой -OH или NH₂; Z представляет собой -O, S, или -NH; R - водород или C_1-4 алкил; R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой: 1) водород, 2) C_1-4 алкил, незамещенный или замещенный одним или более следующими атомами или группами: а) галоген, b) гидрокси, c) C_1-4алкокси, d) арил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из C_1-4 алкила, гидрокси или арила, e) -W-арил или -W-бензил, где W- O-, -S- или -NH-, f) 5-7-членная циклоалкильная группа, незамещенная или замещенная одним или более из следующих атомов или групп: I) галоген, II) гидрокси, III) C_1-3 алкокси, или IV) арил g) гетероциклическая группа, незамещенная или замещенная одной или более группами, выбранными из гидрокси, C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси или BOC, h) i) j) -NH-SO₂-C_1-3 алкил, k) -NR₂, l) -COOR, или m) -((CH₂)_mO)_nR, где m равно 2-5, а n - 0, 1, 2 или 3, либо 3) арил, незамещенный или замещенный одним или более атомами или группами, выбранными из следующих значений: а) галоген, b) гидрокси, c) -NO₂ или NR₂, d) C_1-4алкил, e) C_1-3 алкокси, незамещенная или замещенная одной или более группами, выбранными из -OH или C_1-3 алкокси, f) -COOR, g) h) -CH₂NR₂, i) j) -CN, k) -CF₃, l) m) арил C_1-3 алкокси, n) арил, o) -NRSO₂R, p) -OP(O)(OR_x)₂, или q) -R⁵, значение которого указано ниже, либо R¹ и R² могут быть связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, и из 2-9 углеродных атомов, и незамещенной или замещенной следующими группами: 1) гидрокси, 2) C_1-4 алкилом, незамещенным или замещенным одной или более из следующих групп; а) галогеном, b) гидрокси, c) C_1-3 алкокси, d) арилом, e) 5-7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из: I) галогена, II) гидрокси, III) C_1-3 алкокси, или IV) арила, f) гетероцикла, или g) -NR², 3) C_1-3 алкокси, 4) 5) 6) -NH-SO₂-C_1-3 алкилом, 7) гетероциклом, 8) -W-арилом, или 9) где W имеет указанные выше значения; либо R¹ и R² могут быть связаны друг с другом с образованием, совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, 1-8 углеродных атомов и одного или более незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из: 1) где Y отсутствует или либо -SO₂-Q-, R¹ имеет указанные выше значения для тех случаев, когда R¹ не зависит от R² и не связан с ним, и где Q отсутствует или -O-, NR-, либо гетероцикл, необязательно замещенный C_1-4 алкилом, 2) 3) незамещенного или замещенного арилом, 4) незамещенного или замещенного арилом, 5) -S(O)_p-, где p равно 0, 1 или 2, либо 6) -O-; или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, и 2-9 углеродных атомов, причем насыщенная кольцевая система сконденсирована^* с фенильным кольцом и такое фенильное кольцо незамещено или замещено одной или более группами, выбранными из: 1) галогена, 2) C_1-3 алкокси, 3) гидрокси, 4) C_1-4 алкила, 5) -NHR¹, где R¹ имеет указанные выше значения для случая, когда R¹ не зависит от R² и не связан с ним, или 6) -NH-гетероцикла; R³ представляет собой: 1) -(CH₂)_r-R⁴, где r имеет значения от 0 до 5, ^* (при.пер. - сшита) 2) C_1-4 алкенил-R⁴, или 3) C_1-4 алкинил-R⁴; R⁴ представляет собой: 1) водород, 2) C_1-4 алкил, 3) C_5-10 циклоалкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 4) C_6-10 арил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из: а) галогена, b) гидрокси, c) -NO₂ или NR², d) C_1-4 алкила, e) C_1-3 алкокси, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -OH или C_1-3 алкокси, f) -COOR, g) h) -CH₂NR₂, i) j) -CN, k) -CF₃, l) m) арил-C_1-3 алкокси, n) арила, o) -NRSO₂R, p) -OP(O)(OR_x)₂, или g) -R⁵, имеющего указанные ниже значения, либо 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, который может быть незамещенным или замещенным радикалом R⁵ и, необязательно, одной или более следующими группами: а) галогеном, b) C_1-4 алкилом, или c) C_1-3 алкокси; R_x представляет собой H или арил; R⁵ представляет собой: 1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷, где W имеет указанные выше значения, m равно 2-5, а R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют собой: а) водород, b) C_1-6 алкил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из: I) C_1-3 алкокси, II) -OH, или III) -NR₂, c) одинаковые или различные группы, соединенные друг с другом с образованием 5-7-членного гетероцикла, такого как морфолино, содержащего до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из или -SO₂-, причем такой гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-4 алкилом, или d) ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный одной или более из следующих групп: I) C_1-4 алкилом, или II) -NR₂, 2) -(CH₂)_q-NR⁶R⁷, где q равно 1-5, а R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, за исключением того случая, когда R⁶ и R⁷ представляют собой H или незамещенный C_1-6 алкил, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабицикло-C_7-11 цциклоалкил, либо бензопиперидинил, незамещенный или замещенный C_1-4 алкилом; В отсутствует или представляет собой группу: в которой R⁸ представляет собой: 1) -CH(CH₃)₂, 2) -CH(CH₃)(CH₂CH₃), или 3) фенил; J¹ и J², независимо друг от друга, представляют собой: 1) -YR⁹, в которой Y представляет собой -О- или -NH-, а R⁹ представляет собой: а) водород, b) C_1-6 алкил, незамещенный или замещенный одной или более из следующих групп: I) -NR², II) -OR, III) -NHSO₂C_1-4 алкилом, IV) -NHSO₂ арилом или -NHSO₂ (диалкиламиноарилом) V) -CH₂OR, VI) -C_1-4 алкилом, VII) VIII) IX) X) где R¹³ представляет собой: A) -H, B) -C_1-4 алкил, C) -арил, D) -гетероцикл, или E) -NH-, -O- или -(CH₂)_n-, где n равно 0, 1, 2 или 3, замещенную: 1) C_1-4 алкилом, незамещенным или замещенным одной или более группами, выбранными из арила или гетероцикла, или II) арилом, незамещенным или замещенным гетероциклом, XI) -NR³⁺A^-, где A^- - противоион, XII) -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой C_1-5 алкилы, соединенные непосредственно с образованием 5-7-членного гетероцикла, содержащего до одного дополнительного гетероатома, выбранного из -O-, -S- или -NR-.

XIII) арилом, XIV) -CHO, XV) -OP(O)(OR_x)₂, XVI) замещенный одним или более амином или четвертичным амином, или -O-((CH₂)_mO)_n-R, либо -OP(O)(OR_x), XVII) или XVIII) или c) -((CH₂)O)_m-CH₃ или -((CH₂)_mO)_n-H, где m и n имеют указанные выше значения, -N(R⁹)₂, 3) -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения, или 4) где Y, R⁹ и n имеют указанные выше значения; а R¹² представляет собой: 1) водород, 2) арил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из: а) R¹⁴ где R¹⁴ представляет собой; I) галоген, II) -OR, III) IV) -CH₂NR₂, V) -SO₂ NR₂, VI) -NR₂, VII) VIII) C_1-4 алкил, IX) фенил, X) -CF₃, XI) XII) -OP(O)(OR_x)₂, или XIII) b) -C_1-4 алкил-NR², или c) замещенного одним или более амином, либо четвертичным амином, или -OP(O)(OR_x)₂, 3) такой гетероцикл, как изохроман, хромай, изотиохроман, тиохроман, бензимидазол, бензотиопиран, оксобензотиопиран, бензопиран, бензотиопиранилсульфон, бензотиопиранилсульфоксид, причем указанное кольцо или кольца могут быть незамещенными или замещенными одной или более из следующих групп: a) R¹⁴, имеющей указанные выше значения, b) -OC_1-4 алкенилом, c) фенил-C_1-4 алкилом, d) замещенным одной или более группами, выбранными из амина или четвертичного амина, либо - OP(O)(OR_x)₂, или - O((CH₂)_mO)_n-R, или e) 4) 5-7-членное карбоциклическое или 7-10-членное бициклическое кольцо, такое как циклопентан, циклогексан, индан, норборнан, нафталин, тиопиран, изотиопиран, либо бензопиран, причем карбоциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или более из следующих групп: a) R¹⁴, имеющей указанные выше значения, b) -CH₂OR, c) -(CH₂)_n-NR², C_5-16 алкилом, пиридином, ((CH₂)_mO)_n-R, хинуклидинимилом, замещенным R, пиперазин-C_1-4 алкил-бензилом, замещенным одним или несколькими R, или морфолино-C_1-4 алкилбензилом, d) замещенным одним или более амином, четвертичным амином, -OP(O)(OR_x)₂ или -O-((CH₂)_mO)_n-R, e) или f) C_1-4 алкилфенилом; или фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.

Предпочтительными являются соединения, у которых радикалы R¹ и R² связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен радикал R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹ и 2-9 углеродных атомов, которая незамещена или замещена следующими группами: 1) гидрокси, 2) C_1-4 алкилом, незамещенным или замещенным одной или более из следующих групп: a) гидрокси, b) C_1-3 алкокси, c) арила, f) 5-7-членной циклорадикальной группы, незамещенной или замещенной одной или более из следующих групп: I) галогена, II) гидрокси, III) C_1-3 алкокси, или IV) арила, e) гетероцикла, или f) -NR², 3) C_1-3 алкокси, 4) 5) 6) -NH-SO₂C_1-3 алкилом, 7) -W-арилом, или 8) где W представляет собой -O-, -S- или -NH; либо: R¹ и R² связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен радикал R¹⁰ 1-8 углеродных атомов и одного или более замещенных или незамещенных гетероатомов, выбранных из: 1) группы в которой Y отсутствует, либо или -SO₂-Q-, R¹ имеет указанные выше значения для случая, когда R¹ не зависит от R² и не соединен с этим радикалом, либо Q отсутствует, или -O-, -NR-, или гетероцикл, необязательно замещенный C_1-4 алкилом, 2) незамещенного или замещенного арилом, 3) -S(O)_p- в которой p равно 0, 1 или 2, либо 4) -O-, или R¹ и R² связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен радикал R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, которая состоит из атома азота, к которому присоединен радикал R ¹ и 2-9 углеродных атомов, причем в такой системе насыщенное кольцо сконденсировано с фенильным кольцом и указанное фенильное кольцо незамещено или замещено одной или более из следующих групп: 1) C_1-3 алкокси, 2) гидрокси, 3) C_1-4 алкилом, или 4) -NHR¹, в которой R¹ имеет указанные выше значения для случая, когда R¹ не зависит и не связан с радикалом R².

Второе, наиболее предпочтительное воплощение настоящего изобретения, дополнительно ограничено соединениями, в которых: R¹ и R² соединены друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, и 2-9 углеродных атомов и незамещенной или замещенной следующими группами: 1) гидрокси, 2) C_1-4 алкилом, незамещенным или замещенным одной или более из следующих групп: а) гидрокси, b) C_1-3 алкокси, c) арилом, d) 5-7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одной или более из следующих групп: I) галогеном, II) гидрокси, Ill) C_1-3 алкокси, или IV) арилом, e) гетероциклом, или f) -NR², 3) C_1-3 алкокси, 4) 5) 6) -NH-SO₂C_1-3 алкилом, 7) -W-арилом, или 8) где W представляет собой -O-, -S- или -NH-; либо R¹ и R² связаны друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, 1-8 углеродных атомов и одного или более незамещенных или замещенных гетероатомов, выбранных из: 1) где Y отсутствует или либо -SO₂-Q-, R¹ имеет указанные выше значения для тех случаев, когда R¹ не зависит от R² и не связан с ним, и где Q отсутствует, или -O-, -NR-, либо гетероцикл необязательно замещенный C_1-4-алкилом, 2) -S(O)_p-, где p равно 0, 1 или 2, либо 3) -O-; R³ представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одной или более из следующих групп: а) гидрокси, b) -NO₂ или -NR², c) C_1-4 алкилом, d) C_1-3 алкокси, незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из -OH или C_1-3 алкокси, e) f) -CH₂NR², g) h) -CF₃, i) j) -NRSO₂R, k) -OP(O)(OR_x)₂, или l) -R⁵; а B отсутствует.

Третье, наиболее предпочтительное воплощение настоящего изобретения, дополнительно ограничивается соединениями, в которых: X представляет собой OH; Z представляет собой -O; R¹ и R² соединены друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, и 2-9 углеродных атомов, которая может быть незамещена или замещена группой -W-арил или либо R¹ и R² соединены друг с другом с образованием совместно с атомом азота, к которому присоединен R¹, 3-10-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой системы, состоящей из атома азота, к которому присоединен R¹, 1-8 углеродных атомов и одной из групп в которой Y отсутствует или либо -SO₂-Q-, R¹ имеет выше указанные значения для тех случаев, когда R¹ не зависит от R² и не связан с этим радикалом, а Q отсутствует или -O-, NR- либо гетероцикл, необязательно замещенный C_1-4 алкилом; R³ представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одной или более групп, выбранных из 1) гидрокси, 2) C_1-3 алкокси, замещенной одной или более группами -OH, либо, 3) группой J¹ представляет собой -NH-C_1-4 алкил; а J² представляет собой группы или Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения A-H и J, указанные ниже.

Соединение А: N-(2(R)-гидрокси-1(S)инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)- гидрокси-5-(2-(3(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)-(4as,8as)- декагидроизохинолин)ил)пентанамид; Соединение В: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4 (S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'-(трет.- бутилкарбамоил)-пиперазинил)пентанамид; Соединение C: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4- морфолинил)-этокси)-фенил)метил)-4-(S)-гидрокси-5-(2-(3 (S)-N'-(трет.-бутил-карбамоил)-(4as,8as)- декагидроизохинолин)ил)пентанамид; Соединение D: N-(2-(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4- морфолинил)этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4- карбобензилокси-2(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил)пентанамид; Соединение E: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(2-(3-(S)-N'-(трет. - бутилкарбамоил)(4as,8as)-декагидроизохинолин)ил)пентанамид; Соединение F: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2 (S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил))-пентанамид; Соединение G: N-4(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R)- фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(2-(3(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)- (4as, 8as)декагидроизохинолин)ил)пентанамид; Соединение H: N-(4-(S)-3,4-дигидро-1H-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R) -фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'- (трет. -бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид; Соединение J: (L - 735,524) N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4 (S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(S)-N'-(трет.- бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид.

Новые соединения настоящего изобретения также включают, но не ограничиваются следующими соединениями: N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4- (S)-гидрокси-5-(1-(N'-(трет.-бутил)-4-(S)феноксипролинамид) ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1-(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4- (S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет.-бутил-4-(S)-2-нафтилокси-пролинамид) ил)-пентанамид; N-(2-(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4 (S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет.-бутил-4-(S)-1-нафтилокси- пролинамид)ил)-пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4- (S)амино-5-(2-(3(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)- (4as,8as)декагидроизохинолин)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1-(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4-(S)- гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(S)-N'-(трет. - бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4- (S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2-(S)-N'-(трет. - бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))пентанамид N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-фенилметил-4(S)- гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(S)-N'-(трет.- бутилкарбамоил)-пиперазинил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4- (S)амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил) пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4- морфолинил)-этоксифенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(трет. -бутил)- 4-(S)-феноксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этоксифенил)метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(-N'-трет. -бутил-4- (S)-2-нафтилоксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(2-(4- морфолинил)-этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет. - бутил-4(S)-1-нафтилоксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4-морфолинил)-этокси) фенил)метил)-4(S)-амино-5-(2-(3(S)-N-трет. - бутилкарбамоил)-(4as, 8as)-декагидроизохинолин)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4- морфолинил)-этокси)фенил)метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3- фенилпропионил)-2(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4- морфолинил)-этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил)-2(S)- (трет. -бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(4-морфолинил)- этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2(S)- -N-(трет. -бутилкарбамоил))пиперазинил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-(2-(4- морфолинил)-этокси)фенил)метил-4(S)-амино-5-(1-(1-(4- карбобензилокси-2(S)-1-N'-(трет.-бутилкарбамоил)пиперазинил)пентанамид; N-2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-(2-гидрокси) этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(трет. -бутил)-4 (S)-феноксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'- трет. -бутил-4(S)-2-нафтил-оксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2-(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет. - бутил-(S)-1-нафтил-оксипролинамид)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил)-4(S)-амино-5-(2-(3(S)-N'-(трет.- бутилкарбамоил)-(4as,8as)-декагидроизохинолин)ил)пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3- фенил-пропионил)-(2(S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил)-пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2-гидрокси) этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(S)- N'-(трет. -бутил-карбамоил)пиперазинил))пентанамид; N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2-гидрокси) этокси)-фенил)метил)-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропил)-2 (S)-N'-(трет.-бутилкарбамоил))пиперазинил)пентанамид; N-2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-((4-((2- гидрокси)этокси)-фенил)метил-4(S)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси- 2(S)-N'-(трет. -бутилкарбамоил)пиперазинил))пентанамид; N-(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R) -фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-(трет.-бутил)-4-(S)- феноксипролинамид)ил)пентанамид; N-(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2- (R)-фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет.-бутил-4(S)-2- нафтилоксипролинамид)ил)пентанамид; N-(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R) -фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(N'-трет.-бутил-4-(S)-1- нафтилокси-пролинамид)ил)пентанамид; N-(4-(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2- (R)-фенил-метил-4(S)-амино-5-(2-(3(S)-N'-(трет. - бутилкарбамоил)-(4as,8as)-декагидроизохинолин)ил)пентанамид; N-(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R) -фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-фенилпропионил)-2(S)-N'- (трет. -бутилкарбамоил)пиперазинил)пентанамид; N-(4-(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2-(R)- фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(1-(4-бензоил-2(S)-N'-(трет. -бутилкарбамоил) пиперазинил)пентанамид; N-(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2- (R)-фенил-метил-4(S)-гидрокси-5-(12(4-(3-фенилпропил)-2(S) -N'-(трет. -бутилкарбамоил)пиперазинил)пентанамид или -(4(S)-3,4-дигидро-1Н-2,2-диоксобензотиопиранил)-2(R)-фенил- метил-4(S)-амино-5-(1-(4-карбобензилокси-2(S)-N'-(трет.- бутил-карбамоил)пиперазинил))пентанамид.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей, а также в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, причем все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

В том случае, когда группы, которые могут иметь различные значения (например, арил, гетероцикл, R, R¹, R² A-, n, z и т.п.), присутствуют более одного раза, как заместители любого сорта или как составляющие формулы I, их конкретные значения в каждом случае не зависят от значений в каком-либо ином случае. Следует отметить, что комбинации заместителей и/или групп, которые могут иметь различные значения, допустимы лишь в том случае, когда такие комбинации обеспечивают существование устойчивых соединений.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, за исключением тех случаев, когда это отмечено особо, охватывает насыщенные алифатические углеводородные группы как нормального, так и изо-строения, содержащие конкретное число углеродных атомов (Me обозначает метил, Et - этил, Pr - пропил, Bu - бутил); термин "алкокси" используется для обозначения алкильной группы с указанным числом углеродных атомов, связанных друг с другом через кислородный мостик; под термином "циклоалкил" подразумеваются такие насыщенные кольцевые группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (Cyh) и циклогептил. Под термином "алкенил" подразумеваются углеводородные группы нормальной или разветвленной конфигурации, содержащие одну или более двойных углерод-углеродных связей, находящихся в любом устойчивом положении цепи, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т.п. Под термином "алкинил" подразумеваются углеводородные группы нормального или изо-строения, содержащие одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут быть локализованы в любом стабильном участке цепи, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п. Используемый в тексте термин "гало" ("Halo") относится к атомам фтора, хлора, брома и иода; термин "противоион" относится к таким небольшим с зарядом минус 1 анионам, как хлорид, бромид, гидрокси, ацетат, трифторацетат, перхлорат, нитрат, бензоат, малеат, тартрат, полутартрат, бензолсульфонат и т.п.

Используемый в тексте термин "арил", за исключением особо оговоренных случаев, означает фенил (Ph) или нафтил. Термин "карбоциклический" охватывает 5-7-членное углеродное кольцо или 7-10-членное бициклическое углеродное кольцо, причем любое из таких колец может быть как насыщенным, так и ненасыщенным.

Используемый в тексте описания термин "гетероцикл" или "гетероциклический", за исключением особо отмеченных случаев, относится к 5-7-членной моно- или бициклической, либо устойчивой 7-10-членной бициклической гетероциклической кольцевой системе, любое из колец которой может быть насыщенным или ненасыщенным и состоять из углеродных атомов и 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, причем такие гетероатомы, как азот и сера, могут быть необязательно окисленными, а азотный гетероатом может быть необязательно четвертичным, и такие группы могут быть бициклическими, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец может быть сконденсировано с бензольным кольцом. Такое гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или углеродному атому, когда такое присоединение обеспечивает получение устойчивой структуры. Примерами таких гетероциклических элементов могут служить пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил,пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон и оксадиазолил.

Термин "морфолино" идентичен морфолинилу.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I (в виде водо- или маслорастворимых продуктов, либо диспергируемых веществ) включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, которые получают из неорганических, либо органических солей или оснований. Примерами таких солей присоединения кислот могут служить ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфонат, этилсульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивгалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают соли аммония, такие соли щелочных металлов, как соли натрия и калия, такие соли щелочноземельных металлов, как соли кальция и магния, такие соли с органическими основаниями, как соли дициклогексиламина, N-метил- D-глюкамина, а также такие соли, в которых кислотными компонентами являются такие аминокислоты, как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть переведены в форму четвертичных солей с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды, например метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и иодиды; такие диалкилсульфаты, как диметил-, диэтил-, дибутилсульфаты; диамилсульфаты, такие как длинноцепочечные галогениды, как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды, такие аралкилгалогениды, как бензил и фенетил бромиды и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этоксисульфатные и сульфатные соли.

Ниже представлены схемы I-III, описывающие получение новых соединений настоящего изобретения. В следующих далее таблицах I и II иллюстрируются соединения, которые могут быть получены в рамках схем I-III. Схемы I-III не ограничиваются соединениями, указанными в таблицах, или какими-либо конкретными заместителями, используемыми в схемах для иллюстрации. Примеры конкретно иллюстрируют применение следующих схем (см. в конце описания) на конкретных соединениях.

Реакции амидного сочетания, используемые для получения соединений настоящего изобретения, обычно осуществляют карбодиимидным методом с помощью таких реагентов, как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Другие методы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничиваются ими, синтетические маршруты, реализуемые через хлорангидрид кислоты, азид, смешанный ангидрид или активированный сложный эфир. Обычно амидное сочетание осуществляют в жидкой фазе, однако может также использоваться твердофазный синтез с применением классического метода Мэррифилда. Присоединение и удаление одной или более защитных групп осуществляют традиционными методами.

Дополнительная информация, касающаяся синтетических аспектов, содержится в EPO 0337714.

Один из методов получения соединений формулы I представлен схемой I. Дигидро-5(S)-(трет. -бутилдиметилсилилоксиметил)-3(2Н)- фуранон (ниже, соединение 1) получают стандартными методами, известными в данной области, из выпускаемого промышленностью дигидро-5(S)-(гидроксиметил)-2(3Н)-фуранона. После алкилирования соединения 1 с образованием соединения 2, защитную группу лактона 1 удаляют с помощью водного раствора HF с получением соединения 3.

Спиртовую группу соединения 3 активируют путем превращения в такую уходящую группу, как мезилат, тозилат или трифилат, в результате обработки спирта хлористым сульфонилом, или таким ангидридом сульфокислоты, как ангидрид трифторметансульфокислоты, в присутствии такого затрудненного аминного основания, как триэтиламин, диэтил-изопропиламин или 2,6-лутидин, в результате чего получают соединение 4. Уходящую группу соединения 4 заменяют на амин 5, например N'-трет.-бутил- (4as,8as)-(декагидроизохинолин)-3(S)-карбоксамид, в среде такого высококипящего растворителя, как ДМФ или ксилол, в результате чего получают соединение 6. Трифторметансульфонил-окси- группа может быть заменена на амин при комнатной температуре в среде такого растворителя, как изопропанол, в результате обработки N,N-диизопропилэтиламином.

Соединение 6 гидролизуют с помощью водного раствора гидроксида лития или натрия и