Производные феноксифенилуксусной кислоты

Производные феноксифенилуксусной кислоты

Реферат

 

Производные феноксифенилуксусной кислоты формулы I, где R¹, R², R^3a, R^3b - водород, F, С1, Вr, J, ОR⁷ или R¹ и R² у соседних атомов углерода соединяются с образованием циклической структуры где А представляет собой -Y-[С(R⁶)(R⁶)]_s-Y-, -С(R⁴)=С(R⁵)-С(R⁴)=С(R⁵)-, s = 1, 2; Y представляет -О-; R⁴, R⁵, R⁶ - водород ( другие обозначения см. в п. 1 ф-лы изобретения) или их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве непептидных антагонистов эндотелина. 3 c. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки N 08/034455 на патент США, поданной 19 марта 1993 года.

Сущность изобретения Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов рецептора эндотелина, представленных соединением формулы I, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, а также методов лечения с использованием соединений настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения представляют терапевтические, в частности, пригодные для лечения астмы, повышенного давления, легочной гипертонии, артериосклероза, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, в особенности постишемической почечной недостаточности, циклоспориновой нефротоксичности, вазоспазма, сосудистого рестеноза, церебральной и сердечной ишемии и других ишемических состояний, инфаркта миокарда, болезни Рейно, доброкачественной простатической гиперплазии, воспалительных кишечных заболеваний, включая болезнь Крона и неспецифические язвенные колиты, а также других воспалительных заболеваний, или эндотоксинового бактериально-токсического шока, вызванных эндотелином или связанных с ним.

В это изобретение, кроме того, входит способ антагонизации с эндотелиновых рецепторов у млекопитающих, включая людей, который включает введение млекопитающему нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Предпосылки изобретения Эндотелин представляет собой пептид, состоящий из 21-аминокислоты, производимый эндотелиальными клетками. Пептид является не только эндотелиальными клетками, но также трахеальными эпителиальными клетками или почечными клетками. Эндотелин (ET-I) обладает сильным сосудосуживающим действием. Сосудосуживающее действие является следствием связывания эндотелина с его рецептором на клетках сосудистых гладких мышц.^1-3 Эндотелин (ET-I) является одним из трех недавно идентифицированных сильнодействующих сосудосуживающих пептидов, который также включает эндотелин-2(ET-2) и эндотелин-3(ET-3), последовательности которых отличаются от ET-1 соответственно двумя или шестью аминокислотами⁴.

Повышенные уровни эндотелина по сравнению с обычными уровнями были обнаружены в крови больных гипертонической болезнью, острым инфарктом миокарда, легочной гипертензией, болезнью Рейно или атеросклерозом или в промывных жидкостях дыхательных путей больных астмой.^5-8 Экспериментальная модель церебрального вазоспазма и вторая модель острой почечной недостаточности позволили сделать заключение, что эндотелина является одним из медиаторов, вызывающих церебральный вазоспазм, приводящий к субарахноидальному кровоизлиянию, и почечную недостаточность.^9-10 Было также найдено, что эндотелин контролирует выделение многих физиологических веществ, например ренина, предсердного мочевого пептида, производимого эндотелием фактора релаксации (EDRF), тромбоксана A₂, ¹⁴, простациклина, норпинефрина, ангиотензина II и вещества P^11-16.

Кроме того, эндотелин вызывает сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта и гладких мышц матки.^17-19 Было также показано, что эндотелин способствует росту клеток сосудистых гладких мышц у крыс, что, как предполагают, возможно вызывает артериальную гипертрофию.²⁰ Эндотелиновые рецепторы присутствуют в высоких концентрациях в периферических тканях, а также в центральной нервной системе, и было показано, что церебральное введение эндотелина вызывает изменение поведения у животных, что приводит к предположению о том, что эндотелин может играть важную роль при регуляции нервных функций.²¹ Было показано, что эндотоксин способствует выделению эндотелина. Исходя из этого, можно предположить, что эндотелин является важным медиатором для болезней, вызванных эндотоксином.^22-23 Изучение показало, что циклоспорин, добавленный к почечной культуре клеток, вызывает секрецию эндотелина.²⁴ Другое значение показало, что введение циклоспорина крысам приводит к уменьшению гломерулярной скорости фильтрации и увеличению давления крови, связанным с заметным увеличением уровня циркуляции эндотелина. Эта почечная недостаточность, связанная циклоспорином, может быть подавлена введением антитела анти-эндотелина.²⁵ Эти изучения показали, что эндотелин в значительной степени включен в патогенез почечной болезни, вызванной циклоспорином.

Недавнее изучение больных с застойной сердечной недостаточностью проиллюстрировало прямую взаимосвязь между повышенными уровнями эндотелина в плазме и тяжестью заболевания.²⁶ Эндотелин представляет эндогенное вещество, которое прямо или косвенно (через регулируемое выделение других различных эндогенных веществ) вызывает непрерывное сокращение сосудистых или несосудистых гладких мышц. Полагают, что избыточное воспроизведение или избыточная секреция является одним из факторов, ответственных за гипертензию, легочную гипертензию, болезнь Рейно, бронхиальную астму, острую почечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, атеросклероз, церебральный вазоспазм и церебральный инфаркт. A. M. Loherty, Endothelyn. A new Chalenge, J. Med. Chem., 1493 - 1508 (1992).

Полагают, что вещества, которые специфически подавляют связывание эндотелина с его рецептором, блокируют физиологическое действие эндотелина и являются полезными для лечения больных с нарушениями, связанными с эндотелином.

Новые соединения настоящего изобретения являются пригодными в качестве непептидных антагонистов эндотелина и не были раскрыты в опубликованных патентах или опубликованных заявках на патент. Среди опубликованных заявок на патент, раскрывающих линейные и циклические пептидные соединения в качестве антагонистов эндотелина, можно представить следующие: Fujisawa в заявке на Европейский патент EP 457195 и международной заявке (PCT) N WO 93/10144, Banyu в EP-436189 и 460679, Immunopharmaceutics Inc. в WO 93/225580, Warner Lambert Co. , WO 92/20706 и Takeda Chemical Ind. в EP 528312, EP-543425, EP-547317 и WO 91/13089.

Fujisawa также раскрыл два непептидных антагонистических соединения эндотелина: антрахиноновые производные, полученные ферментацией с использованием Streptomyces sp. N 89009 в EP 405421 и патенте США N 5187195; и производные 4-феноксифенола, полученные ферментацией с использованием Penicillium citreonigrum F-12880 в заявке Великобритании 2259450 на патент UK. Shionogi и Co. также раскрыли непептидные антагонисты эндотелина, являющиеся тритерпеновыми соединениями, которые получают ферментацией с использованием Мyrica cerifera в WO 92/12991.

Непептидными антагонистами эндотелина, которые известны в патентной литературе, являются: 1) ряд замещенных (1,4-хинолинокси)метилбифенилкарбоновых кислот, представленных Roussel-Uclaf в EP 498723; 2) ряд N-(4-пиримидинил)бензолсульфонамидов с различным видом замещения из EP 510526 и EP 526708, опубликованных Hoffmann-La Roche; 3) ряд нафталинсульфонамидов и бензолсульфонамидов, раскрытые E.R. Squibb & Sons соответственно EP 558258 и EP 569193; 4) ряд соединений, представленных 3-(3-индолилметил)-1,4-диаза-2,5-диоксобицикло[4.3.0] нонан-9-карбоновой кислотой от Immunopharmaceutics Inc. в WO 93/23404; 5) ряд сконденсированных [1,2,4]тиадиазолов, замещенных иминосульфонильным заместителем, от Такеда Кемикал Индастриз, раскрытые в EP 582599; и 6) ряд производных индана и индена от Smith-kline Beеcham. Corp., раскрытые в WO 93/08779.

Youssefyeh, et al. в патенте США N 4748272 раскрыл феноксифенилацетаты в качестве пригодных ингибиторов липоксигеназы для лечения воспалительных заболеваний и аллергических реакций.

Talet, et al. в патенте США N 3499008 раскрыл производные бифенилацетата, пригодные в качестве гербицидов, фунгицидов и бактерицидов, а также в качестве ингредиента в термоотверждающихся акриловых красках или в качестве исходного материала для получения эпоксидных смол.

Ссылки 1. Nature, 332, 411 - 415 (1988).

2. FEBS Letters, 231, 440 - 444 (1988).

3. Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875 (1988).

4. TiPS, 13, 103 - 108, March 1992.

5. Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989).

6. J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990).

7. J. Am. Ved. Association, 264 2868 (1990).

8. The Lancet, ii, 207 (1990) и The Lancet, ii, 747 - 748 (1989).

9. Japan Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol, 1, 78 (1989).

10. J. Clin. Invest., 83, 1762 - 1767 (1989).

11. Biochem. Biophys. Res. Comm., 157, 1164 - 1168 (1988).

12. Biochem. Biophys. Res. Comm., 155, 167 - 172 (1989).

13. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797 - 9800 (1989).

14. J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, 589 - 592 (1989).

15. Japan J. Hypertension 12, 76 (1989).

16. Neuroscience Letters, 102, 179 - 184 (1989).

17. FEBS Letters, 246, 337 - 340 (1989).

18. Eur. J. Pharmacol., 154, 227 - 228 3(1989).

19. Biochem. Biophys. Res. Comm., 159, 317 - 323 (1988).

20. Atherosclerosis, 78, 225 - 228 (1989).

21. Neuroscience Letters, 97, 276 - 279 (1989).

22. Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220 - 1227 (1989).

23. Acta. Physiol. Scand., 137, 317 - 318 (1989).

24. Eur. J. Pharmacol., 180, 191 - 192.

25. Kidney Int., 37, 1487 - 1491 (1990).

26. Mayo Clinic. Proc., 67, 719 - 724 (1992).

Изобретение касается новых соединений, имеющих структурную формулу I: или их фармацевтически приемлемой соли, в которой R¹, R², R^3a и R^3b независимо являются: (a) H, (b) F, Cl, Br или I, (c) -NO₂, (d) -NH₂, (e) -NH(C₁-C₄)-алкилом, (f) -N[(C₁-C₄)-алкилом]₂, (g) -SO₂NHR⁷, (h) -CF₃, (i) -(C₁-C₆)-алкилом, (j) -OR⁷, (k) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкилом, (l) -NHCO-(C₁-C₄)-алкилом, (m) -NHCO-O(C₁-C₄)-алкилом, (n) -CH₂O-(C₁-C₄)-алкилом, (o) -O-(CH₂)_m-OR⁷, (p) -CONR⁷R¹¹, (q) -COOR⁷, или (r) - фенилом, R¹ и R² у соседних атомов углерода могут соединяться с образованием циклической структуры: A представляет: a) -Y-C(R⁴) = C(R⁵)-, - b) -Y-C(R⁴)=N-, c) -Y-N=C(R⁴)-, d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-, e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-, f) -C(R⁴) = C(R⁵)-Y-, g) -N=C(R⁴)-Y-, h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y-, или i) -C(R⁴) = C(R⁵)-C(R⁴) = C(R⁵)-, n равно 0, 1 или 2; m равно 2, 3 или 4; s равно 1 или 2; Y представляет -O-, -S(O)_n- и NR⁷; R⁴ и R⁵ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом или (C₂-C₆)-алкенилом, каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы состоящей из: (i) -OH, (ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, (iii) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, (iv) -NR⁷-(C₁-C₄)-алкила, (v) -NHR⁷, (vi) -COOR⁷, (vii) -CONHR⁷, (viii) -OCOR¹¹, или (ix) -CONR⁷R¹¹, (c) (C₃-C₇)циклоалкилом, (d) F, Cl, Br, I, (e) CF₃, (f) -COOR⁷, (g) -CONR⁷R¹¹, (h) -NR⁷R¹¹, (i) -NR⁷CONR⁷R¹¹, (j) -NR⁷COOR¹¹, (k) -SO₂NR⁷R¹¹, (l) -O-(C₁-C₄)-алкилом, (m) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкилом, или (n) -NHSO₂R¹¹; R⁶ является: (a) H, (b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним из следующих заместителей: (i) -OH, (ii) -NR⁷R¹¹, (iii) -COOR⁷, (iv) -CONHR⁷, или (v) -CONR⁷R¹¹; R⁷ является: (a) водородом, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) фенилом, (d) (C₁-C₆)-алкилфенилом, или (e) (C₃-C₇)-циклоалкилом; R⁸ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (i) -фенила, (ii) -(C₃-C₇)-циклоалкила, (iii) -NR⁷R¹¹, (iv) -морфолин-4-ила, (v) -OH, (vi) -CO₂R⁷, или (vii) -CON(R⁷)₂, (c) фенилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: i) C₁-C₄-алкила ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, или v) -COOR⁷; R⁹ и R¹⁰ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным (C₃-C₇)-циклоалкилом или -CO₂R⁷, (c) (C₂-C₆)-алкенилом, (d) (C₂-C₆)-алкинилом, (e) Cl, Br, F, I, (f) (C₁-C₆)-алкокси, (g) перфтор-(C₁-C₆)-алкилом, (h) (C₃-C₇)-циклоалкилом, незамещенным или замещенным (C₁-C₆)-алкилом, (i) фенилом, (j) (C₁-C₆)-алкил-S(O)_n- (CH₂)_n-, (k) гидрокси-(C₁-C₆)алкилом, (l) -CF₃, (m) -CO₂R⁷, (n) -OH, (o) -NR⁷R¹¹, (p) -[(C₁-C₆)-алкил]NR⁷R¹¹, (q) -NO₂, (r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂, (s) -NR⁷CO(C₁-C₄)-алкилом, или (t) -CON(R⁷)₂ R⁹ и R¹⁰, расположенные у соседних атомов углерода, могут соединяться с образованием сконденсированного фенильного кольца, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)-циклоалкила и (C₁-C₆)-алкил-(C₃-C₇)-циклоалкила, R¹¹ является: (a) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (i) -OR⁷, (ii) -N[R⁷]₂, (iii) -NH₂, (iv) -COOR⁷, или (v) -N[CH₂CH₂]₂Q; (b) арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CO[NR⁷]₂, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, или ix) -C0N[CH₂CH₂]₂Q; c) (C₁-C₄)-алкиларилом, где арил является таким, как он определен выше, (d) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (e) R⁷ и R¹¹ у одного и того же атома азота, могут соединяться с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из: морфолина, пиперазинила, или пирролила, или Q является O, S или -NR⁷; R¹² является: a) H, b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) -OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -O-(C₁-C₄)-циклоалкила, iv) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹, x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), или xiii) -SO₂NR⁷R¹¹, (c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (d) -OR⁷, (e) -COOR⁷, (f) -CONH₂, (g) -CONR⁷R¹¹, (h) -CONR⁷CO₂R⁷, (i) -NH₂, (j) -NR⁷R¹¹, (k) -NR⁷CONR⁷R¹¹, (l) -NR⁷COOR¹¹, (m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), (n) -SO₂NR⁷R¹¹, (o) -S(O)₂NR⁷COR¹¹, (p) -S(O)₂NR⁷CO₂R¹¹, (q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹, (r) -NHSO₂R¹¹, (s) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹, (t) -CONHSO₂R¹¹, (u) - CO-аминокислотой, где аминокислоту определяют как L- и D-аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Ala, Ile, Phe, Asp, Pro и Val и которая может быть, кроме того, замещена (C₁-C₆)-алкиловым эфиром, или амидом, или (v) X является: (a) -O-, (b) -S(O)_n-, (c) -NR⁷, (d) -CH₂O-, (e) -CH₂S(O)_n-, (f) -CH₂NR⁷-, (g) -OCH₂-, (h) -N(R⁷)CH₂-, (i) -S(O)_nCH₂-, или (j) - простой связью.

Z является: (a) -CO₂H, (b) -CO₂R¹³, (c) -CONH-(тетразол-5-ил), (d) -CONHSO₂OR¹¹, (e) -CONHSO₂-арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, (iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, ix) -фенила, x) -OH, xi) -OCH₂CH₂OH, xii) -CF₃; (f) -CONHSO₂-(C₁-C₈)-алкилом, где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как это определено в R⁴(b).

(g) -CONHSO₂-(C₁-C₄)-перфторалкилом, (h) -тетразол-5-илом, (i) -CONHSO₂-гетероарилом, где гетероарил определяют как карбазолил, фурил, тиенил, пирролил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пуринил или хинолинил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ и vii) -NR⁷COOR¹¹, (j) -SO₂NHCO-арилом, где арил является таким, как он определен выше в Z(d), (k) -SO₂NHCO-(C₁-C₈)-алкилом, где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как это определено в R⁴(b), (l) -SO₂NHCO-(C₁-C₄)-перфторалкилом, (m) -SO₂NHCO-гетероарилом, где гетероарил является таким, как он определен выше в Z(g), (n) -SO₂NHCON(R¹¹)₂, где группы R¹¹ являются одинаковыми или разными, (o) -PO(OR⁷)₂, где группы R⁷ являются одинаковыми или разными, или (p) -PO(R¹¹)OR⁷; R¹³ является: (a) (C₁-C₄)-алкилом; (b) chr¹⁴-O-COR¹⁵, (c) CH₂CH₂-N[(C₁-C₄)- алкилом]₂, (d) CH₂CH₂-N[CH₂CH₂]₂O, (e) (CH₂CH₂O)_y-O- [(C₁-C₄)-алкилом], в котором y равно 1 или 2, (f) фенилом, нафтилом, CH2-фенилом или CH₂-нафтилом, где фенил или нафтил замещен или не замещен CO₂-(C₁-C₄)-алкилом, R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются (C₁-C₆)-алкилом или фенилом.

Одним из объектов настоящего изобретения является соединение со структурной формулой II или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹, R², R^3a и R^3b независимо являются: (a) H, (b) F, Cl, Br или I, (c) -NO₂, (d) -NH₂, (e) -NH(C₁-C₄)-алкилом, (f) -N[(C₁-C₄)-алкилом]₂, (g) -SO₂NHR⁷, (h) -CF₃, (i) -(C₁-C₆)-алкилом, (j) -OR⁷, (k) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкилом, (l) -NHCO-(C₁-C₄)-алкилом, (m) -NHCO-O(C₁-C₄)-алкилом, (n) -CH₂O-(C₁-C₄)-алкилом, (o) -O-(CH₂)_m-OR⁷, (p) -CONR⁷R¹¹, или (q) -COOR⁷, R¹ и R² у соседних атомов углерода могут соединиться с образованием циклической структуры A представляет: a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-, b) -Y-C(R⁴)=N-, c) -Y-N=C(R⁴)-, d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-, e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-, f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-, g) -N=C(R⁴)-Y-, h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y-, или i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, m равно 2, 3 или 4, n равно 0, 1 или 2, s равно 1 или 2, Y равно -O-, -S(O)_n и NR⁷; R⁴ и R⁵ независимо являются: (a) H, (b) C₁-C₆-алкилом или (C₁-C₆)-алкенилом, каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) -OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, iv) -NR⁷-(C₁-C₄)-алкила, v) -NHR⁷, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, или ix) -CONR⁷R¹¹, c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, d) F, Cl, Br, I, (e) CF₃, (f) -COOR⁷, (g) -CONR⁷R¹¹, (h) -NR⁷R¹¹, (i) NR⁷CONR⁷R¹¹, (j) -NR⁷COOR¹¹, (k) -SO₂NR⁷R¹¹, (l) -O(C₁-C₄)алкилом, (m) -S(O)_n-(C₁-С₄)-алкилом, или (n) -NHSO₂R¹¹; R⁶ является: (a) H, (b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) -OH, ii) -NR⁷R¹¹, iii) -COOR⁷, iv) -CONHR⁷ или v) -CONR⁷R¹¹, R⁷ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) фенилом, (d) (C₁-C₆)-алкилфенилом, (e) (C₃-C₇)-циклоалкилом, R⁸ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: (i) -фенила, (ii) -(C₃-C₇)-циклоалкила, (iii) -NR⁷R¹¹, (iv) - морфолин-4-ила, (v) -OH, (vi) -CO₂R⁷, или (vii) -CON(R⁷)₂ или (c) фенилом; R⁹ и R¹⁰ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным (C₃-C₇)-циклоалкилом или -CO₂R⁷, (c) (C₂-C₆)-алкенилом, (d) (C₂-C₆)-алкинилом, (e) Cl, Br, F, I, (f) (C₁-C₆)-алкокси, (g) перфтор-(C₁-C₆)-алкилом, (h) (C₃-C₇)-циклоалкилом, незамещенным или замещенным (C₁-C₆)-алкилом, (i) фенилом, (j) (C₁-C₆)-алкил-S(O)_n- (CH₂)_n-, (k) гидрокси-(C₁-C₆)-алкилом, (l) -CF₃, (m) -CO₂R⁷, (n) -OH, (o) -NR⁷R¹¹, (p) -[(C₁-C₆-алкил]NR⁷R¹¹, (q) -NO₂, (r) -(CH₂)_n-SO₂-N(R⁷)₂, (s) -NR⁷CO-(C₁-C₄)-алкилом, или (t) -CON(R⁷)₂; R⁹ и R¹⁰ у соседних атомов углерода могут соединяться с образованием фенильного кольца, незамещенного или замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, (C₃-C₇)-циклоалкила и (C₁-C₆)-алкил-(C₃-C₇)-циклоалкила; R¹¹ является: (a) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: i) -OR⁷, ii) -N[R⁷]₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷ или v) -N[CH₂CH₂]Q; (b) арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CO[NR⁷]₂, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, или ix) -CОN[CH₂CH₂]₂Q; c) -(C₁-C₄)-алкиларилом, где арил является таким, как он определен выше, (d) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (e) R⁷ и R¹¹ у одного и того же атома азота могут соединяться с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из: морфолина, пиперазинила или пирролила, или Q является O, или -NR⁷; R¹² является: a) H, b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) -OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -O-(C₁-C₄)-циклоалкила, iv) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹, x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), или xiii) -SO₂NR⁷R¹¹, (c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (d) -OR⁷, (e) -COOR⁷, (f) -CONH₂, (g) -CONR⁷R¹¹, (h) -CONR⁷CO₂R⁷, (i) -NH₂, (j) -NR⁷R¹¹, (k) -NR⁷CONR⁷R¹¹, (l) -NR⁷COOR¹¹, (m) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), (n) -SO₂NR⁷R¹¹, (o) -S(O)₂NR⁷COR¹¹, (p) -S(O)₂NR⁷CO₂R¹¹, (q) -S(O)₂NR⁷CONR⁷R¹¹, (r) -NHSO₂R¹¹, (s) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹, (t) -CONHSO₂R¹¹, (u) - CO-аминокислотой, где аминокислоту определяют как L- и D-аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Ala, Ile, Phe, Asp, Pro и Val и которая может быть замещена (C₁-C₆)-алкиловым эфиром или (v) X является: (a) -O-, (b) -S(O)_n-, (c) -NR⁷, (d) -CH₂O-, (e) -CH₂S(O)_n-, (f) -CH₂NR⁷-, (g) -OCH₂-, (h) -N(R⁷)CH₂-, (i) -S(O)_nCH₂-, или (j) - простой связью.

Z является: (a) -CO₂H, (b) -CO₂R¹³, (c) -CONH-(тетразол-5-илом), (d) -CONHSO₂OR¹¹, (e) -CONHSO₂-арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, (iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, ix) -фенила, x) -OH, xi) -OCH₂CH₂OH, xii) -CF₃; (f) -CONHSO₂-(C₁-C₈)-алкилом, где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как это определено в R⁴ (b).

(g) -CONHSO₂-(C₁-C₄)-перфторалкилом, (h) -тетразол-5-илом, (i) -CONHSO₂-гетероарилом, где гетероарил определяют как карбазолил, фурил, тиенил, пирролил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пуринил или хинолинил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹ и vii) -NR⁷COOR¹¹, (j) -SO₂NHCO-арилом, где арил является таким, как он определен выше в Z(d), (k) -SO₂NHCO-(C₁-C₈)-алкилом, где алкильная группа является незамещенной или замещенной, как это определено в R⁴(b).

(l) -SO₂NHCO-(C₁-C₄)-перфторалкилом, (m) -SO₂NHCO-гетероарилом, где гетероарил является таким, как он определен выше в Z(g), (n) -SO₂NHCON(R¹¹)₂, где группы R¹¹ являются одинаковыми или разными, (o) -PO(OR⁷)₂, где группы R⁷ являются одинаковыми или разными, или (p) -PO(R¹¹)OR⁷; R¹³ является: (a) (C₁-C₄)-алкилом; (b) chr¹⁴-O-COR¹⁵, (c) CH₂CH₂-N[(C₁-C₂)- алкилом]₂, (d) CH₂CH₂-N[CH₂CH₂]₂O, (e) (CH₂CH₂O)_y-O- [(C₁-C₄)-алкилом], в y котором равно 1 или 2, (f) фенилом, нафтилом, CH₂-фенилом или с CH₂-нафтилом, где фенил или нафтил замещен или не замещен CO₂-(C₁-C₄)-алкилом, R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются (C₁-C₆)-алкилом или фенилом.

Вариантом соединений формулы (II) являются соединения формулы (III): или их фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R^3a и R^3b независимо являются: (a) H, (b) F, Cl, Br или I, (c) -NO₂, (d) -(C₁-C₆)-алкилом, (e) -OR⁷, (f) -NHCO-(C₁-C₄)-алкилом, (g) -NHCO-O(C₁-C₄)-алкилом, (h) -O-(CH₂)_m-OR⁷ (i) -CONR⁷R¹¹, или (j) -COOR⁷; R¹ и R² у смежных атомов углерода могут объединиться с образованием циклической структуры: A представляет: a) -Y-C(R⁴)=C(R⁵)-, b) -Y-C(R⁴)=N-, c) -Y-N=C(R⁴)-, d) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-, e) -Y-C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-, f) -C(R⁴)=C(R⁵)-Y-, g) -N=C(R⁴)-Y-, h) -C(R⁶)(R⁶)-C(R⁶)(R⁶)-Y-, или i) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-, m равно 2, 3 или 4; n равно 0, 1 или 2, s равно 1 или 2, Y равен -O-, -S- и NR⁷; R⁴ и R⁵ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (d) F, Cl, Br, I, (e) -NR⁷COOR¹¹, (f) -SO₂NR⁷R¹¹, (g) -O-(C₁-C₆)-алкилом, (h) -S(O)_n-(C₁-C₆)-алкилом, или (i) -NHSO₂R¹¹; R⁶ является: (a) H, или (b) (C₁-C₄)-алкилом; R⁷ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) фенилом, или (d) бензилом; R⁸ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, или (c) фенилом; R⁹ и R¹⁰ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным (C₃-C₇)-циклоалкилом, (c) Cl, Br, F, I, (d) (C₁-C₆)-алкокси, или (e) гидрокси-(C₁-C₆)-алкилом.

R¹¹ является (a) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: i) -OR⁷, ii) -N[R⁷]₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷, или v) -N[CH₂CH₂]₂Q; (b) арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CO[NR⁷]₂, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, или ix) -CОN[CH₂CH₂]₂Q; c) (C₁-C₄)-алкиларилом, где арил является таким, как он определен выше, (d) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (e) R⁷ и R¹¹ у одного и того же атома азота могут соединяться с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из: морфолинила, пиперазинила или пирролила, или Q является O, S или -NR⁷, R¹² является: (a) H, (b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -O-(C₁-C₄)-циклоалкила, iv) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, iv) -NR⁷-(C₁-C₄)-алкила, v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹, x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷(OH); или xiii) -SO₂NR⁷R¹¹, (c) -COOR⁷, (d) -CONH₂, (e) -CONR⁷R¹¹, (f) -CONR⁷CO₂R⁷, (g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), (h) -CONHSO₂R¹¹, (i) -SO₂NR⁷R¹¹, (j) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹, (k) - CO-аминокислотой, где аминокислоту определяют как L- и D-аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Ala, Ile, Phe, Asp, Pro и Val и которая может быть замещена (C₁-C₆)-алкиловым эфиром, или амидом или (l) X является: (a) -O-, (b) -NR⁷-, или (c) - простой связью, Z является: (a) -CO₂H, (b) -CO₂R¹³, (c) -CONH-(тетразол-5-илом); (d) -CONHSO₂-арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, (iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, ix) -фенила, (e) -CONHSO₂-(C₁-C₈)-алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным, как это определено в R⁴(b), (f) -CONHSO₂-гетероарилом, где гетероарил определяют как карбазолил, фурил, тиенил, пирролил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пуринил, или хинолинил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹, или vii) -NR⁷COOR¹¹, (g) -тетразол-5-илом; и R¹³ является: (C₁-C₄)-алкилом.

Подклассом соединений формулы III являются соединения формулы IV: или их фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹ и R², взятые вместе, образуют циклическую структуру: A представляет: a) -Y-[C(R⁶)(R⁶)]_s-Y-, или b) -C(R⁴)=C(R⁵)-C(R⁴)=C(R⁵)-; s равно 1 или 2; Y равен -O-; R^3a является: (a) H, (b) F, Cl, Br или I, (c) (C₁-C₆)-алкилом, (d) -OR⁷, (e) -O-(CH₂)_m-OR⁷, (f) -CONR⁷R¹¹, или (g) -COOR; m равно 2, 3 или 4; R⁴ и R⁵ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (d) F, Cl, Br, I, (e) -NR⁷COOR¹¹, (f) -SO₂NR⁷R¹¹, (g) -O-(C₁-C₆)-алкилом, (h) -S(O)_n-(C₁-C₆)-алкилом, или (i) -NHSO₂R¹¹; n равно 0, 1 или 2, R⁶ является: (a) H, или (b) (C₁-C₄)-алкилом; R⁷ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) фенилом, или (d) бензилом; R⁸ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, или (c) фенилом; R⁹ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным (C₃-C₇)-циклоалкилом, (c) Cl, Br, F, I, (d) (C₁-C₆)-алкокси, или (e) гидрокси-(C₁-C₆)-алкилом, R¹¹ является: (a) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: i) -OR⁷, ii) -N[R⁷]₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷, или v) -N[CH₂CH₂]₂Q; (b) арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CO[NR⁷]₂, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, или ix) -CОN[CH₂CH₂]₂Q, c) -(C₁-C₄)-алкиларилом, где арил является таким, как он определен выше, (d) -(C₃-C₇)-циклоалкилом, (e) R⁷ и R¹¹ у одного и того же атома азота могут соединяться с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из: морфолинила, пиперазинила или пирролила, или Q является O, S или -NR⁷, R¹² является: (a) H, (b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -O-(C₁-C₄)-циклоалкила, iv) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, iv) -NR⁷-(C₁-C₄)-алкила, v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹, x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷(OH), или xiii) -SO₂NR⁷R¹¹, (c) -COOR⁷, (d) -CONH₂, (e) -CONR⁷R¹¹, (f) -CONR⁷CO₂R⁷, (g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH), или (h) -CONHSO₂R¹¹, (i) -SO₂NR⁷R¹¹, (j) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹, (k) -CO-аминокислотой, где аминокислоту определяют как L- и D-аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Ala, Ile, Phe, Asp, Pro и Val и которая может быть замещена (C₁-C₆)-алкиловым эфиром или амидом (l) X является: (a) -O-, (b) -NR⁷-, или (c) -простой связью, Z является: (a) -CO₂H, (b) -CO₂R (c) -CONH-(тетразол-5-ил); (d) -CONHSO₂-арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который является незамещенным или замещенным двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C1-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, (iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, ix) -фенила, (e) -CONHSO₂-(C₁-C₈)-алкилом, где алкил является незамещенным или замещенным, как это определено в R⁴ (b).

(f) -CONHSO₂-гетероарилом, где гетероарил определяют как карбазолил, фурил, тиенил, пирролил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пуринил, или хинолинил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CONR⁷R¹¹, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NR⁷CONR⁷R¹¹, или vii) -NR⁷COOR¹¹, (g) -тетразол-5-илом; и R¹³ является: (C₁-C₄)-алкилом.

Вторым вариантом соединений формулы II являются соединения формулы V или их фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R^3a и R^3b независимо являются: (a) H, (b) F, Cl, Br или I, (C) -NO₂, (d) (C₁-C₆)-алкилом, (e) -OR⁷, (f) -NHCO-(C₁-C₄)-алкилом, (g) -NHCO-O(C₁-C₄)-алкилом, (h) -O-(CH₂)_m-OR⁷, (i) -CONR⁷R¹¹, или (j) -COOR⁷; m равно 2, 3 или 4; R⁴ и R⁵ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (d) F, Cl, Br, I, (e) -NR⁷COOR¹¹, (f) -SO₂NR⁷R¹¹, (g) -O-(C₁-C₆)-алкилом, (h) -S(O)_n-(C₁-C₆)-алкилом, или (i) -NHSO₂R¹¹; n равно 0, 1 или 2, R⁶ является: (a) H, или (b) (C₁-C₄)-алкилом; R⁷ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, (c) фенилом, или (d) бензилом; R⁸ является: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, или (c) фенилом; R⁹ и R¹⁰ независимо являются: (a) H, (b) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным (C₃-C₇)-циклоалкилом, (c) Cl, Br, F, I, (d) (C₁-C₆)-алкокси, или (e) гидрокси-(C₁-C₆)-алкилом, R¹¹ является: (a) (C₁-C₆)-алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из: i) -OR⁷, ii) -N[R⁷]₂, iii) -NH₂, iv) -COOR⁷, или v) -N[CH₂CH₂]₂Q; (b) арилом, где арил определяют как фенил или нафтил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) (C₁-C₄)-алкила, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -CO[NR⁷]₂, iv) F, Cl, Br или I, v) -COOR⁷, vi) -NH₂, vii) -NH[(C₁-C₄)-алкила], viii) -N[(C₁-C₄)-алкила]₂, или ix) -CОN[CH₂CH₂]₂Q, или c) (C₁-C₄)-алкиларилом, где арил является таким, как он определен выше, (d) (C₃-C₇)-циклоалкилом, (e) R⁷ и R¹¹ у одного и того же атома азота могут соединяться с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из: морфолинила, пиперазинила или пирролила, или Q является O, S или -NR⁷, R¹² является: (a) H, (b) (C₁-C₄)-алкилом, незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из: i) OH, ii) -O-(C₁-C₄)-алкила, iii) -O-(C₁-C₄)-циклоалкила, iv) -S(O)_n-(C₁-C₄)-алкила, iv) -NR⁷-(C₁-C₄)-алкила, v) -NR⁷R¹¹, vi) -COOR⁷, vii) -CONHR⁷, viii) -OCOR¹¹, ix) -CONR⁷R¹¹, x) -NR⁷CONR⁷R¹¹, xi) -NR⁷COOR¹¹, xii) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷(OH), или xiii) -SO₂NR⁷R¹¹, (c) -COOR⁷, (d) -CONH₂, (e) -CONR⁷R¹¹, (f) -CONR⁷CO₂R⁷, (g) -C(R⁶)(OH)-C(R⁶)(R⁷)(OH) или (h) -CONHSO₂R¹¹, (i) -SO₂NR⁷R¹¹, (j) -NR⁷SO₂NR⁷R¹¹, (k) - CO-аминокислотой, где аминокислоту определяют как L- и D-аминокислоту, выбранную из группы, состо