Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания

Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания

Реферат

 

Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид формулы I, где R¹ - фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один радикал, выбранный из атома галогена, (С₁-С₁₀)алкила, сульфамильной группы или группы (a), R² - водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₁-С₆)галогеналкил, цианогруппа, карбоксил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)карбоксиалкил, (С₁-С₁₀)цианоалкил, (С₁-С₆)алкокси-карбонилциано(С₂-С₆)алкенил, аминокарбонил, (С₁-С₆)аминокарбонилалкил, (C₁-C₆)-N-алкиламинокарбонил, N-ариламинокарбонил, (C₃-C₇) циклоалкиламинокарбонил, (C₁-C₆)каpбоксиалкиламинокарбонил, (C₁-С₆) аралкоксикарбонил (C₁-С₆) алкиламинокарбонил, (C₁-С₆) гидроксиалкил (обозначение других радикалов см. в п. 1 формулы изобретения). Соединения формулы I полезны для лечения воспалений во время сосудистых заболеваний, мигрени, воспаления щитовидной железы. 6 c. и 13 з.п. ф-лы, 12 табл.

Настоящее изобретение относится к противовоспалительным фармацевтическим агентам, в частности, к соединениям, композициям и способам лечения воспалений и связанных с воспалениями заболеваний, таких как артрит.

Предпосылки изобретения Простагландины играют важную роль в воспалительном процессе и ингибировании продуцирования простагландинов, особенно продуцирования простагландинов P2, PH2 и PE2 является обычной целью при разработке новых противоспалительных лекарств. Однако обычные нестероидные противоспалительные лекарства, которые активно ослабляют вызванные действием простагланлинов боли и опухоли, связанные с воспалительным процессом, оказывают также активное воздействие и на другие регулируемые простагландинами процессы, не связанные с воспалительным процессом. Таким образом, применение больших доз большинства обычных нестероидных противоспалительных средств может привести к значительным побочным эффектам, в том числе опасным для жизни язвам, что ограничивает возможности терапевтического использования нестероидных противоспалительных лекарств. Альтернативу нестероидным противоспалительным лекарствам составляет использование кортикостероидов, которые вызывают еще более сильные побочные эффекты, особенно в том случае, если применяют длительную терапию.

Было показано, что ранее применявшиеся нестероидные противоспалительные лекарства препятствуют продуцированию простагландинов за счет ингибирования ферментов в цепочке превращений арахидоновая кислота/простагландин у человека, в том числе фермента циклооксигеназы. Недавнее открытие индуцирующего фермента, связанного с воспалением (он получил название "циклооксигеназа II" или "простагландин /H синтетаза II"), представляет реальную цель для ингибирования, что приводит к эффективному уменьшению воспаления и оказывает меньшее и не столь значительное побочное действие.

Известно использование пиразолов при лечении воспалений. В Патенте США 5134142 (Matsuo) указывается, что 1,5- диарилпиразолы и, в частности, 1-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил] -3-трифторметилпиразол, обладают противовоспалительной активностью. В Патенте США 3940418 (R. Hamilton) в качестве противоспалительных средств описываются трициклические 4,5-дигидpoбeнз[g] индазолы. Кроме того, R.Hamilton описывает трициклические 4,5-дигидpoбeнз[g] индазолы в качестве противовоспалительных средств в публикации I.Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976). В Патенте США 5134155 в качестве ингибиторов HM-CoA редуктазы приводятся конденсированные трициклические пиразолы, содержащие насыщенное кольцо, которое служит в качестве мостика, соединяющего пиразольный и фенильный радикалы. В Европейской заявке 477049 (опубликована 25 марта 1992 г.) сообщается, что (4,5-дигидро-1-фенил-1H-бенз[g] индазол-3-ил) амиды обладают антипсихотической активностью. В Европейской заявке 347773 (опубликована 27 декабря 1989 г.) сообщается, что (4,5-дигидро-1-фенил-1H-бенз[g] индазол-3- ил)пропанамиды являются иммуностимуляторами. В публикации М. Hashem et al., J.Med.Chem., 19, 229 (1976) указывается, что конденсированные трициклические пиразолы, содержащие насыщенное кольцо, которое служит в качестве мостика, соединяющего пиразольный и фенильный радикалы, являются антибиотиками.

В литературе некоторые пиразолилзамещенные бензолсульфонамиды описаны в качестве промежуточных соединений, применявшихся при проведении синтезов. В частности, 4-[5-(4-хлор-фенил)-3-фенил-1H- пиразол-1-ил] бензолсульфонамид получают из производного пиразола в качестве промежуточного соединения для синтеза веществ, обладающих способностью понижать содержание сахара в крови /R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)/. Из производного пиразолина получают 4-[5- [2-(4-бромфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1H-пиразол- 1-ил] бензолсульфонамид, который, как сообщается, способен понижать содержание сахара в крови /H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)/. Аналогично получают 4- [4-бpoм-5-[2-(4-хлорфенил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил]-3- метил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид /H.Mokhtar et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)/.

Данные о фитотоксичности производных пиразола, в частности, 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1H-пиразол-3,4- дикарбоновой кислоты приводятся в статье M. Cocco et. al., Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985).

Описано применение стирилпиразоловых эфиров при получении лекарств для лечения диабета /H.Mokhtar et al., Pharmazie, 33, 649-651 (1978)/. Использование стирилпиразоловых карбоновых кислот при получении лекарств для лечения диабета описано в статье R. Soliman et al., Pharmazie, 33, 184-185 (1978). В качестве антидиабетических средств на основе сульфонилмочевины описано использование 4-[3,4,5-тризамещенных-пиразолил-1- ил]бензолсульфонамидов, в частности, 1-[4-(аминосульфонил) фенил]-3-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты /R. Soliman et al. , J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)/. В качестве промежуточных соединения при получении антидиабетических средств синтезирован ряд 4-[3-замещенный метил-5-фенил-1H-пиразол-1- ил] бензолсульфонамидов, в частности, 4-[3-метил-5-фенил-1H- пиразол-1-ил]бензолсульфонамид /H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)/. Далее, из приведенного выше 4-[3-метил-5-фенил- 1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида получают 1-[4- (аминосульфонил)фенил]-5-фенилпиразол-3-карбоновую кислоту /R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)/.

Описание изобретения Класс соединений, полезных при лечении связанных с воспалениями заболеваний, определяется формулой I где R¹ выбирают из арила и гетероарила, где R¹ содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфонильной группы, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, гидроксильной группы, галогеналкила и группы a) где R² выбирают из гидридо-группы, атома галогена, алкила, галогеналкила, циано-группы, нитрогруппы, формильной группы, карбоксильной группы, алкоксигруппы, аминокарбонильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидиногруппы, цианоамидино-группы, цианоалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, N,N,-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, циклоалкиламинокарбонильной группы, гетероциклоаминокарбонильной группы, карбоксиалкиламинокарбонильной группы, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино-группы, N,N- диaлкиламино-гpуппы, N-ариламино-группы, N-аралкиламино- группы, N-алкил-N-аралкиламино-группы, N-алкил-N-ариламино- группы, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N- аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси-группы, аралкокси-группы, арилтио-группы, аралкилтио-группы, алкилтио-группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфонильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, N,N-диалкиламиносульфонильной группы, N- алкил-N-ариламиносульфонильной группы, гетероциклической группы, групп где R³ выбирают из гидридо-группы, алкила, атома галогена, галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, аминокарбонильной группы, алкокси-группы, N-алкиламино-группы, N,N-диалкиламино-группы, аминокарбонилалкила, N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, N,N-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, алкилкарбонильной группы, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, N,N-диалкиламиносулфонильной группы, N-алкил-N-ариламиносульфонильной группы, циклоалкила, гетероциклической группы, гетероциклоалкила и аралкила; где R⁴ выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклической группы, где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкила, алкенила, алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, N- алкиламинокарбонильной группы, N-арил-аминокарбонильной группы, N,N,-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, галогеналкила, гидроксильной группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, N-алкиламино-группы, N,N- диалкиламино-группы, гетероциклической группы, циклоалкилалкила, нитро-группы, ациламино-группы, групп или где R³ и R⁴ вместе образуют фрагмент где m составляет от 1 до 3 включительно, A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила, R⁵ обозначает алкил, R⁶ обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, алкилтио-группы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокар-бонильной группы, алкила, алкенила, N,N-диалкиламинокарбонильной группы, N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, галогеналкила, гидридо-группы, гидроксильной группы, алкокси-группы, гидроксиалкила, галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, N- алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, N-алкиламино-группы, N,N-диалкиламино-группы, гетероциклической группы, циклоалкилалкила, нитро-группы и ациламино-группы, и R⁷ выбирают из гидридо-группы, алкила, арила и аралкила; при условии, что R² и R³ не являются идентичными радикалами, выбранными из гидридо-группы, карбоксильной группы и этоксикарбонильной группы, далее при условии, что R² не является карбоксильной группой или метилом, если R³ обозначает гидридо-группу, a R⁴ обозначает фенил; далее при условии, что R⁴ не является триазолилом, когда R² обозначает метил; далее при условии, что R⁴ не является аралкенилом, когда R² обозначает карбоксильную группу, аминокарбонильную группу или этоксикарбонильную группу; далее при условии, что R⁴ не является фенилом, когда R² обозначает метил, a R³ обозначает карбоксильную группу; далее при условии, что R⁴ не является незамещенным тиенилом, когда R² обозначает трифторметил; и далее при условии, что R⁴ обозначает арил, замещенный сульфамильной группой, а R⁶ обозначает сульфамильную группу, когда R¹ является фенилом, не замещенным сульфамильной группой; или их фармацевтически приемлемые соли.

Следует понимать, что выражение "далее при условии", которое используется выше, обозначает, что высказанное условие не связано ни с каким ранее поставленным условием.

Соединения формулы I могут быть полезны, однако этим их полезность не ограничивается, для лечения воспаления у пациента, а также лечения других связанных с воспалениями заболеваний, например, они могут использоваться в качестве болеутоляющих средств при лечении болей или головных болей или в качестве жаропонижающих средств при лечении лихорадки. Например, соединения формулы I могут быть полезны при лечении артрита, в том числе, однако этим не ограничиваются, ревматоидного артрита, спондилоартропатии, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и юношеского артрита. Подобные соединения формулы I могут быть полезны при лечении астмы, бронхита, менструальных коликов, тендинита, бурсита и таких состояний кожи, как псориаз, экзема, ожоги и дерматиты. Соединения формулы I могут быть также полезны для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспаление толстой кишки, болезнь Крона, гастрит, слизистый колит и язвенный колит, и для предотвращения колоректального рака. Соединения формулы I могут быть полезны для лечения воспалений во время таких заболеваний, как сосудистые заболевания, мигрени, узелковый периартериит, воспаление щитовидной железы, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая атака, диабет 1-го типа, злокачественная миастения, доброкачественный гранулематоз, нефротический синдром, болезнь Бехчета, полимиозит, гингивит, аллергия, конъюктивит, опухоль, возникающая после ранения, ишемия миокарда и т.п. Соединения полезны в качестве противовоспалительных средств, таких как средства, которые используются для лечения артрита, при этом дополнительное преимущество заключается в том, что эти средства обладают значительно менее вредоносными побочными эффектами.

Настоящее изобретение преимущественно включает соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу 11 по отношению к оксигеназе 1. Преимущественно значение IC₅₀ этих соединений по отношению к циклооксигеназе 11 составляет приблизительно не более 0,2 мкМ, а отношение селективности ингибирования оксигеназы 11 и ингибирования оксигеназы 1 составляет по крайней мере 50, более предпочтительно по крайней мере 100. Еще более предпочтительно величина IC₅₀ соединений по изобретению по отношению к циклооксигеназе 1 составляет более приблизительно 1 мкМ, а еще более предпочтительно более 10 мкМ. Эта предпочтительная селективность может указывать на способность соединений по изобретению уменьшать количество побочных эффектов, вызываемых обычными нестероидными противовоспалительными лекарствами.

Предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы 1, где R¹ обозначает арил, выбранный из фенила, нафтила и бифенила и пяти- или шестичленного гетероарила, где R¹ содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, гидроксильной группы, низшего галогеналкила или группы где R² выбирают из гидридо-группы, атома галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшей N,N-диaлкилaминoкapбoнильнoй группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей гетероциклоаминокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей алкилкарбонильной группы, низшего алкилкарбонилалкила, низшей алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N- ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N- аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N- диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, низшей N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N- алкил-N-ариламиносульфонильной группы, гетероциклической группы, групп где R³ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, низшего галогеналкила, циано-группы, нитро-группы, формильной группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино-группы, цианоамидино-группы, аминокарбонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей N- алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, низшей N-ариламинокарбонильной группы, низшей N, N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей алкилкарбонильной группы, низшего алкилкарбонилалкила, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, N- ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N-алкил-N- ариламиносульфонильной группы, низшего циклоалкила, гетероциклической группы, низшего гетероциклоалкила и аралкила; R⁴ выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшей N, N- диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, ациламино-группы, групп или где R³ и R⁴ вместе образуют фрагмент где m составляет от 1 до 3 включительно; A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; R⁵ обозначает низший алкил; R⁶ обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N-ариламинокарбонильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей N,N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N- алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидридо-группы, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, низшей N- алкиламиносульфонильной группы, сульфамил, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы и ациламино-группы, и R⁷ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, где R¹ обозначает фенил, где R¹ содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, гидроксильной группы, низшего галогеналкила или группы где R² выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N- ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси- группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N- алкиламинокарбонильной группы, N-ариламино-карбонильной группы, низшей N,N-диaлкилaминoкapбoнильнoй группы, низшей N-алкил-N- ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп где R³ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкилтио- группы, низшей алкил-сульфинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкокси-группы, низшей N- алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшей N- алкиламиносульфонильной группы, N-ариламиносульфонильной группы, арилсульфонильной группы, низшей N,N-диалкиламиносульфонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламиносульфонильной группы и низшего циклоалкила; где R⁴ выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы; где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, низшей N-алкиламиносульфонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N, N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, группы или где R³ и R⁴ вместе образуют фрагмент где m равно 2, A выбирают из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; R⁵ обозначает, низший алкил; R⁶ обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкил-сульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси- группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси-группы, сульфамильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшего циклоалкилалкила и нитро-группы, и R⁷ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще более предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, где R¹ обозначает фенил, где R¹ содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из сульфамильной группы, атома галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы и группы где R² выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N- диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего Н-аралкиламино- алкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N- ариламиноалкила, низшей алкокси-группы, арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N- ариламинокарбонильной группы, низшей N,N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей гетероциклоаминокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп где R³ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкокси-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N, N- диалкиламино-группы, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфонильной группы и низшего циклоалкила; R⁴ выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси- группы, сульфамильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, групп или где R³ и R⁴ вместе образуют фрагмент где m равно 2, A выбирают из фенила и пятичленного гетероарила, R⁵ обозначает низший алкил; R⁶ обозначает один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, низшей алкилсульфонильной группы, низшего галогеналкила, низшей алкокси-группы, сульфамильной группы, амино-группы и нитро-группы, и R⁷ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

В рамках формулы I существует подкласс соединений, который включает такие соединения, где R¹ обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшего алкила, сульфамильной группы и группы где R² выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшей N-алкиламино- группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, N-ариламино-группы, низшей N-аралкиламино-группы, низшей N-алкил-N-аралкиламино- группы, низшей N-алкил-N-ариламино-группы, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N- диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N- аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшей алкокси-группы, арилокси-группы, низшей аралкокси-группы, низшей алкилтио-группы, арилтио-группы, низшей аралкилтио-группы, аминокарбонильной группы, низшего аминокарбонилалкила, низшей N-алкиламинокарбонильной группы, N- ариламинокарбонильной группы, низшей N, N-диалкиламинокарбонильной группы, низшей N-алкил-N-ариламинокарбонильной группы, низшей циклоалкиламинокарбонильной группы, низшей карбоксиалкиламинокарбонильной группы, низшей аралкоксикарбонилалкиламинокарбонильной группы, низшего гидроксиалкила, групп где R³ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, атома галогена, циано-группы, низшего гидроксиалкила, низшей алкокси- группы, низшей алкилтио-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N-диалкиламино-группы, низшей алкилсульфонильной группы и низшего циклоалкила; где R⁴ выбирают из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленной гетероциклической группы, где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителей в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома галогена, низшей алкилтио-группы, низшей алкилсульфинильной группы, низшего алкила, низшего алкенила, низшей алкилсульфонильной группы, циано-группы, карбоксильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, низшего галогеналкила, гидроксильной группы, низшей алкокси-группы, низшего гидроксиалкила, низшей галогеналкокси- группы, сульфамильной группы, низшей алкиламинокарбонильной группы, амино-группы, низшей N-алкиламино-группы, низшей N,N- диалкиламино-группы, пяти- или шестичленной гетероциклической группы, низшего циклоалкилалкила, нитро-группы, групп где R⁵ обозначает низший алкил, и R⁷ выбирают из гидридо-группы, низшего алкила, арила и низшего аралкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

Класс соединений, представляющих особый интерес, включает такие соединения формулы I, где R¹ обозначает фенил, который содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, метила, сульфамильной группы и группы где R² выбирают из гидридо-группы, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано-группы, карбоксильной группы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, изо-пропоксикарбонильной группы, трет-бутоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы, изо-бутоксикарбонильной группы, пентоксикарбонильной группы, ацетила, пропионила, бутирила, изо-бутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, цианометила, этоксикарбонилцианоэтенила, 1,1-дифтор-1-фенилметила, 1,1-дифтор- 1-фенилэтила, дифторацетила, метоксикарбонилдифторметила, дифторацетамидила, N,N-диметилдифторацетамидила, N- фенилдифторацетамидила, N-этиламино-группы, N-метиламино-группы, N,N-диметиламино-группы, N, N-диэтиламино-группы, N-фениламино- группы, N-бензиламино-группы, N-фенилэтиламино-группы, N-метил-N- бензиламино-группы, N-этил-N-фениламино-группы, N-метил-N- фениламино-группы, аминометила, N-метиламинометила, N, N- диметиламинометила, N-фениламинометила, N-бензиламинометила, N- метил-N-бензиламинометила, N-метил-N-фениламинометила, метокси- группы, этокси-группы, фенокси-группы, бензилокси-группы, метилтио-группы, фенилтио-группы, бензилтио-группы, N-метилмочевины, N-метилтиомочевины, N-метилацетамидила, мочевины, мочевинаметила, тиомочевины, тиомочевинаметила, ацетамидила, N-фенилтиомочевинаметила, N- бензилтиомочевинаметила, N-метилтиомочевинаметила, N-фенилмочевинаметила, N-бензилмочевинаметила, N-метилмочевинаметила, N- фенилацетамидилметила, N-бензилацетамидилметила, N-метилацетамидилметила, аминокарбонильной группы, аминокарбонилметила, N- метиламинокарбонильной группы, N-этиламинокарбонильной группы, N- изопропиламинокарбонильной группы, N-пропиламинокарбонильной группы, N-бутиламинокарбонильной группы, N-изобутиламинокарбонильной группы, N-трет-бутиламинокарбонильной группы, N-пентиламинокарбонильной группы, N-фениламинокарбонильной группы, N, N- диметиламинокарбонильной группы, N-метил-N-этиламинокарбонильной группы, N-(3-фторфенил) аминокарбонильной группы, N-(4-метилфенил) аминокарбонильной группы, N-(3-хлорфенил) аминокарбонильной группы, N-метил-N-(3-хлорфенил)аминокарбонильной группы, N-(4- метоксифенил)аминокарбонильной группы, N-метил-N- фениламинокарбонильной группы, циклопентиламинокарбонильной группы, циклогексиламинокарбонильной группы, карбоксиметиламинокарбонильной группы, бензилоксикарбонилметиламинокарбонильной группы, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; где R³ выбирают из гидридо-группы, метила, этила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, атома фтора, атома хлора, атома брома, циано-группы, метокси-группы, метилтио-группы, метилсульфонильной группы, N-метиламино-группы, N-этиламино- группы, N,N-диметиламино-группы, N,N-диэтиламино-группы, циклопропила, циклопентила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила, и где R⁴ выбирают из фенилэтенила, фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4- циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4- тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила, где R⁴ необязательно содержит в качестве заместителя в положении, которое может быть замещено, один или несколько радикалов, выбранных из атома фтора, атома хлора, атома брома, метилтио-группы, метилсульфинильной группы, метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, изо-бутила, гексила, этиленила, пр