Производные бензодиазепина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Производные бензодиазепина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бензодиазепина формулы I, приведенной в тексте описания, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору ССК-В и их получению, где R¹ обозначает группу -СН₂СН(ОН)(СН₂)_aR⁴ или кетоновую группу -CH₂CO(CH₂)_aR⁵, где а = 0 или 1; R⁴ - С₁-С₇-алкил с прямой или разветвленной цепью или C₃-C₈-циклоалкил; R⁵ - С₁-С₈-алкил, С₃-C₈-циклоалкил, С₃-C₈-циклоалкил-С₁-C₈-алкил, С₁-C₈-алкил-C₃-C₈-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный С₁-C₈-ацилом, карбамоилом, С₁-C₈-алкиламино-С₁-C₈-алкилом, или адамантилрадикал; R² - фенил, замещенный С₁-C₈-алкилом, С₁-C₈-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, С₁-C₈-алкиламиногруппой, ди-(С₁-C₈)-алкиламиногруппой, карбокси, С₁-C₈-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(С₁-C₈)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный С₁-C₈-алкилом; R³ - фенил, незамещенный или замещенный С₁-C₈-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал; Х - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца; W - водород или С₁-C₈-алкил в 8-положении бензодиазепинового кольца, или их фармацевтически приемлемые соли. 5 с. и 9 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к производным бензодиазепина, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору CCK-B, и их получению.

Многие производные бензодиазепина описаны в процессе разработки психотропных лекарственных средств в качестве антагонистов "рецептора бензодиазепина" в центральной нервной системе. Совсем недавно описаны производные бензодиазепина, которые действуют как антагонисты по отношению к рецепторам CCK-A (холецистокинин-A) и CCK-B. Сообщается также, что те соединения, которые являются селективными антагонистами по отношению к рецепторам CCK-B, способны также в ответ на введение пентагастрина снижать секрецию желудочной кислоты (V. J.Lott, and R.S.L.Chang, Eur. J.Pharmacol, Vol. 162, pp. 273-280, 1989). Примеры производных бензодиазепина, которые действуют как антагонисты на рецепторы CCK-B, приводятся, например, в патенте США 4820834.

Соединения по настоящему изобретению являются новыми. Они отличаются от соединений, описанных в патенте США 4820834, в частности, природой заместителя в положении 1 бензодиазепинового ядра. Настоящее изобретение включает соединения, обладающие лучшими фармакологическими характеристиками, чем соединения, приведенные в патенте США 4820834; предпочтительные соединения по настоящему изобретению обладают большим сродством к рецепторам CCK-B и/или более селективно воздействуют на рецепторы CCK-B и CCK-A, чем ранее описанные соединения.

В настоящем изобретении заявляется производное бензодиазепина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль где R¹ обозначает группу -CH₂CH(OH)(CH₂)_aR⁴ или кетоновую группу -CH₂CO(CH₂)_aR⁵, где a равно 0 или 1; R⁴ - C₁-C₇-алкил с прямой или разветвленной цепью или C₃-C₈ циклоалкил; R⁵ - C_1-8-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_3-8-циклоалкил-C_1-8-алкил, C_1-8-алкил-C_3-8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный C_1-8-ацилом, карбамоилом, C_1-8-алкиламино-C_1-8-алкилом, или адамантилрадикал; R₂ - фенил, замещенный C_1-8-алкилом, C_1-8-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, C_1-8-алкиламиногруппой, ди(C_1-8)алкиламиногруппой, карбокси, C_1-8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(C_1-8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный C_1-8-алкилом; R³ - фенил, незамещенный или замещенный C_1-8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал; X - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца.

Примеры алкильных или циклоалкильных групп включают третбутил, циклопентил и циклогексанметил.

Для замещенных R² предпочтительным является замещение в метаположение.

R² наиболее предпочтительно является замещенным фенилом; фенилом, содержащим заместитель в метаположении, выбранный из атома фтора, атома хлора, атома брома, метоксигруппы, аминогруппы, диметиламиногруппы, нитрогруппы, метильной группы, группы - (CH₂)_c-COOH, цианогруппы, метиламиногруппы, этиламиногруппы, диэтиламиногруппы, или 2-, 3- или 4-пиридилом, необязательно содержащим заместитель, выбранный из метильной группы.

R³ наиболее предпочтительно является фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом.

Соединения по настоящему изобретению все имеют по крайней мере один стереогенный центр и, таким образом, могут существовать в виде оптических изомеров. Следует понимать, что все эти изомеры, как отдельные, так и в виде смеси, включаются в объем притязаний по настоящему изобретению. Далее, соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами и в некоторых случаях с основаниями. Примеры таких солей включают хлориды, сульфаты и ацетаты или соли натрия или калия. Следует понимать, что эти соли также включаются в объем притязаний по настоящему изобретению. В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению атом в положении 3 бензодиазепинового кольца имеет абсолютную конфигурацию R (как показано в формуле IV) Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора CCK-B и рецептора гастрина. Они могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении болезней, вызываемых нарушением физиологических функций, контролируемых гастрином, таких как язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагеальный рефлюкс, рак желудка и рак толстой кишки, ульцерогенная аденома поджелудочной железы; при взаимодействии с рецептором CCK-A может не возникать возникать побочных эффектов. Они могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении болезней, вызываемых нарушением физиологических функций, контролируемых центральным рецептором CCK-B (в частности, для устранения страха или регулирования аппетита).

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются приведенные ниже соединения и их соли. Для некоторых из приведенных соединений в скобках указан номер примера, в котором описано их получение.

1. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 2); 2. N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (пример 3); 3. N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 1); 4. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3 -ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 4); 5. N-((3RS)-1-Циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3- ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 7); 6. N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил)мочевина (пример 5); 7. N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-хлорфенил) мочевина (пример 6); 8. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 14); 9. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (3-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 21); 10. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- (4-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 15); 11. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-карбоксифенил)мочевина (пример 16); 12. N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 17); 13. N-((3S)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 18); 14. N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2R)-2- пирролидилкарбонилметил) -1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 10); 15. N-((3RS)-2,3-Дигидро-2-оксо-5-фенил-1-((2S)-2- пирролидилкарбонилметил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 8); 16. N-((3RS)-1-((2R)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 11); 17. N-((3RS)-1-((2S)-1-Ацетил-2-пирролидилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 9); 18. N-((3RS)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 12); 19. N-((3RS)-1-((2SR)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 13); 20. N-((3RS)-1-((2R)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 19); 21. N-((3RS)-1-((2S)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 20); 22. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-цианофенил) мочевина (пример 49); 23. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-цианофенил) мочевина (пример 50); 24. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксиметилфенил) мочевина (пример 31); 25. N-((3RS)-1-(1-Адамантил)карбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 51); 26. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-пиридил) мочевина (пример 30); 27. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(6-метил-2-пиридил) мочевина (пример 29); 28. N-((3RS)-1-(3-Циклогексил-3-метил-2-оксобутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 52); 29. N-((3RS)-1-Циклогексилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 32); 30. N-((3RS)-1-Циклопентилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 33); 31. N-((3RS)-1-((1-Метилциклогексил)карбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 34); 32. N-((3RS)-1-((1-Метилциклопентил)карбонилметил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 46); 33. N-((3R)-1-Циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксифенил) мочевина (пример 23); 34. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H -1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-карбоксифенил) мочевина (пример 22); 35. N-((3R)-1-((2RS)-2-Циклопентил-2-гидроксиэтил)- 2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H -1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 24); 36. N-((3R)-1-((2R)-2- Циклопентил-2-гидроксиэтил)-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 25); 37. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксамидофенил) мочевина (пример 35); 38. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 26); 39. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 27); 40. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 28); 41. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- метилфенил) мочевина (пример 36); 42. N-((3RS)-1-трет-Амилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 37); 43. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- диметиламинофенил) мочевина (пример 38); 44. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3- дигидро-2-оксо-5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- карбоксифенил) мочевина (пример 39); 45. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 40); 46. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 41); 47. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил) мочевина (пример 42); 48. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метоксифенил) мочевина (пример 43); 49. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил) мочевина (пример 44); 50. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-нитрофенил) мочевина (пример 45); 51. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-формиламинофенил) мочевина (пример 47); 52. N-((3R)-1-((2R)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 48); 53. N-((3R)-1-((2S)-2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина; 54. N-((3RS)-1-(1-Метилциклопропил)карбонилметил- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 53); 55. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-хлорфенил)-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 54); 56. N-((3RS)-1-изо-Пропилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 55); 57. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина (пример 56); 58. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина (пример 57); 59. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N-метиламино)фенил) мочевина (пример 58); 60. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил) мочевина (пример 59); 61. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 60); 62. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N- метиламино)фенил) мочевина (пример 61); 63. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 62); 64. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5- (2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диэтиламинофенил) мочевина (пример 63); 65. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 64); 66. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро-2-оксо- 5-(4-метилфенил)-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 65); 67. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-аминофенил) мочевина (пример 66); 68. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина; 69. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3- аминофенил) мочевина; 70. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метиламинофенил) мочевина; 71. N-((3R)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-(2-пиридил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-диметиламинофенил) мочевина; 72. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-аминофенил) мочевина; 73. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-метиламинофенил) мочевина; 74. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор- 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 67); 75. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-7-хлор- 2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) -N'-(3-диметиламинофенил) мочевина (пример 68); 76. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -7-хлор-2,3-дигидро- 2-оксо-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (пример 69); 77. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидрометил- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (пример 70); 78. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил -1H-1,4-бензодиазепин -3-ил)-N'-(3-(N-этил-N- метиламино)фенил) мочевина; 79. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил -2,3-дигидро- 2-оксо-5-фенил-1H-1,4 -бензодиазепин-3-ил)-N'- (3-диэтиламинофенил) мочевина.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по способам, указанным на схеме 1.

Реагенты: (a) NaH, диметилформамид; (b) R₇COCH₂Br; (c) водород, Pd-C или HBr; (d) R²NCO; (e) боргидрид натрия; (R⁷ обозначает R⁴(CH₂)_a или R⁵(CH₂)_a).

Если R³= Pd, то исходное соединение (I) является известным соединением (M. C. Bock et al., J. Org. Chem. Vol. 52, pp. 3232-3239, 1987). Для других примеров значения R³, таких как пиридил, исходное соединение (I) может быть получено аналогично методике, описанной Bock et al. Для простоты в конкретных примерах, приведенных далее, соединение (I) (R³=Pd) называют безнодиазепином Бока.

На стадии (i) соединение (I) депротонируют сильным основанием (обычно гидридом натрия), а затем вводят в реакцию с бромметилкетоном R⁷COCH₂Br. В общем случае эти кетоны не являются доступными на рынке, однако могут быть получены из доступных карбоновых кислот или хлорангидридов карбоновых кислот по схеме 2.

Реагенты: (f) хлористый тионил; (g) диазометан; (h) бромистый водород.

Далее удаляют защиту у алкированных бензодиазепинов (2) (схема 1). На схеме 1 показан тот случай, когда аминогруппа защищена группой Z (Z = бензилоксикарбонил), которую можно удалить каталитическим гидрогенолизом или кислотным гидролизом.

Если используется защитная группа, отличная от Z, то стадия снятия защиты может быть соответствующим образом изменена. Бензодиазепин после того, как удалена защита, обрабатывают арилизоцианатом (R²NCO). Если, например, R²= 3-метилфенил, то это непосредственно приводит к соединению (3), которое указано выше (например, соединения 1-10 и т.п.). Если R² включает защищенную функциональную группу (в частности, карбоновую кислоту, защищенную в виде сложного эфира), то эту группу можно удалить и получить одно из перечисленных соединений. Кетон (3) можно восстановить, например, боргидридом натрия и получить соответствующий спирт (4) (в частности, соединения 18-21 и т. п.).

В некоторых случаях предпочтительнее получить мочевину альтернативным способом, как это показано на схеме 3.

Реагенты: (j) п-нитрофенилхлорформиат; (k) R²NH₂.

Защиту производного бензодиазепина (2) осуществляют так же, как и ранее { Схема 1, стадия (i)}, однако затем на него действуют п-нитрофенилхлорформиатом и получают п-нитрофенилкарбамат (5). На стадии (ii) полученное соединение реагирует с амином R²NH₂ с образованием мочевины (3). Этот путь является особенно удобным в том случае, когда изоцианат R²NCO не является доступным, а амин R²NH₂ доступен.

Эти общие способы далее поясняются конкретными не ограничивающими настоящее изобретение примерами.

Пример 1.

N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 3).

1A. Бромметилциклобутилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).

К охлаждаемому льдом раствору циклобутанкарбоновой кислоты (1,5 г, 15 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют N,N-ди-изопропилэтиламин (2,9 мл, 16 ммоль), а затем хлористый тионил (1,24 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0^oC в течение 45 минут, выливают в охлажденный льдом раствор диазометана (получают из Diazald, 14,1 г, 66 ммоль) в диэтиловом эфире и полученной смеси в течение 2 ч дают нагреться до комнатной температуры. По каплям добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Полученный эфирный раствор бромметилкетона промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната калия, водой и насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают перегонкой из куба в куб (100^oC, 5 мм рт. ст.) и получают целевой кетон в виде бесцветного подвижного масла (1,13 г 44%).

Спектр ПМР (хлороформ-d): 3,86 (2H, синглет), 3,57 (1H, квинтет, J = 8,5 Гц), 2,5-2,2 (6H, мультиплет), 2,2-1,8 (2H, мультиплет).

1B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклобутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).

К перемешиваемому раствору (3RS)-3-бензилоксикарбониламино- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-она (M. G. Bock et al. J. Org. Chem. Vol. 52, pp. 3232-3239, 1987) (578 мг, получают из 605 мг моногидрата после трехкратной азеоптропной перегонки с диметилфомамидом, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), охлажденному до -10^oC, в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -10^oC в течение 30 минут, а затем добавляют раствор бромметилкетона по примеру 1A (398 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (2 мл). При перемешивании в течение 1 ч дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры, выливают в разбавленную соляную кислоту (100 мл) и экстрагируют один раз этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman 1 PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат : петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 40:60 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде стеклообразного твердого вещества (490 мг, 68%).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 50:50) 0,54.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,8-7,2 (14H, мультиплет), 6,70 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,47 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,18 (2H, синглет), 4,69 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 4,60 (1H, дублет, J = 7,5 Гц), 3,36 (1H, квинтет, J = 8 Гц), 2,5-1,8 (6H, мультиплет).

1C. N-((3RS)-1-Циклобутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).

К обескислороженному раствору бензодиазепина по примеру 1B (490 мг, 1,02 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляют катализатор (5%-ный палладий на угле) (около 200 мг). Через суспензию пропускают водород в течение 4 ч, а затем прекращают реакцию, продувая азотом. Смесь отфильтровывают и катализатор промывают метанолом. Фильтры объединяют и упаривают в вакууме, а затем следы растворителя удаляют совместным упариванием с толуолом. Остаток растворяют в хлористом метилене (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют м-толилизоцианат (0,13 мл, 1,02 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 40:60 об./об.). Полученный продукт растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая целевой бензодиазепин в виде порошка белого цвета (203 мг, 41%, чистота 95% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 35:65) 0,12.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,82 (2H, дублет, J = 7 Гц), 7,8-7,2 (11H, мультиплет), 7,9 (1H, дублет, J = 8 Гц), 6,99 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,83 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,78 (2H, синглет), 3,44 (1H, квинтет, J = 8,5 Гц), 2,43 (3H, синглет), 2,4-1,9 (6H, мультиплет).

Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 481,8 (M+H).

Пример 2.

N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 1).

2A. трет-Бутилбромметилциклобутилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).

К охлажденному льдом раствору диазометана (получают из Diazald, 10,4 г 49 ммоль) в диэтиловом эфире добавляют пивалоилхлорид (2 мл, 16 моль). Дают полученному раствору при перемешивании нагреться в течение 3 ч до комнатной температуры, а затем добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в этилацетате до прекращения выделения азота. Промывают насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме, получая целевой кетон в виде подвижного масла бледно-коричневого цвета (3,47 г, чистота 82% по данным ПМР, содержит остатки этилацетата).

Спектр ПМР (хлороформ-d): 4,15 (2H, синглет), 1,20 (9H, синглет).

2B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-трет-бутилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и бромметилкетон по примеру 2A (491 мг, чистота 82%, 2,25 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC), 50:50 об./об.) и получают вещества (700 мг, 97%).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 50:50) 0,56.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,8-7,2 (14H, мультиплет), 6,74 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,53 (1H, дублет, J = 8 Гц), 5,23 (2H, синглет), 5,05 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,77 (1H, дублет, J = 18 Гц), 1,33 (9H, синглет).

2C. N-((3RS)-1-трет-Бутилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 2B (700 мг, 1,45 ммоль), 5%-ный палладий на угле (приблизительно 300 мг) и м-толилизоцианат (0,19 мл, 1,5 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 40:60 об./об.), растворяют в уксусной кислоте и подвергают сублимационной сушке, получая целевой бензодиазепин в виде порошка белого цвета (233 мг, 33%, чистота > 97% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 40:60) 0,31.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,72 (2H, дублет, J = 8 Гц), 7,7-7,0 (12H, мультиплет), 6,87 (1H, дублет, J = 7 Гц), 5,73 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,92 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,82 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,32 (3H, синглет), 1,26 (9H, синглет).

Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 483,2 (M+H).

Пример 3.

N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 2).

3A. Бромметилдиэтилметилкетон (схема 2, стадии (i) - (iii)).

К 2-этилмасляной кислоте (2,09 г, 18 ммоль) при 0^oC добавляют хлористый тионил (5,2 мл, 71,5 ммоль), дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 25 минут. Смесь разбавляют сухим тетрагидрофураном, а затем упаривают в вакууме при комнатной температуре, а затем еще раз подвергают азеотропной перегонке с тетрагидрофураном для удаления последних следов хлористого тионила. Полученное масло растворяют в сухом ТГФ (10 мл), выливают в охлаждаемый льдом раствор диазометана (получают из Diazald, 9 г, 42 ммоль) в диэтиловом эфире, дают полученной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 минут. Гасят реакцию, добавляя уксусную кислоту (х 5), подщелачивают (5%-ным раствором бикарбоната калия) и экстрагируют этилацетатом (х 3). Органические вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырое масло очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 60-80^oC) 5:95 об./об.) и получают диазометилдиэтилметилкетон в виде жидкости бледно-желтого цвета (261 мг, 1,86 ммоль). К раствору этого диазокетона в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре порциями добавляют насыщенный раствор бромистого водорода в этилацетате до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Реакционную смесь подщелачивают (5%-ным раствором бикарбоната калия) и экстрагируют этилацетатом (х 2). Органические вытяжки объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, отфильтровывают (разделитель фаз Whatman I PS) и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) от 4:96 до 10:90 об./об.) и получают целевой кетон в виде подвижного масла светло-коричневого цвета (268 мг, 7,7%).

Спектр ПМР (хлороформ-d) (для основного роматера, составляющего 88,8%): 3,95 (2H, синглет), 1,56-1,46 (4H, мультиплет), 2,75-2,65 (1H, мультиплет), 0,91-0,85 (6H, мультиплет).

3B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-диэтилметилкарбонилметил- 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (356 мг, 0,925 ммоль), гидрид натрия (39 мг 80%-ной дисперсии в масле, 1,3 ммоль) и бромметилкетон по примеру 3A (268 мг, 1,4 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 25:85 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде бесцветной жидкости (351 мг).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,35.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,64-7,13 (14H, мультиплет), 6,67 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,43 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,27 (2H, синглет), 5,15 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,78 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,45-2,35 (1H, мультиплет), 1,76-1,42 (4H, мультиплет), 0,90-0,85 (6H, мультиплет).

3C. N-((3RS)-1-Диэтилметилкарбонилметил-2,3-дигидро-2- оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 1, стадия (ii)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 3B (351 мг, 0,68 ммоль), 5%-ный палладий на угле (приблизительно 350 мг) и м-толилизоцианат (87 мкл, 0,71 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение в виде порошка белого цвета (229 мг, 68%, чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,24.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,66-6,80 (15H, мультиплет), 5,66 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,73 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,64 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,49-2,31 (1H, мультиплет), 2,26 (3H, синглет), 1,71-1,39 (4H, мультиплет), 0,86-0,81 (6H, мультиплет).

Масс-спектр (FAB, + ve ион): m/e 497,3 (M+H).

Пример 4.

N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 4).

4А. Бромметилциклопентилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3А. Промежуточный диазокетон из циклопентанкарбоновой кислоты (2,05 г, 18 ммоль), хлористого тионила (5,2 мл, 72 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 9 г, 42 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 15:85 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) от 4:96 до 10:90 об./об.) получают целевой кетон в виде подвижного масла светло-коричневого цвета (1,29 г, 37%).

Спектр ПМР (хлороформ-d): 3,99 (2H, синглет), 3,18 (1H, квартет, J = 8 Гц), 1,98-1,56 (8H, мультиплет).

4B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и брометилкетон по примеру 4A (431 мг, 2,25 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографий на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 30:70 об./об.) и получают целевой бензодиазепин в виде бесцветного кристаллического вещества (682 мг, 88,5%).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,25.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,64-7,17 (14H, мультиплет), 6,60 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,14 (2H, синглет), 4,78 (1H, дублет, J = 17,8 Гц), 4,63 (1H, дублет, J = 17,8 Гц), 2,92 (1H, квартет, J = 8 Гц), 1,85 - 1,55 (8H, мультиплет).

4C. N-((3RS)-1-Циклопентилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (схема 2, стадия (ii)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 4B (680 мг, 1,32 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-толилизоцианат (169 мкл, 1,39 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т. кип. 40-60^oC) 35:65 об./об.) и получают целевое соединение (463 мг, 71%). Его перекристаллизовывают из метанола и получают 161,8 мг кристаллического вещества (чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,16.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,66-6,80 (15H, мультиплет), 5,65 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,67 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,95 - 2,83 (1H, мультиплет), 2,28 (3H, синглет), 1,90 - 1,53 (6H, мультиплет).

Масс-спектр (ГАВ, +ve ион): m/e 495,2 (M+H).

Пример 5.

N-(3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2.3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил)мочевина (соединение 6).

5A. Бромметилциклогептилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклогептанкарбоновой кислоты (3 г, 21 ммоль), хлористого тионила (6,24 мл, 84 ммоль) и диазометана (генерируют из Diazald, 12 г, 56 ммоль) и очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 60-80^oC) 10:90 об./об.). Диазокетон далее обрабатывают насыщенным раствором бромистого водорода в этилацетате. После тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) от 5:95 до 10:90 об./об.) получают целевой кетон в виде масла коричневого цвета (1,8 г, 8,22 ммоль, 39%).

Спектр ПМР (хлороформ-d): 3,98 (2H, синглет), 2,95-2,85 (1H, мультиплет), 1,98 - 1,50 (12H, мультиплет).

5B. (3RS)-3-Бензилоксикарбониламино-1-циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (схема 1, стадия (i)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1B, используя бензодиазепин Бока (578 мг, 1,5 ммоль), гидрид натрия (63 мг 80%-ной дисперсии в масле, 2,1 ммоль) и бромметилкетон по примеру 5A (493 мг, 2,25 ммоль). Реакция заканчивается в течение 30 минут.

Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат: петролейный эфир (с т.кип. 40-80^oC) 40:60 об./об.) и получают целевое соединение в виде бесцветного кристаллического вещества (764 мг, 93%).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,3.

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,64-7,13 (14H, мультиплет), 6,64 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,42 (1H, дублет, J = 8,25 Гц), 5,14 (2H, синглет), 4,79 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 4,63 (1H, дублет, J = 17,5 Гц), 1,65 - 2,65 (1H, мультиплет), 1,93 - 1,28 (12H, мультиплет).

5C. N-(3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-метилфенил) мочевина (схема 1, стадия (ii)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 5B (787 мг, 1,5 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-толилизоцианат (0,2 мл, 1,58 ммоль). Сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 30:70 об./об.) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (53,6 мг, 10%, чистота > 98% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

R_f (этилацетат:петролейный эфир (с т.кип. 40-60^oC) 40:60) 0,27.

Масс-спектр (FAB, +ve ион): m/e 523,3 (M+H).

Пример 6.

N-((3RS)-1-Циклогептилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)-N'-(3-хлорфенил) мочевина (соединение 7) (схема 1, стадия (ii)).

Получают аналогично методике, приведенной в примере 1C, используя бензодиазепин по примеру 5B (764 мг, 1,41 ммоль), 5%-ный палладий на угле (600 мг) и м-хлорфенилизоцианат (180 мкл, 1,48 ммоль). Сырой продукт очищают перекристаллизацией из горячего этилацетата и получают целевое соединение в виде кристаллического вещества белого цвета (379 мг, 69,8%) (чистота > 99% по данным жидкостной хроматографии высокого давления).

Спектр ПМР (хлороформ-d): 7,68-6,89 (15H, мультиплет), 5,64 (1H, дублет, J = 8 Гц), 4,74 (1H, дублет, J = 18 Гц), 4,66 (1H, дублет, J = 18 Гц), 2,60 - 2,52 (1H, мультиплет), 1,92 - 1,22 (12H, мультиплет).

Масс-спектр (FAB, +ve ион); m/e 543,1 (M+H).

Пример 7.

N-((3RS)-1-Циклогексилкарбонилметил-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазапин-3-ил)-N'- (3-метилфенил) мочевина (соединение 5).

7A. Бромметилциклогексилкетон (схема 2, стадии (i)-(iii)).

Получают по методике, аналогичной приведенной в примере 3A. Промежуточный диазокетон готовят из циклог