Производное тиазолидинона, обладающее расширяющей коллатеральный сосуд активностью, содержащая его фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стенокардии и способ получения указанных производных тиазолидинона

Производное тиазолидинона, обладающее расширяющей коллатеральный сосуд активностью, содержащая его фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стенокардии и способ получения указанных производных тиазолидинона

Реферат

 

Предложены производные тиазолидинона, имеющие общую формулу I, где W представляет атом серы и Х представляет группу, имеющую формулу -N(R¹)-; R¹, R², R³ и R⁴ представляют, каждый, атом водорода; R⁵ представляет замещенную циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, необязательно содержащую кольцевой атом азота, замещенную группой, имеющей формулу -B-ONO₂, и, кроме того, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, где B представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; А представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода или их фармакологически приемлемые соли. Предложен также способ получения производных тиазолидинона общей формулы I взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стенокардии. Производные тиазолидинона обладают сосудорасширяющим действием на коллатеральные сосуды, не подверженные первой проходной фазе, и дают меньше побочных эффектов. 3 с. и 19 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным тиазолидинона или их фармакологически приемлемым солям, обладающим превосходным расширяющим коллатеральный сосуд действием и противостенокардическим действием, и к терапевтическому препарату или профилактическому препарату против грудной жабы, содержащему их в качестве активного ингредиента.

Известно, что в качестве терапевтического препарата при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при грудной жабе, наиболее часто в клинике применяется нитроглицерин. Однако нитроглицерин легко подвержен первому проходящему эффекту и ввиду снижения давления обладает побочными эффектами, такими как головная боль, головокружение, тахикардия. По этой причине при грудной жабе был бы желателен терапевтический препарат, который не подвержен первой проходящей фазе и который дает меньше побочных эффектов.

Известно, например, следующее соединение, производное тиазолидинона, обладающее противостенокардическим действием (Японская нерассмотренная патентная публикация (КОКАI) N Hei 5-213910).

Настоящие заявители в течение многих лет получали ряд производных нитратов и исследовали их фармакологическое действие. В результате настоящие заявители обнаружили, что соединения тиазолидинона, имеющие определенный заместитель, обладают превосходным длительным расслабляющим действием на коллатеральный сосуд и меньшим количеством побочных эффектов, и могут использоваться в качестве лекарственного препарата или профилактического препарата против грудной жабы, что и явилось основанием создания настоящего изобретения.

Производное тиазолидинона по настоящему изобретению имеет общую формулу: В вышеуказанной формуле W представляет атом серы или атом кислорода, и X представляет группу, имеющую формулу: -N(R¹)-; или X представляет атом серы или атом кислорода, а W представляет группу, имеющую формулу: -N(R¹)-; R¹ представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или C₁-C₄ алкильную группу, замещенную арилом; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляют атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, C₁-C₄ алкильную группу, замещенную арилом, арильную группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы (заместителем является C₁-C₆ алкил, галоген, амино или моно- или ди-C₁-C₆ алкиламино); R⁴ представляет атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или C₁-C₄ алкильную группу, замещенную арилом; R⁵ представляет замещенную C₃-C₈ циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом азота [указанным заместителем является по существу группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет одинарную связь или C₁-C₆ алкиленовую группу) и необязательно C₁-C₆ алкильная группа]; A представляет одинарную связь или C₁-C₆ алкиленовую группу; и указанная арильная группа представляет C₆-C₁₀ арильную группу, которая может быть необязательно замещена (заместителем является C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или ди-C₁-C₆ алкиламино или нитро)] .

C₁-C₆ Алкильные группы для R¹, R², R³, R⁴ и тому подобное, или алкильные части C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ алкиламино группы и т.д., содержащиеся в арильной или подобной группе, включают, например, группу метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил и гексил, и, предпочтительно, C₁-C₄ алкильную группу, более предпочтительно, C₁-C₂ алкильную группу и, особенно предпочтительно, метильную группу.

Арильными частями C₁-C₄ алкильных групп, замещенных арилами, для R¹, R², R³ и R⁴ (число арильных заместителей, пред почтительно, 1 или 2 и, особенно предпочтительно, 1) являются группы, описанные далее, а алкильными частями являются группы, соответствующие C₁-C₆ алкильным группам, указанным выше. C₁-C₄ алкильные группы, замещенные арильной группой, включают, например, группу бензил, фенетил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, дифенилметил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил, предпочтительно, группу фенил- (C₁-C₄ алкил), более предпочтительно, бензильную или фенетильную группу и особенно предпочтительно, бензильную группу.

C₆-C₁₀ Арильные группы для R² и R³ включают, например, фенильную группу и нафтильную группу, и, предпочтительно, фенильную группу.

Галогены в качестве заместителя в C₆-C₁₀ арильных группах для R² и R³ включают, например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, и, предпочтительно, атом фтора или атом хлора.

Между тем заместитель в арильной группе (число заместителей, предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2, и, особенно предпочтительно, 1) включает, предпочтительно, C₁-C₄ алкильную группу, C₁-C₄ алкокси группу, гидроксигруппу, атом галогена, аминогруппу, моно- или ди-C₁-C₄ алкиламиногруппу или нитрогруппу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, C₁-C₄ алкоксигруппу, гидроксигруппу, атом галогена или нитро группу, еще более предпочтительно, метильную группу, метоксигруппу, гидроксигруппу, атом фтора или атом хлора, и, особенно предпочтительно, метильную группу или метоксигруппу.

5- или 6- членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, для R² и R³ может быть необязательно конденсированно с бензольным кольцом, и может включать, например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, хинолил и хиназолинил, предпочтительно, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил или пиридил, более предпочтительно, фурил, тиенил или пиридил, и, особенно предпочтительно, тиенил.

Заместитель в 5- или 6-членном ароматическом гетероциклическом кольце может включать, предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, атом галогена, аминогруппу или моно- или ди-C₁-C₄ алкиламиногруппу, более предпочтительно C₁-C₂ алкильную группу, атом фтора или атом хлора, и особенно предпочтительно метильную группу.

Циклоалкильная часть замещенной C₃-C₈ циклоалкильной группы, которая может необязательно содержать атом азота, для R⁵ может включать, например, группу циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2Н-гексагидроазепинил и октагидроазоцинил, предпочтительно, C₃-C₆ циклоалкильную группу, группу пирролидинил или группу пиперидинил, более предпочтительно, группу циклопропил, циклопентил или циклогексил, еще более предпочтительно, группу циклопентил или группу циклогексил, и, особенно предпочтительно, группу циклогексил.

Замещенная C₃-C₈ циклоалкильная группа, которая может необязательно содержать атом азота, может обычно включать, например, группу 1- или 2-нитроксиметилциклопропил, группу 1- или 2-(2-нитроксиэтил)циклопропил, группу 1- или 2-(3- нитроксипропил)циклопропил, группу 1- или 2-(3-нитроксибутил)циклопропил, группу 2- или 3-нитроксиметилциклобутил, группу 2- или 3-нитроксициклопентил, группу 2- или 3- нитроксиметилциклопентил, группу 2- или 3-(2-нитроксиэтил)- циклопентил, группу 2- или 3-(3-нитроксипропил) циклопентил, группу 2- или 3-(4-нитроксибутил)циклопентил, группу 2-, 3-или 4- нитроксициклогексил, группу 2-, 3- или 4-нитроксиметилциклогексил, группу 2-, 3- или 4-(2-нитроксиэтил)- циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(4-нитроксибутил)цикло-гексил, группу 3-, 4- или 5-нитроксиметилпирролидин-2-ил, группу 3-, 4- или 5- нитроксиметил-1-пирролидин-2-ил, группу 3-, 4- или 5-(2- нитроксиэтил)пирролидин-2-ил, группу 3-, 4-или 5-(3- нитроксипропил)пирролидин-2-ил, группу 3-, 4- или 5-(4- нитроксибутил)пирролидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6- нитроксипиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-нитроксиметилпиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-нитроксиметил-1- метилпиперидин-2-ил, группу 5- или 6-нитроксиметил-пиперидин-3-ил, группу 5- или 6-нитроксиметил-1-метилпиперидин-3-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(2-нитроксиэтил)- пиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(3-нитроксипропил)- пиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(4-нитроксибутил)- пиперидин-2-ил, предпочтительно, группу 2-нитроксиметилциклопропил, группу 2- или 3-нитроксициклопентил, группу 2-или 3- нитроксиметилциклопентил, группу 2- или 3-(2-нитрокси- этил)циклопентил, группу 2- или 3-(3-нитроксипропил)-циклопентил, группу 2- или 3-(4-нитроксибутил)циклопентил, группу 2-, 3- или 4-нитроксициклогексил, группу 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группу 2-, 3- или 4-(2-нитрокси- этил)циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)- циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(4-нитроксибутил)-циклогексил, группу 3-, 4- или 5-нитроксиметилпирролидин-2-ил, группу 3-, 4- или 5-нитроксиметил-1-метилпирролидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-нитроксиметилпиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметил-1-метилпиперидин-2-ил, группу 5- или 6- нитроксиметилпиперидин-3-ил, группу 5- или 6-нитроксиметил-1- метилпиперидин-3-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(2-нитроксиэтил) пиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(3-нитроксипропил) пиперидин-2-ил, группу 3-, 4-, 5- или 6-(4-нитроксибутил) пиперидин-2-ил, более предпочтительно, группу 2- или 3- нитроксиметилциклопентил, группу 2- или 3-(2- нитроксиэтил)циклопентил, группу 2- или 3-(3-нитроксипропил)циклопентил, группу 2- или 3-(4-нитроксибутил)-циклопентил, группу 2-, 3- или 4-нитроксициклогексил, группу 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группу 2-, 3- или 4-(2- нитроксиэтил)циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(3- нитроксипропил)циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(4- нитроксибутил)циклогексил, группу 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметилпиперидин-2-ил, или группу 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметил-1-метилпиперидин-2-ил, еще более предпочтительно, группу 2- или 3-нитроксиметилциклогексил, группу 2-, 3- или 4- нитроксициклогексил, группу 2-, 3- или 4-нитроксиметилциклогексил, группу 2-, 3- или 4-(2-нитроксиэтил)- циклогексил, группу 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)-циклогексил, или группу 2-, 3- или 4(4-нитроксибутил)цикло-гексил, далее, еще более предпочтительно, группу 3-нитроксиметилциклопентил, группу 4-нитроксициклогексил, группу 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группу 3- или 4-(2- нитроксиэтил)циклогексил, группу 3- или 4-(3-нитроксипропил)циклогексил, или группу 3- или 4-(4-нитроксибутил)- циклогексил, особенно предпочтительно, группу 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группу 4-(2-нитроксиэтил)-циклогексил, группу 4-(3-нитроксипропил)циклогексил или группу 4-(4- нитроксибутил)циклогексил, и, наиболее предпочтительно, группу 4- нитроксиметилциклогексил.

C₁-C₆ алкиленовые группы A и B могут включать, например, метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, предпочтительно, C₁-C₄ алкиленовую группу, более предпочтительно, A является метиленовой группой или этиленовой группой и B является метиленовой группой, этиленовой группой, триметиленовой группой или тетраметиленовой группой; и, особенно предпочтительно, A является метиленовой группой и B является метиленовой группой или этиленовой группой (особенно, метиленовой группой).

Те соединения (I), которые содержат кислотную группу, такую как фенольный радикал, могут образовать соли с основаниями. Такие соли могут включать, например, соль со щелочным металлом, таким как литий, натрий или калий, соль со щелочноземельным металлом, таким как барий или кальций, соль с другим металлом, таким как магний или алюминий, соль с органическим амином, таким как дициклогексиламин, и соль с основной аминокислотой, такой как лизин и аргинин и, предпочтительно, соль со щелочным металлом. Между тем соединения (I), содержащие основную группу, такую как радикал амин или алкиламин, могут образовывать соли с кислотами. Такие соли могут включать, например, соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота, соль с карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота и бензойная кислота, соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, и соль с кислой аминокислотой, такой как глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота, предпочтительно, соль с хлористоводородной кислотой или карбоновой кислотой (в особенности, соль с хлористоводородной кислотой).

В соединении (I) атом углерода, к которому присоединены R² и R³, атом углерода, к которому присоединена группа, имеющая формулу: - CON(R⁴)-A-R⁵ (где R⁴, R⁵ и A имеют те же значения, что определены выше), и атом углерода, содержащийся в R⁵, могут быть асимметрическими атомами углерода, и изомеры на основе таких атомов углерода также включены в соединения по настоящему изобретению. Далее стереоизомеры, существующие для группы, имеющей формулу: -A-R⁵ (где R⁵ и A имеют те же значения, что определены выше), и каждый изомер или их смесь также включены в соединение по настоящему изобретению (предпочтительна, транс форма) и более того гидрат соединения (I) или его соль также включены в соединение по настоящему изобретению.

Соединение, имеющее вышеуказанную общую формулу (I), может, предпочтительно, включать: (1) соединение, в котором W является атомом серы или атомом кислорода и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; или X является атомом серы и W является группой, имеющей формулу: -NR¹-; (2) соединение, в котором W является атомом серы или атомом кислорода и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; (3) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; (4) соединение, в котором R¹ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, бензильной группой или фенетильной группой; (5) соединение, в котором R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; (6) соединение, в котором R¹ является атомом водорода; (7) соединение, в котором R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый обозначают атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, C₁-C₄ алкильную группу, замещенную фенилом (фенильная группа может быть необязательно замещена C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, галогеном или нитро), нафтилметильную группу, фенильную группу (фенильная группа может быть необязательно замещена C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, галогеном или нитро), нафтильную группу, или группу фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил или изотиазолил, которые могут быть необязательно замещены C₁-C₂ алкилом, фтором или хлором; (8) соединение, в котором R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и, каждый, обозначает атом водорода, метильную группу, этильную группу, бензильную группу, которые могут быть необязательно замещены метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фенетильную группу, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фенильную группу, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фурильную группу, тиенильную группу или пиридильную группу; (9) соединение, в котором R² является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси или гидрокси, или фенильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом или метокси, или тиенильной группой, и R³ является атомом водорода, или R² и R³ являются метильной группой; (10) соединение, в котором R² является атомом водорода, метильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом или метокси, или фенильной группой, и R³ является атомом водорода, или R² и R³ являются метильными группами; (11) соединение, в котором R² является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой, и R³ является атомом водорода; (12) соединение, в котором R² является атомом водорода, и R³ является атомом водорода; (13) соединение, в котором R⁴ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, бензильной группой или фенетильной группой; (14) соединение, в котором R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; (15) соединение, в котором R⁴ является атомом водорода; (16) соединение, в котором R⁵ является замещенной C₃-C₆ циклоалкильной группой; пирролидинильной группой или пиперидинильной группой [заместителем, по существу, является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу) и, необязательно, метильную группу]; (17) соединение, в котором R⁵ является замещенной циклопропильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой [заместителем, по существу, является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу)]; (18) соединение, в котором R⁵ является замещенной циклопентильной группой, циклогексильной группой [заместителем является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу)]; (19) соединение, в котором R⁵ является группой 2- или 3- нитроксиметилциклопентил, группой 2- или 3-(2- нитроксиэтил)циклопентил, группой 2- или 3-(3- нитроксипропил)циклопентил, группой 2- или 3-(4- нитроксибутил)циклопентил, группой 2, 3- или 4- нитроксициклогексил, группой 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группой 2-, 3- или 4-(2- нитроксиэтил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(3- нитроксипропил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(4- нитроксибутил)циклогексил, группой 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметилпиперидин-2-ил или группой 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметил-1-метилпиперидин-2-ил; (20) соединение, в котором R⁵ является группой 2- или 3- нитроксиметилциклопентил, группой 2, 3- или 4- нитроксициклогексил, группой 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группой 2-, 3- или 4-(2- нитроксиэтил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(3- нитроксипропил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(4- нитроксибутил) циклогексил; (21) соединение, в котором R⁵ является группой или 3- нитроксиметилциклопентил, группой 4- нитроксициклогексил, группой 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группой 3- или 4-(2- нитроксиэтил)циклогексил, группой 3- или 4-(3- нитроксипропил)циклогексил, или группой 3- или 4-(4- нитроксибутил) циклогексил; (22) соединение, в котором R⁵ является группой 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группой 4-(2- нитроксиэтил) циклогексил, группой 4-(3-нитроксипропил) циклогексил, или группой 4-(4-нитроксибутил)циклогексил; (23) соединение, в котором R⁵ является группой 4- нитроксиметилциклогексил; (24) соединение, в котором A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (25) соединение, в котором A является метиленовой группой или этиленовой группой; и (26) соединение, в котором A является метиленовой группой.

Более того, сочетание соединений, произвольно выбранных из группы, включающей (1)-(3), (4)-(6), (7)-(12), (13)- (15), (16)-(23) и (24)-(26) также является предпочтительным, и включает, например, такие, которые представлены ниже.

(27) соединение, в котором W является атомом серы или атомом кислорода и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; или X является атомом серы и W является группой, имеющей формулу -NR¹-; R¹ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, бензильной группой или фенетильной группой; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждая являются атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, C₁-C₄ алкильной группой, замещенной фенилом (фенил может быть необязательно замещен C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, галогеном или нитро), нафтилметильной группой, фенильной группой (фенил может быть необязательно замещен C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, галогеном или нитро), нафтильной группой или группой фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил или тиазолил, которая может быть необязательно замешена C₁-C₂ алкилом, фтором или хлором; R⁴ является атомом водорода, C₁-C₄ алкильной группой, бензильной группой или фенетильной группой; R⁵ является замещенной C₃-C₆ циклоалкильной группой, пирролидинильной группой или пиперидинильной группой [заместителем по существу является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу) и, необязательно, метильную группу]; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (28) соединение, в котором W является атомом серы или атомом кислорода и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждый являются атомом водорода, метильной группой, этильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором), фенетильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фенильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, или фурильной группой, тиенильной группой или пиридильной группой; R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R⁵ является замещенной C₃-C₆ циклоалкильной группой, пирролидинильной группой или пиперидинильной группой [заместителем по существу является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу) и, необязательно, метильная группа]; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (29) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждый являются атомом водорода, метильной группой, этильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фенэтильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, фенильной группой, которая может быть необязательно замещенна метилом, метокси, гидрокси, фтором или хлором, или фурильной группой, тиенильной группой или пиридильной группой; R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R⁵ является замещенной C₃-C₆ циклоалкильной группой, пирролидинильной группой или пиперидинильной группой [заместителем, по существу, является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу) и, необязательно, метильная группа]; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (30) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R² является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом, метокси или гидроксило или фенильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом или метокси или тиенильной группой и R³ является атомом водорода, или R² и R³ являются метильной группой; R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R⁵ является замещенной циклопропильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой [заместителем является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу)]; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (31) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R² является атомом водорода, метильной группой, бензильной группой, которая может быть необязательно замещена метилом или метокси, или фенильной группой и R³ является атомом водорода, или R² и R³ являются метильной группой; R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R⁵ является замещенной циклопентильной группой или циклогексильной группой [заместителем является группа, имеющая формулу: -B-ONO₂ (где B представляет метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу)]; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (32) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R² является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R³ является атомом водорода; R⁴ является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R⁵ является группой 2- или 3-нитроксиметилциклопентил, группой 2- или 3-(2-нитроксиэтил)циклопентил, группой 2- или 3-(3- нитроксипропил)циклопентил, группой 2- или 3-(4- нитроксибутил)циклопентил, группой 2-, 3- или 4-нитрокси- циклогексил, группой 2-, 3- или 4-нитроксиметилциклогексил, группой 2-, 3- или 4-(2-нитроксиэтил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)циклогексил, группой 2-, 3-или 4-(4- нитроксибутил)циклогексил, группой 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметилпиперидин-2-ил или группой 3-, 4-, 5- или 6- нитроксиметил-1-метилпиперидин-2-ил; и A является одинарной связью или C₁-C₂ алкиленовой группой; (33) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода; R² является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R³ является атомом водорода; R⁴ является атомом водорода; R⁵ является группой 2- или 3-нитроксиметилциклопентил, 2-, 3- или 4-нитроксициклогексил, группой 2-, 3- или 4- нитроксиметилциклогексил, группой 2-, 3- или 4-(2-нитроксиэтил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)- циклогексил, или группой 2-, 3- или 4-(4-нитроксибутил)- циклогексил; и A является метиленовой группой или этиленовой группой; (34) соединение, в котором W является атомом серы, и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода; R² является атомом водорода, метильной группой или бензильной группой; R³ является атомом водорода; R⁴ является атомом водорода; R⁵ является группой 3-нитроксиметилциклопентил, группой 4-нитроксициклогексил, группой 2-, 3- или 4-нитроксиметилциклогексил, группой 2-, 3- или 4-(2-нитроксиэтил)циклогексил, группой 2-, 3- или 4-(3-нитроксипропил)циклогексил или группой 2-, 3- или 4-(4-нитроксибутил)-циклогексил; и A является метиленовой группой или этиленовой группой; (35) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода; R² является атомом водорода; R³ является атомом водорода; R⁴ является атомом водорода; R⁵ является группой 3- или 4-нитроксиметилциклогексил, группой 4-(2-нитроксиэтил)циклогексил, группой 4-(3- нитроксипропил)циклогексил или группой 4-(4-нитроксибутил)- циклогексил; и A является метиленовой группой; и (36) соединение, в котором W является атомом серы и X является группой, имеющей формулу: -NR¹-; R¹ является атомом водорода; R² является атомом водорода; R³ является атомом водорода; R₄ является атомом водорода; R⁵ является группой 4-нитроксиметилциклогексил; и A является группой метилен; и Предпочтительными соединениями, имеющими общую формулу (I), могут быть специально проиллюстрированные в табл. 1 и 2 (см. в конце описания). Соединения, представленные в табл. 1 и 2, имеют структурные формулы (I-1) и (I-2), соответственно.

В табл. 1 и 2 сокращения обозначают следующие группы.

Aze ... азетидинил Azi ... азиридинил Bu ... бутил Bu^c ... циклобутил Bz ... бензил Et ... этил Fur ... фурил Hx^c ... циклогексил Me ... метил Np ... нафтил Ph ... фенил Pip ... пиперидинил Pn^c ... циклопентил Pr^c ... циклопропил Pyr ... пиридил Pyrr ... пирролидинил Then ... тиенил Thiz ... тиазолил В табл. 1 и 2 предпочтит. соединениями являются: Соединение N 1-1, 1-5, 1-6, 1-8, 1-9, 1-14, 1-17, 1-29, 1- 30, 1- 32, 1-36, 1-37, 1-39, 1-40, 1-45, 1-48, 1-59, 1-60, 1-61, 1-64, 1- 65, 1-69, 1-70, 1-72, 1-78, 1-81, 1-92, 1-93, 1-94, 1-96, 1-97, 1- 99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-128, 1-129, 1-130, 1- 138, 1-169, 1-170, 1-178, 1-189, 1-190, 1-198, 1-207, 1-210, 1- 213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-295, 1-309, 1- 315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-355, 1-374, 1- 388, 1-419, 1- 439, 1-457, 1-460, 1-463, 1-466, 1-469, 1-493, 1- 495, 1-497, 1- 499, 1-501, 1-513, 1-525, 1-537, 1-549, 1-561, 1- 573, 1-585, 1- 597, 1-609, 1-621, 1-633, 1-645, 1-657, 1-669, 1- 681, 1-693, 1- 705, 1-717, 1-729, 1-741, 1-753, 1-765, 1-777, 1- 789, 1-801, 1- 813, 1-825, 1-837, 1-849, 1-861, 1-873, 1-885, 1- 888, 1-891, 1- 894, 1-897, 1-900, 1-903, 1-906, 1-909, 1-912, 1- 915, 1-921, 1-924, 1-927, 1-930, 1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-45, 2-59, 2-60, 2-61, 2-65, 2-96, 2-99, 2-101, 2-105, 2-124, 2-138, 2-169, 2-189, 2-207, 2-210, 2-213, 2-216, 2-243, 2-245, 2-247, 2- 249, 2-251, 2-282, 2-315, 2-346, 2-349, 2-351, 2-353, 2-355, 2-374, 2-388, 2-419, 2-439, 2-457, 2-460, 2-463, 2-466, 2-469, 2-493, 2-495, 2-497, 2-499, 2-501, 2-513, 2-525, 2-537, 2-549, 2-561, 2-573, 2- 585, 2-597, 2-609, 2-621, 2-633, 2-645, 2-657, 2-669, 2-681, 2- 693, 2-705, 2-717, 2-729, 2-741, 2-753, 2-765, 2-777, 2-789, 2- 801, 2-813, 2-825, 2-837, 2-849, 2-861, 2-873, 2-885, 2-888, 2- 891, 2-894, 2-897, 2-900, 2-903, 2-906, 2-909, 2-912, 2-915 and 2- 921.

Более предпочтительными соединениями являются: Соединение N 1-1, 1-5, 1-8, 1-14, 1-29, 1-30, 1-32, 1-36, 1-39, 1- 45, 1-48, 1-59, 1-60, 1-61, 1-64, 1-65, 1-69, 1-70, 1-72. 1- 78, 1-81, 1-92, 1-93, 1-94, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-128, 1-129, 1-130, 1-138, 1-169, 1-170, 1-178, 1-189, 1-190, 1-198, 1-207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1- 247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-295, 1-309, 1-315, 1-346, 1-349, 1- 351, 1-353, 1-419, 1-439, 1-501, 1-513, 1-525, 1-573, 1-585, 1- 621, 1-633, 1-681, 1-729, 1-753, 1-777, 1-900, 1-924, 1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-45, 2-59, 2-60, 2-61, 2-65, 2-99 and 2-169.

Особенно предпочтительными соединениями являются: Соединение N 1-32: N-(4-нитроксиметилциклогексилметил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-36: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-5- метил-2-оксотиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-39: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-2-оксо-5-(2-тиенил)тиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-45: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-5-(4-метоксифенил)- 2-оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-59: N-(4- нитpoкcимeтилциклoгeкcилмeтил)-5-бензил-2-оксотиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-60: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-5-(4- метилбензил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-61: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-5-(4-метоксибензил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-65: N-[2-(4- нитроксиметилциклогексил)этил)-2-оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-69: N-[2-(4-нитроксиметилциклогексил)этил)- 5-метил-2-оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-72: N-[2-(4-нитроксиметилциклогексил) этил)]-2-оксо-5-(2-тиенил) тиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-78: N-[2-(4- нитроксиметилциклогексил)этил)]-5-(4-метоксифенил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-92: N-[2-(4- нитроксиметилциклогексил)этил)]- 5-бензил-2-оксотиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-93: N-[2-(4- нитроксиметилциклогексил)этил)]-5-(4-метилбензил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-94: N-[2-(4- нитроксиметилциклогексил)этил)]-5-(4-метоксибензил)-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-169: N-[4-(2- нитpoкcиэтил)циклогeкcилмeтил]-2- оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 1-207: N-[2-[4- (3-нитроксипропил)-циклогексил]этил]-2-оксотиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-900: N-[4-(3- нитроксипропил)циклогексилметил]-2-оксотиазолидин-4- илкарбоксамид, Соединение N 1-1224: N-[4-(4-нитроксибутил)циклогексил-метил] -2-оксотиазолидин-4-илкарбоксамид, Соединение N 2-32: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-2-оксотиазолидин-5-илкарбоксамид, Соединение N 2-36: N-(4-нитроксиметилциклогексилметил)-4-метил-2- оксотиазолидин-5-илкарбоксамид, Соединение N 2-45: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-4-(4-метоксифенил) -2- оксотиазолидин-5-илкарбоксамид, Соединение N 2-59: N- (4-нитроксиметилциклогексилметил)-4-бензил-2-оксотиазолидин-5- илкарбоксамид, Соединение N 2-60: N- (4-нитроксиметилциклогексилметил)-4-(4-метилбензил) -2- оксотиазолидин-5-илкарбоксамид, и Соединение N 2-61: N-(4- нитроксиметилциклогексилметил)-4-(4-метоксибензил)-2- оксотиазолидин-5-илкарбоксамид.

Соединение, имеющее общую формулу (I) по настоящему изобретению, легко получается, согласно следующим способам.

Способ A В вышеуказанных формулах W, X, R², R³, R⁴, R⁵ и A имеют значения, указанные выше, и Wa, Ха, R²a, R³a, R⁴a и R⁵a, каждый, представляют те же значения, что и W, X, R², R³, R⁴ и R⁵ соответственно, за исключением того, что аминогруппа или иминогруппа (-NH-) в каждой группе может быть необязательно защищена (предпочтительно, защищенная аминогруппа или иминогруппа), и R⁵b представляет замещенную C₃-C₆ циклоалкильную группу, необязательно содержащую атом азота [заместителем является, по существу, группа, имеющая формулу: -B-OH (где B имеет те же значения, что указано выше) и желательно C₁-C₆ алкильную группу (иминогруппа в группе может быть защищена)].

Защитная группа для аминогруппы или иминогруппы не ограничивается особо, поскольку она обычно используется в области синтетической органической химии, и включает, например, трет-бутильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензильную группу, которая может быть необязательно защищена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном, такую как бензил, метилбензил, метоксибензил, фторбензил и хлорбензил, бензилоксикарбонильную группу, которая может быть необязательно защищена C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси или галогеном, такую как бензилоксикарбонил, метилбензилоксикарбонил, метоксибензилоксикарбонил, фторбензилоксикарбонил и хлорбензилоксикарбонил или галогеноацетильную группу, такую как хлорацетил, бромацетил и иодацетил, предпочтительно, трет-бутильную группу, трет- бутоксикарбонильную группу, п-метоксибензильную группу, п- метоксибензилоксикарбонильную группу, хлорацетильную группу, бромацетильную группу или иодацетильную группу, более предпочтительно, трет-бутоксикарбонильную группу, п- метоксибензилоксикарбонильную группу и, особенно предпочтительно, трет-бутоксикарбонильную группу.

Способ A является способом получения соединения (I).

Стадия A1 является стадией получения соединения, имеющего общую формулу (I), и ее проводят путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (II) или его реакционно-способного производно