4-гидроксипиран-2-оны, циклооктил-или бензопиран-2-оны, 4- гидрокси-2н-пиран-2-оны и 4-гидрокси-циклооктапиран-2-оны

4-гидроксипиран-2-оны, циклооктил-или бензопиран-2-оны, 4- гидрокси-2н-пиран-2-оны и 4-гидрокси-циклооктапиран-2-оны

Реферат

 

4-Гидроксипиран-2-оны формулы I, где R₁-Н; R₂ - C_3-5-алкил, фенил- (СН₂)₂, гет-SO₂NH- (СН₂)₂, циклопропил- (СH₂)₂, фторфенил-(СH₂)₂, гeт-SO₂NH-фенил-, трифторметил-(СH₂)₂, или R₁ и R₂ вместе образуют двойную связь; R₃ - фрагментформулы(A),R₄,-фенил,гет,циклопропил,бром,азидо,гет-SO₂NH-(значения других радикалов см в п.1 формулы, и их производные полезны для подавления ретровируса в клетках человека, инфицированного указанным ретровирусом.

4 с. и 35 з.п. ф-лы, 119 схем. 3 табл.

Изобретение относится к соединениям, полезным для подавления ретровируса в клетках человека, инфицированного указанным ретровирусом. В настоящем изобретении, в частности, заявляются пиран-2-оны, 5,6-дигидропиран-2-оны, 4- гидроксибензопиран-2-оны, 4-гидроксициклоалкил[b] пиран-2-оны и их производные в качестве ингибиторов ВИЧ-протеиназы.

Предпосылки изобретения В течение последнего десятилетия синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) из медицинской диковины, которая поражала лишь небольшое количество пациентов, превратился в значительную проблему, как медицинскую, так и экономическую. John Saunders and Richard Storer, "New Development in RT Inhibitors", DN&P 5(3), April 1992, pages 153-169. Цифры, приводимые Всемирной организацией здравоохранения, свидетельствуют о том, что во всем мире зарегистрировано 360000 случаев СПИДа, в том числе около 175000 случаев в США. Из них приблизительно 100000 случаев (50000 в США) зарегистрировано за последние 12 месяцев. Предполагают, что в США количество людей с позитивной серологической реакцией составляет приблизительно два миллиона человек, а число людей с позитивной серологической реакцией во всем мире составляет приблизительно 5-10 миллионов человек. Saunders and Storer, page 153.

Co времени первого описания заболевания десять лет назад синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его разрушительные последствия являются объектом постоянного и пристального освещения как в неспециальной, так и научной литературе. Целый номер журнала "Sientific American" был полностью посвящен СПИДу (Sientific American, (1988), 289, N 4), а количество сообщений о самом заболевании и вирусе уже таково, что их практически невозможно подробно процитировать.

20 марта 1987 Федеральным актом о лекарственных препаратах одобрено использование соединения эидовудина (AZT) для лечения больных СПИДом с начальными приступами плазмоклеточной пневмонии, больных СПИДом с состояниями, отличными от плазмоклеточной пневмонии, или пациентов, инфицированных вирусом, у которых абсолютное количество CD4 лимфоцитов составляет менее 200 на миллилитр крови периферийной кровяной системы. AZT является известным ингибитором обратной транскриптазы вируса, фермента, необходимого для репликации вируса иммунодефицита человека. В Патенте США 4724232 заявляется способ лечения людей, заболевших СПИДом, с помощью 3'-азидо-3'-деокситимидина (азидотимидина, AZT).

После открытия анти-ВИЧ-активности AZT усилия многих исследователей в поисках средств, обладающих лучшим действием, были направлены на различные аналоги дидеоксинуклеозидов. В случае серий 2'.3'-дидеокси, соединения ddC и ddI показали потенциальную активность по отношению ВИЧ in vitro и были подвергнуты клиническим испытаниям. Saunders and Storer, page 160. Соединение ddC в настоящее время выпускается компанией "Hoffman-La Roche Со." в качестве потенциального лекарства против СПИДа. Токсичность этого препарата, ограничивающая его использование при лечении людей, проявляется в периферийной нейропатии, которая обратима при небольших дозах. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead and Paul M. Feorino, "Insights Into HIV Chemotherapy", AIDS Research and Human Retroviruses, Vol. 8, Number 6, 1992, pages 963-990. Он одобрен Федеральным актом о лекарственных препаратах для терапии СПИДа в сочетании с AZT. Соединение ddI также было подвергнуто клиническим испытаниям. Токсичность этого препарата, ограничивающая его использование при лечении людей, проявляется в периферийной нейропатии и панкреатите. Было также показано, что он стимулирует печеночный гликолиз, который приводит к необратимому поражению печени. Schinazi, Mead and Feorino, page 966. Это соединение недавно одобрено Федеральным актом о лекарственных препаратах для лечения ВИЧ-1 инфекций у взрослых пациентов и детей, которые не переносят AZT или здоровье которых значительно ухудшилось при лечении с использованием AZT. Schinazi, Mead and Feorino, page 966.

Среди этих одобренных лекарств AZT в настоящее время остается единственным лекарственным средством, которое, как было показано, уменьшает смертность и частоту возникновения инфекций условно-патогенных микроорганизмов, вызванных СПИДом. Schinazi, Mead and Feorino, page 963.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в течение длительного времени считался агентом, вызывающим СПИД, хотя было высказано несколько противоположных мнений (в частности, P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA., (1989), 86: 755-764). Анализ первичной структуры геномов, выделенных из инфекционных и неинфекционных изолятов ВИЧ, позволил в значительной степени пролить свет на строение вируса и типы молекул, которые важны для его репликации и созревания в инфекционные виды. ВИЧ-протеаза ответственна за процессинг полипептидов gag и gag-pol вируса в зрелые белки вириона. L. Ratner et al., Nature, 313: 277-284 (1985); L.H. Pearl and W.R. Taylor, Nature, 329: 351 (1987). ВИЧ проявляет ту же самую организацию gag/pol/env, которая наблюдается в других ретровирусах. L. Ratner et al., см. ранее; S. Wain-Hobson et al. Cell, 40: 9-17 (1985); R. Sanches-Pescador et al. Science, 227: 484-492 (1985); и M.A. Muesing e-t al. Nature, 313: 450-458 (1985).

Обратная транскриптаза представляет собой фермент, уникальный для ретровирусов, который катализирует превращение вирусной РНК в двухцепочечную ДНК. Блокировка на любой стадии процесса транскрипции, под действием AZT или другого абберантного деоксинуклеозидтрифосфата, не способного к удлинению, должно приводить к драматическим последствиям при репликации вируса. Проводится большое количество работ, посвященных обратной транскриптазе, которые в значительной мере основываются на том, что нуклеозиды, подобные AZT, легко доставляются в клетки. Однако, неэффективность стадий фосфорилирования для трифосфата, отсутствие специфичности и, как следствие, токсичность являются основными недостатками использования AZT и аналогичных нуклеозидов, у которых блокирована или отсутствует 3'-гидроксильная группа.

Рецептор ВИЧ клеток T4, так называемая молекула CD4, также является объектом вмешательства при терапии СПИДа. R. А. Fisher et al. Nature, 331: 76-78 (1988); R.E. Hussey et al., Nature, 331: 78-81 (1988); и К.С. Deen et al. Nature, 331: 82-84 (1988). Внешнюю часть этого трансмембранного белка, молекулу, содержащую 371 остаток аминокислот (sCD4), экспрессируют в клетках яичника китайского хомячка, и компания "Genentech" (D.H. Smith et al. Science, (1987), 238: 1704-1707) проводит клинические испытания полученного продукта с осени 1987 года. Было показано, что CD4 обладает узким спектром активности против вируса дикого типа и пока не в состоянии контролировать ВИЧ-инфекцию у людей. Schinazi, Mead and Feorino, page 963. Идея, заложенная в терапию на основе CD4, заключается в том, что молекулы могут нейтрализовать ВИЧ, препятствуя присоединению вируса к T4 и другим клеткам, которые экспрессируют CD4 на своей поверхности. Вариацией на эту же тему является прикрепление клеточных токсинов к CD4, с целью специфического связывания и доставки в инфицированные клетки, которые воспроизводят на своей поверхности гликопротеин gp-120. М.А. Till et al. Science, 242: 1166-1168 (1988); и V.К. Chaudhary et al. Nature, 335: 369-372 (1988).

Другой мишенью при терапии СПИДа является ингибирование вирусной протеазы (или протеиназы), которая важна для процессинга предшественников полипептидов слияния ВИЧ. Для вирусов иммунодефицита человека и других ретровирусов было установлено, что протеолитическое созревание полипептидов слияния gag и gag/pol (процесс, необходимый для генерации инфицирующих частиц вируса) инициируется протеиназой, которая, в свою очередь, кодируется po1 областью генома вируса. Y. Yoshinaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka et al., J. Virol., 55: 870-873 (1985); Y. Yoshinaka et al., J. Virol., 57: 826-832 (1986); и К. von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 74: 911-915 (1977). Было показано, что ингибирование протеазы подавляет процессинг p55 ВИЧ в клетках млекопитающих и репликацию ВИЧ в T-лимфоцитах. T.J. McQuade et al. Science, 247: 454 (1990).

Протеаза (или протеиназа), содержащая всего 99 аминокислотных остатков, является одним из самых маленьких из известных ферментов, а демонстрируемая ею гомологичность аспартопротеазам, таким как пепсин и ренин (L.H. Pearl and W. R. Тауlor. Nature, (1987) 329: 351-354; и I. Katoh et al. Nature, (1987) 329: 654-656) заставляет прийти к выводам относительно трехмерной структуры и механизма действия фермента (L.H. Pearl and W.R. Taylor, см. ранее), что позднее было подтверждено экспериментально. Активная ВИЧ-протеаза экспрессируется в бактерии (см., в частности, P.L. Darke et. al., J. Biol. Chem., (1989) 264: 2307-2312) и может быть синтезирована химическими способами (J. Schneider and S.B. Kent, Cell, (1988) 54: 363-368 и R.F. Nutt et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, (1988) 85: 7129-7133). Сайт- направленный мутагенез (P. L. Darke et al., см. ранее и N.E. Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, (1988) 85: 4686-4690) и ингибирование пепстатина (P.L. Darke et al., J. Biol. Chem. , (1989) 264: 2307-2312; S. Seelmeier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , USA (1988) 85: 6612-6616; C.-Z. Giam and I. Borsos, J. Diol. Chem., (1988) 263: 14617-14720; и J. Hansen et al., EMBO J., (1988) 7: 1785-1791) подтверждают механистическую функцию ВИЧ- протеазы как аспартопротеазы. Исследования показали, что протеаза проводит расщепление по ожидаемым местам в пептидах, смоделированных из областей, действительно расщепленных под действием фермента в предшественниках белков gag и pol в процессе созревания вируса. B. L. Darke et al., Biochem. Biophys. Res. Communs., 156: 297-303 (1988). Рентгеноструктурный анализ ВИЧ-протеазы (М.А. Navia et al., Nature, (1989) 337: 615-620) и родственного фермента ретровируса из вируса саркомы Руса (М. Miller et al. Nature, (1989) 337: 576-579) позволяет обнаружить активный сайт в димере протеазы, который идентичен активному сайту в других аспартопротеазах, и заставляет высказать предположение (L.H. Pearl and W.R. Taylor, см. ранее), что фермент ВИЧ активен в виде димера. См. также Joseph A. Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhitors", Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.

В настоящее время продолжается научный поиск наиболее эффективных и безопасных способов ингибирования ретровируса у человека, зараженного указанным вирусом, и, таким образом, эффективного лечения заболеваний, вызываемых подобным вирусом, таких как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Опубликованная информация В JO 3227-9 23-А (компания "Sawai Seiyaku KK") описывается использование 4-гидроксикумаринов в качестве терапевтических средств для ВИЧ-инфицированных пациентов; однако лишь незамещенный 4-гидроксикумарин является единственным соединением, которое специально используется по указанному назначению.

В Международной заявке WO 91/04663 (Калифорнийский университет в Окленде) приводятся 6-амино-1,2-бензопироны, которые полезны для лечения вирусных заболеваний.

В Международной заявке WO 91/12804 (компания "Kabi Pharmaceutical"), опубликованной 5 сентября 1991, заявляется использование N-фенил-N-метил-1,2- дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксозинолин-3-карбоксамида, известного также Linomide, для лечения ретровирусных инфекций.

В Международной публикации WO 89/07939, опубликованной 8 сентября 1989, заявляются специфичные кумарины, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы.

В Патентах США с номерами 3489774 и 3493586 заявляются производные 3-[бета-арил-бета-(арилтио)(или арилселено)] пропионил-кумарина или пирона, полезные в качестве паразитицидов.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 188, N 2, 1992, pages 631-637 описываются хромоны, содержащие гидроксильные заместители и фенольные группы в 2-положении (флавоны), обладающие активностью против ВИЧ-1-протеиназы.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 4 September 1992, приводятся гамма-пироны, гамма-пиридоны и гамма-тиопироны в качестве антивирусных средств.

В Международных публикациях WO 92/04326, 92/04327 и 92/04328, опубликованных 19 марта 1992, описываются антивирусные гетероциклические производные, такие как хинолиноны и бензопираноны, в качестве ингибиторов репликации для лечения простого герпеса 1 и 2, вируса цитомегалии и вируса Эпштейна-Барра.

В С.A. Selects: Antitumor Agents, Issue 19, 1992, page 25, N 117: 90147g (Международная заявка WO 92/06687) описывается получение 5-иод-5-амино-1,2-бензопиронов и их аналогов в качестве цитостатических и антивирусных средств.

Ни в одной из этих публикаций не описывается и не предлагается использование 4-гидрокси-альфа-пиронов в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы или веществ, обладающих антивирусной активностью.

В Phytochemistry, 31(3): 953-956 (1992) приводятся такие соединения, как метиловый эфир 4-гидрокси-альфа-(4-метокси-фенил)-6-[2-(4-метоксифенил)этенил]-2-оксо- (E)-(-)-2H-пиран-3-карбоновой кислоты.

В Tetrahedron, 48(9): 1695-1706 (1992) (см. также Tetrahedron Lett., (1989) 30(23): 3109-12) описываются такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-2-пропенил] -4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он; 3-[3-(4-хлорфенил)-1-(4-нитрофенил)-2- пропенил]-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он; 4-гидpoкcи-3-[3-(4-метоксифенил)-1-(4-нитрофенил)-2-пропенил]-6-метил-2H- пиран-2-он; и 4-гидрокси-3-[1-(4-метоксифенил)-3-(4-нитрофенил) -2-пропенил]-6-метил-2H-пиран-2-он.

В Tenneh Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu, 30: 17-24 (1988) приводятся такие соединения, как метиловый эфир 4-гидрокси-бета-(4-метоксифенил)-6-[2-(4-метоксифенил)этенил] -2-оксо-(E)- (-)-2H-пиран-3-пропановой кислоты.

В Chem. Abstr. 53: 15072f описываются такие соединения, как дельта-лактон альфа-1,3-дигидрокси-2-бутенилиден-бета-этил-гидроксикоричной кислоты.

В Chem. Abstr. 53: 15072с описываются такие соединения, как дельта-лактон альфа-1,3-дигидрокси-2-бутенилиден-бета-изопропил- гидроксикоричной кислоты.

В Arch. Pharm. (Weinheim, Ger. ), 316(12): 988-94 (1983) описываются такие соединения, как 3-[1-(4-хлорфенил)-3-оксо-бутил] -4-гидрокси-6- метил-2H-пиран-2-он и 3-[1-(4-хлорфенил)-пропил]-4-гидрокси-6- метил-2H-пиран-2-он.

В Chem. Ber. , 110(3): 1047-57 (1977) приводятся такие соединения, как 6-(3,4-диметоксифенил)-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-1- (4-метокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил)этил] -4-гидрокси-2H-пиран-2-он и 3-[2-(3,4-диметоксифенил)-1-(4-метокси-2-оксо-2H-пиран-6-ил) этил] -4-гидpoкcи-6-[2-(4-метоксифенил)-этил]-2H-пиран-2-он.

В Heterocycl. Chem., 23(2): 413-16 (1986) приводятся такие соединения, как 3-[(4-хлорфенил)-1-пиперидинилметил]-4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2-он.

В следующих заявках, опубликованных по договору о патентной кооперации, приводятся пептиды, полезные в качестве ингибиторов протеазы ретровируса: Международная публикация WO 91/06561 (опубликованная 16 мая 1991) и Международная публикация WO 92/17490 (опубликованная 15 октября 1992).

В следующих публикациях описываются производные пирона, которые представляют собой известные из области техники соединения: В ЕР-443449 (на немецком языке) приводятся 3-гексил-5,6-дигидро-6-пентил-2H-пиран- 2-он и 3-этил-6-гексадецил-5,6-дигидро-4-гидрокси-2H-пиран-2-он. В Pestic. Sci. , 27(1): 45-63 (1989) приводятся 5,6-дигидро-4- гидрокси-6-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-3-(1-оксобутил)-2H-пиран- 2-он и 6-циклопропил-5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил-3- (1-оксобутил)-2H-пиран-2-он. В Acta. Chem. Scand., 43(2): 193-95 (1989) приводится 4-(ацетилокси)-5,6-дигидро-3,6-диметил-2H-пиран- 2-он. В J. Org. Chem., 54(14): 3389-9 (1989) приводится 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он. В J. Org. Chem. , 53(6): 1218-21 (1988) и Tetrahedron Lett., 34(2): 277-80 (1993) приводится (6R)-3-гексилдигидро-6-ундецил-2H-пиран-2,4 (3H)-дион. В J. Chem. Soc. Perkin Trans. , 1(6): 1157-9 (1985) приводится дигидро-3-метил-6-нонил-6-[[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил) окси]-метил]-2H-пиран-2,4-(3H)-дион. В J. Chem. Ecol. , 9(6): 703-14 (1983) приводится 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6-диметил-2H- пиран-2-он. В J. Org. Chem., 48 (7): 1123-5 (1983) приводится (Z)(+-)-6-(2-хлор-1-метилэтенил-5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-2H- пиран-2-он. В Acta Chem. Scand., 43(2): 193-95 (1989) и Tetrahedron Lett., 21 (6): 551-4 (1980) приводится 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6-диметил-2H-пиран-2-он. В Helv. Chem. Acta, 59(7): 2393-2401 (1976) приводится 4-[(3,6-дигидро-4-гидрокси-5-метил-6-оксо-2H-пиран-2-ил)метил]-2,6-пиперидиндион. В Acta Chem. Scand. , 30 (7): 613-18 (1976) и Tetrahedron Lett; 22: 1903-4 (1976) приводятся 5,6-дигидро-4-гидрокси-3-метил-6-(1-метил-1-пропенил)-2H-пиран-2-он, (E) - 3,3'-[(4-нитрофенил)метилен]бис-[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил]-2H-пиран -2-он и 3,3'-(фенилметилен)бис-[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил]-2H-пиран-2-он приводится в Synth. Commun,. 20 (18): 2827-2836 (1990).

В Международной заявке WO 93/07868, опубликованной 29 апреля 1993, приводятся новые производные нитробензопирона, нитрозобензамида и нитрозоизохинолина в качестве ингибиторов дисфосфорорибозотрансферазы для лечения вирусных инфекций и рака.

Международная заявка WO 93/07128, опубликованная 15 апреля 1993, относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, полезным в качестве ингибиторов протеазы ретровируса.

В J. Indian Chem. Soc., 69: 397-398 (July 1992) сообщается, что кумарин-4-уксусные кислоты подвергнуты испытаниям на антираковую и анти-СПИД активность и оказались неактивными.

В Journal of Antibiotics, 46 (7) : 1126 (July 1993) сообщается о том, что гермицидин, который представляет собой 6-(2-бутил)-3-этил-4-гидрокси-2-пирон, является ауторегуляторным ингибитором развития Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551.

В Derwent Abstracts, 93-168920/21 Европейской патентной заявки 543201 описывается использование производных кумарина, таких как 1-(N-морфолил)-6-(4-гидросибензойной кислоты этиловый эфир) гексана для лечения вирусных инфекций, таких как грипп или острый ринит.

В J. Org. Chem. , 48(22): 3945-7 (1983) и Chem. Pharm. Bull., 29(10): 2762-8 (1981) приводятся такие соединения, как 4-гидрокси-6-(3-пиридинил) -2H-пиран-2-он. В J. Labelled Compd. Radiopharm., 28(10): 1143-8 (1990) описываются такие соединения, как 4-гидрокси-6-метил-2H-пиран-2- он.

В J. Am. Chem. Soc., 113(25): 9585-95 (1991) приводятся такие соединения, как 3-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-6-метил-4-гидрокси-2H- пиран-2-он.

В CA 54:14239d и С 53: 4272с приводятся такие соединения, как дельта-лактон альфа-(альфа, гамма-дигидроксициннамилиден) гидрокоричной кислоты.

В CA 53:15072f описываются такие соединения, как дельта-лактон альфа-1,3-дигидрокси-2-бутенилиден-бета-этил-гидроксикоричной кислоты.

В Synth. Commun., 20(18):2827-36 (1990) приводятся такие соединения, как 3,3'-[(4-нитрофенил)метилен] бис-[5,6-дигидро-4-гидрокси-6- метил] -2H-пиран-2-он и 3,3'-(фенилметилен)-бис-[5,6-дигидро-4-гидрокси-6-метил]-2H-пиран-2-он.

В J. Org. Chem., 54(14): 3383-9 (1989) приводятся такие соединения, как 5,6-дигидро-4-гидрокси-3,6,6-триметил-2H-пиран-2-он.

В Derwent Abstracts, 92-166863/20 Европейской патентной заявки 553248 описывается использование новых производных 5-иод-6-амино-1,2-бензопирона, которые являются ингибиторами дифосфорибозы, для лечения и предотвращения вирусных инфекций и опухолей, вызываемых СПИДом.

В Synthesis of Heterocycles. XV. 4-Hydroxy-2- pyronocyclenes. E. Ziegler, H. Junek and E. Nolken, Monatsh., 89: 678-82 (1958) (CA 53: 12283-4) приводятся следующие соединения: 4- гидрокси-3-бензил-5,6-октаметилен-2-пирон; 4-гидрокси-3-бензил- 5,6-пентаметилен-2-пирон; 4-гидрокси-3-бензил-5,6-гептаметилен-2- пирон; 4-гидрокси-3-бензил-5,6-гексаметилен-2-пирон; и 4-гидрокси-3-бензил-5,6-тридекаметилен-2-пирон.

В R. Effenberger, Т. Ziegler, K. -H. Schonwalder, T. Kesmarszky, В. Bauer, Chem. Ber. , 119: 3394-3404 (1986) описываются производные пирона, такие как обозначенные формулой J-1 (где n равно 4; см. далее на Схеме J).

В Monatsh. Chem., 119(6-7): 727-37 (1988) (CA 110(13): 114430k) приводятся такие соединения, как 10-гидрокси-9-(фенилмeтил)-8H-aцeнaфтo[1,2-b] пиpaн-8-oн и 1-гидрокси-2-(фенилметил)индено[2,1-b]пиран-3(5H)-он.

В CA 54: 14239b описывается соединение 3-бензил-4-гидрокси-2-оксоиндено-[1,2-b]пиран.

В Monatsh. Chem., 113(4): 475-84 (1982) приводятся такие соединения, как 6,7-дигидро-4-гидрокси-6-(3-метилфенил)-7-фенил-3-(фенилметил)пирано [2,3-c] пиррол-2,5-дион и 6,7-дигидро-4-гидрокси-6,7-дифенил-3- (фенилметил)пирано[2,3-с]пиррол-2,5-дион.

В Monatsh. Chem. , 90: 594-9 (1959) (CA 54:14238g,h) приводятся такие соединения, как дельта-лактон альфа-бензил-6,7-дигидро-бета-9-дигидрокси- 5H-бензоциклогептен-8-акриловой кислоты и 3-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-8-изопропил-5-метилкумарин.

В Bull. Soc. Chim. Fr. 5: 1719-23 (1969) (CA 71(21): 101655p) описывается соединение 3-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксикумарин.

В WO 8804652 (аналог AU 8810440 (яп.)) описывается 3-(4-хлор-2-нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-2H-1-бензопиран -2-он.

В Monatsh. Chem. , 92:246-53 (1961) Gr (CA 55:27296d) приводятся такие соединения, как 3-(3,5-диметилсалицил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксикумарин.

В CA 94(9):65472 описывается 5,6,7,8,9,10-гексагидро-3- фенил-2H-циклоокта[b] пиран-2-он и 6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси- 3-фенил-2H-циклoгeптa[b] пиpaн-2(5H)-он.

В J. Org. Chem., 28(11):3112-14 (1963) (СA 59: 15185e) приводится соединение дельта-лактон 2-[гидрокси(2-гидрокси-1-циклопентен-1-ил) метилен] гександионовой кислоты.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 30 April 1993, приводятся циклические мочевины и их аналоги, полезные в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов.

Известно большое количество соединений типа 4-гидроксикумарина. Например, в следующих публикациях - CA 54: 577e, g, h (1960); Патент СШA 2872457 (СA 53: 12305е (1959)); СA 51: 14826f, h (1957); Патент СШA 2723276 (CA 52: 5480g, h (1958)); СA 51: 14827a, b (1957); СA 51: 16453а (1957); СA 54: 5699d (1960); СA 54: 16450f (1960); СA 53: 22454а (1959) и СA 53: 20046а - приводятся следующие соединения: 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин; 4-гидрокси-3- (1-фенилпентил)кумарин; 3-(циклогексилфенилметил)-4-гидроксикумарин; 4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил) кумарин; 4-гидрокси-3-(2-фенилпропил) -кумарин; 4-гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)кумарин; 4-гидрокси-3- (1-(4-метилфенил)бутил)кумарин; 4-гидрокси-3-(1-(1-нафтил)-пропил) кумарин; 4-гидрокси-7-метил-3-(1-фенилпропил)кумарин; 7-хлор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин; 4-гидрокси-3-[1-(4-метоксифенил)пропил]кумарин; 3-(альфа- этил-п-фтор-бензил)-4-гидроксикумарин; 3-(альфа-этил-п- метоксибензил)-4-гидроксикумарин и 3-(1-фенилпропенил)-4- гидроксикумарин.

Насколько нам известно (из приведенного нами обзора), в приведенных публикациях не сообщается об использовании указанных соединений в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы. Сообщается об использовании этих соединений в качестве родентицидов, для снижения содержания протромбина в крови, в качестве антикоагулянтов крови и пестицидов.

В следующих публикациях приводятся дополнительные производные 4-гидроксикумарина: В Indian. J. Chem., Sect. В, 25В: 1167-70 (1986) (CA 107(17): 154201f) и CA 93(23): 220546-f описывается 4-гидрокси-3- (1-фенил-2-пропенил)кумарин.

В CA 96(19): 157432х; CA 90(1): 1707f; CA 84(9) 55338f; CA 79(13): 74969a и CA 71(15): 69677j приводится соединение 4-гидрокси-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтил]кумарин; в CA 54: 579е приводится соединение 4-гидрокси-3- [1-инданил] кумарин; в CA 63: 14743с приводится соединение 4-гидрокси-3-(1-нафтилметил)кумарин; в CA 63: 5589с приводится соединение 3-(1'-(2-метокси-3-метил-5-хлорфенил)пропил)-4- гидроксикумарин; СA 64: 12969b приводится соединение 3- -ацетонил - ацетилбензил)-4-гидроксикумарин. В CA 79(13): 74969a; Chim. Ther. 7(4): 300-6 (1972) (фр.) (CA 78(7): 38016h); CA 52: 5399b; CA 54: 5699e; СA 54: 579е и СA 72(15): 78882v описываются производные 4-гидроксикумарина, замещенные в 6- или 7-положении, например, мети лом, метокси-группой или атомом хлора.

В J. M. Mulder, Патент СШA 3835161 (опубликован 10 сентя6ря 1974) заявляется соединение 3-[1-[4-(2-бромэтил)фенил] -этил]-4-гидрокси-2H-1-бензопиран-2-он.

В Merck Index, Eleventh Edition, (1989), Entry 9950 описывается фарфарин (его химическое название - 3-альфа-фенил-бета-ацетилэтил-4- гидроксикумарин) - и его использование в качестве родентицида и антикоагулянта. В J. Med. Chem. , 1978, Vol. 21, N 2: 231-234 сообщается об антивитамин K активности фарфарина и обсуждается антикоагулянтная активность нескольких 3-замещенных 4-гидроксикумаринов, таких как 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил) кумарин и 4-гидрокси-3-(альфа-метилбензил)кумарин. В J. Am. Chem. Soc. 83: 2676-9 (1961) (CA 55: 22306е (1961)) обсуждается способ расщепления и абсолютная конфигурация фарфарина и описывается получение таких соединений, как 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил) кумарин.

в Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Vol. XXIII, N 2: 137-148 (1986) описывается несколько содержащих метку дейтерия метаболитов фарфарина и фенпрокумона, таких как содержащий метку дейтерия аналог соединения 4-гидрокси-7-метокси-3-(1-фенилпропил)кумарин.

В J48023942 приводятся такие соединения, как 4-гидрокси-3-(альфа-метилбензил)кумарин; 4-гидрокси-3-(3-метил- 1-фенилбутил)кумарин; и 2H-1-бензопиран-2-он, 4-гидрокси-7-метокси-3-(1-фенилпропил)кумарин (уже приведенный ранее) и их использование в качестве родентицидов.

В Трудах Воронежского технологического института, 19(2): 27-30 (1971), Abstract N 1 zh 274 описывается соединение 4-гидрокси-3-фенэтил-кумарин. В этой публикации и в Helv. Chim. Acta, 74 (7): 1451-8(1991) приводится 4-гидрокси-3-(3-фенилпропил)кумарин.

В J. Org. Chem., 33(1): 437-8 (1968) и Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 12(2): 125-30 (1977) приводятся такие соединения, как 4-гидрокси-3-дифенилметилкумарин.

В Патенте США 3764693 описывается соединение 4-гидрокси-3-(3-гидрокси-1- фенилбутил) кумарин и его антикоагулянтная и родентицидная активность.

В J. Med. Chem., 18(5): 513-19 (1975) (CA 83(5): 37913q); J. Chromatorg. , 338(2): 325-34 (1985); J. Chromatorg., 562(1-2): 31-8 (1991); J. Lebelled Compds. Radiophar. , 23(2): 137-48 (1986) (см. ранее); и J. Chromatorg., 529(2): 479-85 (1990) приводятся такие соединения, как 4-гидpoкcи-3-[1-[3- (фeнилметокси)фенил]пропил]-2H-1-бензопиран-2-он; 4-гидрокси-8-(фенилметокси)-3-(1-фенилпропил)-2H-1-бензопиран-2-он; 4-гидрокси-3-[1-(4-гидроксифенил)пропил]кумарин; 4-гидрокси-6-метокси-3-(1-фенилпропил)кумарин; 4,7-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-кумарин; 4,6-дигидрокси-3-(1-фенилпропил) кумарин; 4-гидрокси-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил] кумарин и п-хлорфенилпрокумамон.

В AIDS 1993, Vol. 7, N 1, pages 129-130 обсуждается действие фарфарина на репликацию и распространение ВИЧ-1.

В CA Selects: AIDS & Related Immunodeficiences, Issue 24, 1993, Abstract 119: 195147j описывается ингибирующее воздействие единичной дозы производных кумарина, фарфарина, 4-гидроксикумарина, умбеллиферона на репликацию ВИЧ-1 и распространение вируса в клетках и во внеклеточной среде.

Hа Первой конференции по ретровирусам человека и родственным инфекциям, 12-16 декабря 1993, Вашингтон, округ Колумбия, сообщалось, что кумарины, такие как фарфарин, и пироны, такие как 3-(тиофенил)-6-фенил-4-гидроксипирон, проявляют в процессе испытаний ингибирующую активность по отношению к ВИЧ- протеазе.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 201, N 1, pages 290-294 (30 May 1994) сообщается, что фарфарин и структурно родственные ему аналоги кумарина являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

В J. Med. Chem., 37: 2664-2677 (1994) сообщается, что 4-гидрокси-3-(3-феноксипропил)-2H-1-бензопиран-2-он и его структурные аналоги, в частности, 4,7-дигидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)бутил] -2H-1-бензопиран-2-оны, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 200, N 3, pages 1658-1664 (16 May 1994) указывается, что 4-гидрокси-3-(3-феноксипропил)-1-бензопиран-2-он и 4-гидрокси-6-фенил-3-(фенилтио)пиран-2-он, а также структурные аналоги указанных соединений являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

В J. Am. Chem. Soc., 116: 6989-6990 (1994) сообщается, что 4-гидрокси-6-фенил-3-(фенилтио)пиран-2-он и его структурные аналоги являются ингибиторами ВИЧ-1-протеазы.

В Acta, Virol., 37: 241-250 (1993) описывается анти-ВИЧ активность производных кумарина, фарфарина, 4-гидроксикумарина и умбеллиферона.

В Antiviral Research, 24: 275-288 (1994) приводятся бициклические имидазопроизводные (имидазотиазолы и имидазопиридины), которые ингибируют ВИЧ-1 за счет взаимодействия с обратной транскриплазой.

В Патенте США 3325515 (J. Schmitt et аl.) указывается, что производные кумарина, такие как метиловый эфир 3-(4-гидрокси-3-кумаринил)-3-фенил-1-пропионовой кислоты, проявляют антикоагуляционную активность.

В Патенте США 2723277 (A. Grussner et al.) заявляются производные мелоновой кислоты, такие как 3-[1'-п-хлорфенил)- пропил]-4-гидроксикумарин, в качестве антикоагулянтов.

В Патенте Франции 1276654 заявляются 4-гидроксикумарины, такие как (2'-гидрокси)-3-бензил-4-гидроксикумарин, которые обладают антикоагулянтными, антибактериальными или антигрибковыми свойствами.

В Патенте Бельгии A674997 заявляются производные 4-гидроксикумарина, такие как 3-(5-метокситетралил-(1))-4- гидроксикумарин, в качестве средств борьбы с грызунами.

В Патенте Великобритании А734142 заявляется способ получения 3-замещенных-4-гидроксикумаринов, таких как 3-(1-фенил-2-ацетил)-этил-4- гидроксикумарин и 3-(1-фуран-2-ацетил)-этил-4-гидроксикумарин, которые эффективны в качестве антикоагулянтов и родентицидов.

В "The Application of Computer-Assisted Drug Design in Discovery of Nonpeptide HIV-1 Protease Inhibitors", Parke-Davis Pharm. Res. , Keystone Symposia, 5-11 March 1994, Santa Fe, NM приводится 4- гидрокси-3-(3-феноксипропил)-1-бензопиран-2-он в качестве ингибитора ВИЧ-протеазы.

В Structurial Biology, 1(1): 199-200 (April 1994) указывается, что крысиный яд фарфарин полезен для поиска ингибиторов ВИЧ. В СA 85: 78002b (1976) указывается, что производные 3-(2,4,6-тригидроксибензил)-4-гидрокси-2H-пиран-2- она обладают антибактериальной активностью.

В Патенте Франции A1092278 (Hoffman) (1955) заявлен способ получения производных кумарина, таких как 3-[1'-фенилпропен-(1')-ил)-4-гидроксикумарин.

В Международной публикации WO 94/11361 от 26 мая 1994 приводятся пиран-2-оны и 5,6-дигидроксипиран-2-оны в качестве ингибиторов протеиназы ретровируса.

В Международной публикации WO 94/18188 от 18 августа 1994 приводятся 4-гидроксибензопиран-2- оны и 4-гидроксициклоалкил[b]пиран-2-оны в качестве ингибиторов протеиназы ретровируса.

Следующие ссылки приводятся в качестве аналогов настоящего изобретения и характеризуют текущий уровень в данной области техники: Патент США 3651091 (Boschetti et аl.); Патент США 4262013 (Mistui et аl. ); Патент США 4900754 (Regan et al.); Патент США 5294724 (Jendralla et al.); Патентная заявка Австралии 219371 (Enders et al.); Патент Канады 1171424 (Willard et al.); Патентная заявка Великобритании 836740 (Bayer); Европейская патентная заявка 0024348 (Willard et al.); Европейская патентная заявка 0588137 (Fischer et al. ); Патент Франции 1276654 (Molho) (см. ранее) и Международная публикация WO 94/1136 (Thaisrivongs et al.) (см. ранее).

В "Collaborative Structure-Based Design of Small Organic Molecules as Inhibitors of HIV Protease", Keystone Symposia, Santa Fe, NM (5-11 March 1994) приводятся кристаллографические комплексы ВИЧ-1 и ВИЧ-2-протеазы с такими соединениями, как 3-(альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2-он.

В "Descovery and Properties of Small Organic Molecules Inhibiting of HIV-I Protease", Keystone Symposia, Santa Fe, NM (5-11 March 1994) приводится аналитический метод обнаружения ингибиторной активности таких соединений, как 3-(альфа- этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H- пиран-2-он.

В "Structure-based Design of Non-peptide HIV Protease Inhibitors", 35th Annual Buffalo Medical Chemistry Symposium, Buffalo, NY (22-25 May 1994) приводятся такие соединения как 3- (альфа-этилбензил)-6-(альфа-этилфенэтил)-4-гидрокси-2H-пиран-2- он в качестве потенциальных терапевтических анти-ВИЧ средств.

Hruby et al. (J. Org. Chem., (1993) 58(26): 7567) описывают катализируемое медью присоединение арильного реактива Гриньяра к ненасыщенному хиральному амиду, 3-(2-бутеноил)-4-фенил-2- оксазолидинону. Evans et al. (J. Am. Chem. Soc. , (1990) 112: 8215) описывают реакцию между хиральным амидом и 2-метокси-2-метил-1,3- диоксолином. Описание способа получения 2-метокси-2-метил-1,3- диоксолина можно найти у Santry et al. (J. Am. Chem. Soc., (1988) 110(9): 2910). О реакции между енольным эфиром и кетоном смотрите Dongala et al. Tetrahedron Letters, 4983 (1973) и Mitsui et al. Tetrahedron, 23: 4271 (1967). О реакции между амидом енола и кетоном смотрите Viteva et al. Tetrahedron, 50: 7193 (1994); Oare et al., J. Org. Chem., 55: 132 (1990); Hullot et al., Can. J. Chem., 55: 266 (1977); Woodbury et al., J. Org. Chem. , 42: 1688 (1977); Stefanovsky et al. Tetrahedron, 42: 5355 (1986); и Mathew et al. Патент США 5284975.

G. Garganico, P. Cozzi, G. Orsini, J. Med. Chem., 26: 1767-1769 (1983) приводят синтетические соединения, содержащие метильную и гидроксильную группы в 4- положении дигидропиронового кольца и не содержащие заместителей в 3-положении. Соединения по настоящему изобретению содержат кетонную группу в 4-положении (которая может быть в енольной форме) и имеют заместитель в 3-положении.

D.T. Wtiak et al., J. Med. Chem., 31: 1437-1445 (1988) приводят бензопиран-2-оны с гидроксильной группой в 3-положении. Соединения по настоящему изобретению содержат в этом положении алкильный заместитель.

В. Tait, Winter Conference on Bioorganic Medicinal Chemistry, 29 Jan. -2 Feb. 1995, Steamboat Springs, Colorado сообщает о дигидропиронах, содержащих фенильную группу и пентильную группу в 6-положении и -S-CH₂-CH₂-фенильную группу в 3-положении в области ВИЧ-протеазы.

J. V. N. Vara Prasad et al., J. Med. Chem., 38: 898-905 (1995) приводят (4-гидрокси-6-фенил-2-оксо-2H-пиран-3-ил)тиометаны, такие как (+)-3-[циклопентил(циклопентилтио)метил] -4-гидрокси-6-фенил-2H- пиран-2-он в качестве ингибитора ВИЧ-1-протеазы.

Краткое описание изобретения В настоящем изобретении заявляется: Соединение Формулы I, где R₁ обозначает атом водорода; R₂ обозначает (а) (C₃-C₅)алкил, (b) группу фенил-(CH₂)₂, (c) группу гетероцикл-SO₂NH-(CH₂)₂-, (d) группу циклопропил-(CH₂)₂-, (e) группу фторфенил-(CH₂)₂-, (f) группу гетероцикл-SO₂NH-фенил-, или (g) группу трифторметил-(CH₂)₂-, или R₁ и R₂ вместе образуют двойную связь; R₃ обозначает фрагмент формулы X; R₄ обозначает (a) фенил, (b) гетероцикл; (c) циклопропил, (d) группу H₃C-[O(CH₂)₂] ₂-, (e) группу гетероцикл-SO₂NH-, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆- C(O)-NH; R₅ обозначает атом водорода; R₆ обозначает (а) группу R₄-(CH₂)_n-CH(R₈)-, (b) группу H₃C-[O(CH₂)₂] ₂CH₂- (с) (C₃-C₅)алкил, (d) группу фенил-(CH₂)₂-, (е) группу гетероцикл-SO₂NH-(CH₂)₂-, (f) группу (HOCH₂)₃C-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃- (g) группу (HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-C(O)-NH-(CH₂)₃- (h) группу пиперазин-1-ил-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (i) группу HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆- C(O)-NH-(CH₂)₃, (j) группу циклопропил-(CH₂)₂-, (k) группу фторфенил-(CH₂)₂-, (l) группу гетероцикл-SO₂NH-фенил, или (m) группу F₃C-(CH₂)₂-; n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2); R₇ обозначает (a) циклопропил, (b) этил или (c) трет-бутил; R₈ обозначает (a) этил или (b) группу -CH₂-циклопропил; R₉ обозначает (a) группу -NR₁₂SO₂-гетероцикл, (b) группу -NR₁₂SO₂-фенил, незамещенную или замещенную одним R₁₁, (c) группу -CH₂-SO₂-фенил, незамещенную или замещенную одним R₁₁, или (d) группу -CH₂-SO₂-гетероцикл; где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R₁₀; где R₁₀ обозначает (a) метил, (b) циано-группу, (c) гидроксильную группу, (d) этоксикарбонильную группу, (e) трифторметильную группу, (f) амино-группу, или (9) амидную группу; где R₁₁ обозначает (a) циано-группу, (b) атом фтора, (с) гидроксильную группу, или (d) нитро-группу; где R₁₂ обозначает (а) атом водорода или (b) метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении, в частности, заявляется: Соединение Формулы 1, где R₁ обозначает атом водорода; R₂ обозначает (а) (C₃-C₅)алкил, (b) группу фенил-(CH₂)₂-, или (с) группу гетероцикл-SO₂NH-(CH₂)₂-; или R₁ и R₂ вместе образуют двойную связь; R₃ обозначает фрагмент формулы X; R₄ обозначает (а) фенил, (b) гетероцикл, (c) циклопропил, (d) группу H₃C-[O(CH₂)₂] ₂-, (е) группу гетероцикл-SO₄NH-, (f) атом брома, (g) азидо-группу, или (h) группу HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆- С(О)-NH-; R₅ обозначает атом водорода; R₆ обозначает (а) группу R₄-(CH₂)_n -CH(R₈)-, (b) группу H₃C-[O(CH₂)₂] ₂CH₂, (с) (C₃-C₅)алкил, (d) группу фенил-(CH₂)₂- (e) группу гетероцикл-SO₂NH-(CH₂)₂-, (f) группу (HOCH₂)₃C-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (g) группу (HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (h) группу пиперазин-1-ил-C(O)-NH-(CH₂)₃- или (i) группу HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-С(О)(CH₂)₆-C(O)-NH-(CH₂)₃-; n обозначает ноль (0), единицу (1) или двойку (2); R₇ обозначает (a) циклопропил, (b) этил или (с) трет-бутил; R₈ обозначает (a) этил или (b) группу -CH₂-циклопропил; R₉ обозначает (a) группу -NR₁₂SO₂-гетероцикл, (b) группу -NR₁₂SO₂-фенил, незамещенную или замещенную одним R₁₁, (с) группу -CH₂-SO₂-фенил, незамещенную или замещенную одним R₁₁, или (d) группу -CH₂-SO₂-гетероцикл; где гетероцикл обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; в том числе любые бициклические группы, в которых любой из указанных выше гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом или другим гетероциклом; незамещенное или замещенное одним R₁₀; где R₁₀ обозначает (а) метил, (b) циано-группу, (с) гидроксильную группу, или (d) этоксикарбонильную группу; где R₁₁ обозначает (а) циано-группу, (b) атом фтора, (с) гидроксильную группу, или (d) нитро-группу; где R₁₂ обозначает (а) атом водорода или (b) метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении заявляются такие соединения, в которых гетероцикл обозначает следующие группы, не содержащие заместителей или содержащие один заместитель R₁₀: (а) 2-пиридинил, (b) имидазол-2-ил, (с) имидазол-4-ил, (d) бензимидазол-2-ил, (e) хинолин-8-ил, (f) хинолин-2-ил, (g) пиримидин-2-ил, (h) хинахолин-2-ил, (i) пурин-6-ил, (j) тиазол-2-ил, (k) тиазол-4-ил, (l) 2-пиразолил, (m) 2-пиразинил, (n) тетрагидропиран-4-ил, или (o) тетрагидропиран-3-ил.

В настоящем изобретении, в частности, заявляется: Соединение Формулы I, где R₁ обозначает атом водорода; R₂ обозначает (а) пропил, (b) группу фенил-(CH₂)₂-, (с) изо-бутил или (d) пен