Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter

Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter

Реферат

 

Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины формулы I, где Х - СН или N; Y - S, SO, SO₂, О, NH или N-С_1-4алкил, R1 - Н, С_1-4алкил, С_1-4алкокси или галоген; R2 - Н, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, галоген, СF₃ (другие обозначения см. в п. 1 формулы), обладают антибактериальным действием в отношении бактерий Helicobacter. 11 з.п. ф-лы, 20 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ при изготовлении лекарственных средств.

Известный уровень техники В европейской патентной заявке 150586 описываются 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которые в пиридиновом фрагменте молекулы в положении 4 могут быть замещены, в частности, на алкилтио- или арилтиорадикалы. Описанные соединения обладают, как указано в публикации, продолжительным ингибирующим действием в отношении секреции кислоты желудочного сока.

В международной заявке WO 89/03830 описаны эти же, равно как и другие сходные по их структуре соединения, пригодные, как полагают, для лечения остеопороза.

В международной заявке WO 92/12976 описываются замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которым приписывают эффективность по отношению к бактериям Helicobacter и которые, как полагают, пригодны для предупреждения и лечения целого ряда заболеваний желудка.

В международной заявке WO 93/24480 описываются другие, замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которые, как полагают, также эффективны против бактерий Helicobacter.

Описание изобретения Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I (см. в конце описания), где X означает CH или N, Y означает S, SO, SO₂, О, NH или N-C₁-C₄алкил, R1 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R2 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген, трифторметил, полностью либо преимущественно замещенный на фтор C₁-C₄алкокси, хлордифторметокси, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси или совместно с R3 при необходимости полностью либо частично замещенный на фтор C₁-C₂алкилендиокси или хлортрифторэтилендиокси, R3 означает водород, полностью либо преимущественно замещенный на фтор C₁-C₄алкокси, хлордифторметокси, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси или совместно с R2 при необходимости полностью либо частично замещенный на фтор C₁-C₂алкилендиокси или хлортрифторэтилендиокси, R4 означает водород, C₁-C₄алкил, замещенный на R14 C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкилкарбонил, C₂-C₄алкенилкарбонил, галоген-C₁-C₄алкилкарбонил, N(R15)R16-C₁-C₄алкилкарбонил, ди-C₁-C₄алкилкарбамоил или C₁-C₄алкилсульфонил, R5 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, R6 означает моно- либо ди-C₁-C₄алкилкарбамоил или -тиокарбамоил, N-C₁-C₄aлкил-N'-цианамидин, 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтилен, N-2- пропинил-N'-цианамидин, аминосульфониламидино или замещенный на R8 и R9 цикл или бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол- 1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол и бензоксазол, R7 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, R8 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил, замещенный на R10 C₁- C₄алкил или -N(R11)R12, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси, фтор или трифторметил, R10 означает гидрокси, C₁-C₄алкокси, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем R11 означает водород, C₁-C₄алкил или -CO-R13 и R12 означает водород или C₁-C₄алкил или же R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, R13 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, R14 означает гидрокси, C₁-C₄алкокси, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R15)R16, причем R15 означает C₁-C₄алкил и R16 означает C₁-C₄алкил или же R15 и R16 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, m означает число в интервале от 2 до 7, n означает число 0 или 1, p означает число 0 или 1, q означает число 0, 1 или 2, r означает число в интервале от 2 до 7, t означает число 0 или 1 и u означает число в интервале от 0 до 7, и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых Y означает S или SO и одновременно X означает CH, t означает число 0, и означает число 0, R4 означает водород или C₁-C₄алкил и R6 представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин и бензимидазол, а также за исключением таких соединений формулы I, в которых Y означает NH или N-C₁-C₄алкил и одновременно t означает число 0 и R5 означает водород или C₁-C₄алкил.

C₁-C₄алкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C₁-C₄алкокси представляет собой радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеназванных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать такие радикалы, как метокси и этокси.

Галоген в контексте настоящего изобретения представляет собой бром, хлор и фтор.

В качестве полностью либо преимущественно замещенного на фтор C₁-C₄алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3- пентафторпропокси, перфторэтокси и прежде всего 1,1,2,2-тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

В качестве необязательно полностью либо частично замещенного на фтор C₁-C₂алкилендиокси можно назвать, например, метилендиокси (-O-CH₂-O-), этилендиокси (-O-CH₂-CH₂-О-), 1,1-дифторэтилендиокси (-O-CF₂-CH₂-O-), 1,1,2,2-тетрафторэтилендиокси (-O-CF₂-CF₂-O-) и прежде всего дифторметилендиокси (-O-CF₂-O-) и 1,1,2-трифторэтилендиокси (-O-CF₂-CHF-O-).

Если R2 и R3 оба вместе означают необязательно полностью либо частично замещенный на фтор C₁-C₂алкилендиокси или хлортрифторэтилендиокси, то заместители R2 и R3 в соседнем положении, предпочтительно в положениях 5 и 6, связаны по бензойному фрагменту бензимидазольного кольца.

В качестве примеров замещенных на R14 C₁-C₄алкильных радикалов можно назвать такие, как 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилметил, карбоксиметил, 2-гидроксиэтил, метоксиметил, 2- метоксиэтил, диметиламинометил и 2-диметиламиноэтил.

C₁-C₄алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетил.

C₂-C₄алкенилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой C₂-C₄алкенильный радикал, например, такой, как пропенил или бутенил. В качестве примера можно назвать акрилоил.

Галоген-C₁-C₄алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой галогензамещенный C₁-C₄алкильный радикал. В качестве примера можно назвать, - хлорбутирил.

N(R15)R16-C₁-C₄алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой замещенный на -N(R15)R16 C₁-C₄алкильный радикал. В качестве примера можно назвать 3-диметиламинопропионил.

Ди-C₁-C₄алкилкарбамоил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой ди-C₁-C₄алкиламинный радикал. Ди-C₁-C₄алкиламинный радикал является аминным радикалом, замещенным на два идентичных либо различных C₁-C₄алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров таких радикалов можно назвать диметиламино, диэтиламино и диизопропиламино. В качестве ди-C₁-C₄алкилкарбамоильных радикалов можно назвать, например, диметилкарбамоил и диэтилкарбамоил.

C₁-C₄алкилсульфонил представляет собой радикал, содержащий наряду с сульфонильной группой (-SO₂-) один из вышеуказанных C₁-C₄алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать метилсульфонил.

Моно- или ди-C₁-C₄алкилкарбамоильные радикалы представляют собой карбамоильные радикалы (-CO-NH₂), замещенные на один или два идентичных либо различных C₁-C₄алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров таких радикалов можно назвать метилкарбамоил, изопропилкарбамоил и диметилкарбамоил.

Моно- или ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоильные радикалы представляют собой тиокарбамоильные радикалы (-CS-NH₂), замещенные на один или два идентичных либо различных C₁-C₄алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров таких радикалов можно назвать метилтиокарбамоил, изопропилтиокарбамоил и диметилтиокарбамоил.

В качестве N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидинового радикала можно назвать, например, прежде всего N-метил-N'-цианамидино [-C(=NCN)-NH-CH₃].

В качестве 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтиленового радикала можно назвать, например, прежде всего 1-N-метиламино-2-нитроэтилен [-C(NHCH₃)=CHNO₂].

В качестве примеров радикалов -Y-C_uH_2u-R6, где R6 означает N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидино, 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтил или N-2- пропинил-N'-цианамидино, можно назвать прежде всего таковые, в которых Y имеет значение NH и u означает число 0. В этой связи в качестве радикала -Y-C_uH_2u-R6 особо можно назвать радикалы -NH-C(= NCN)NH-CH₃, -NH-C(NHCH₃)= CHNO₂ и -NH-C(= NCN)NH-CH₂=CH.

Группа C_uH_2u предпочтительно связана по атому углерода соответствующего цикла или бицикла R6, вследствие чего в качестве радикалов R6 (в случае, если R6 представляет собой цикл либо бицикл) можно назвать, например, следующие: фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пирролил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 3-изотиазолил, 2-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил-1-оксид, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил-1-оксид, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 1,3,4-триазин-2-ил, 2-бензимидазолил, 2-имидазопиридил, 2-бензтиазолил и 2-бензоксазолил.

C₁-C₄алкоксикарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из указанных выше C₁-C₄алкоксильных радикалов.

В качестве примеров таковых можно назвать метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Заместители R8 и R9 в циклах, соответственно бициклах R6 могут быть связаны в любом возможном положении. В качестве примеров замещенных на R8 и R9 радикалов R6 можно назвать следующие: 4-метилфенил, 3-диметиламинометилфенил, 3-пиперидинометилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 2-диметиламинометил-5-метил-3-фурил, 1-метилпиррол-3-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-метил-5-карбоксиметилтиазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)пиразол-3-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразол-5-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-ил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил и 4-аминопиримидин-2-ил.

В качестве радикалов -C_mH_2m-, -C_rH_2r- и -C_uH_2u- могут рассматриваться прямоцепочечные или разветвленные радикалы. В качестве таковых можно назвать, например, гептилен, изогептилен-(2-метилгексилен), гексилен, изогексилен-(2-метилпентилен), неогексилен-(2,2-диметилбутилен), пентилен, изопентилен-(3-метилбутилен), неопентилен-(2,2-диметилпропилен), бутилен, изо-бутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен и (для -C_uH_2u) метилен.

В качестве радикалов -C_mH_2m - следует назвать предпочтительно этиленовый (-CH₂CH₂-), бутиленовый (-CH₂CH₂CH₂CH₂-) и прежде всего пропиленовый (-CH₂CH₂CH₂-) радикалы.

В качестве радикалов -C_rB_2r - следует назвать предпочтительно этиленовый, пропиленовый и бутиленовый радикалы.

В качестве радикалов -C_uH_2u - следует назвать предпочтительно метиленовый, этиленовый и пропиленовый радикалы. В другом предпочтительном варианте выполнения u представляет собой число 0, вследствие чего обозначение C_uH_2u отсутствует или представлено в виде прямой связи, а радикал R6 непосредственно связан с группой Y.

В другом предпочтительном варианте выполнения t представляет собой число 0, вследствие чего обозначение S(=O)_q-C_rH_2r отсутствует или представлено в виде прямой связи, а группа Y непосредственно связана с группой C_mH_2m.

В качестве примеров радикалов, связанных в положении 4 в пиридиновом кольце с группой S(=O)_p, можно назвать следующие: фенилтиопентил, фенилтиоэтил, фенилтиопропил, фенилтиобутил, 4-метилфенилтиоэтил, 4-метилфенилтиопропил, 3-диметиламинометилфенилтиоэтил, 3-диметиламинометилфенилтиопропил, 3-пиперидинометилфенилтиоэтил, 3-пиперидинометилфенилтиопропил, 3-пиперидинометилфенилтиобутил, 1-метилпиррол-3-тиоэтил, 4,5-диметилоксазол-2-тиопропил, 3,5-диметилизоксазол-5-тиоэтил, 3,5-диметилизоксазол-5-тиопропил, тиазол-2-тиоэтил, тиазол-2-тиопропил, тиазол-2-тиобутил, 4-метил-5-карбоксиметилтиазол-2-тиопропил, 1-метилимидазол-2-тиоэтил, 1-метилимидазол-2-тиопропил, 1-метиимидазол-2-тиобутил, имидазол-2-тиоэтил, имидазол-2-тиопропил, пиразол-3-тиопропил, 1-(2-диметиламиноэтил)пиразол-2-тиоэтил, 1,3,4-оксадиазол-2-тиоэтил, 1,3,4- оксадиазол-2-тиопропил, 1,2,3-триазол-4-тиоэтил, 1,2,3-триазол-4-тиопропил, 1,2,3-триазол-4-тиобутил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-тиоэтил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-тиопропил, 1,2,4-триазол-3-тиоэтил, 1,2,4-триазол-3-тиопропил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-тиоэтил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-тиопропил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-тиоэтил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-тиопропил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-тиоэтил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-тиопропил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-тиобутил, тетразол-5-тиоэтил, тетразол-5-тиопропил, тетразол-5-тиобутил, 1-метилтетразол-5-тиоэтил, 1-метилтетразол-5-тиопропил, 1-метилтетразол-5-тиобутил, 1-(2-диметиламиноэтил)тетразол-5-тиоэтил, 1-(2-диметиламиноэтил)тетразол-5-тиопропил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-тиоэтил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-тиопропил, 1,3,4-тиадиазол-2-тиоэтил, 1,3,4-тиадиазол-2-тиопропил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиоэтил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопропил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиобутил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиоэтил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиопропил, 1,2,3-тиадиазол-4-тиоэтил, 1,2,3-тиадиазол-4-тиопропил, 1-карбоксиметилтетразол-5-тиоэтил, 1-карбоксиметилтетразол-5-тиопропил, 2-пиридилтиоэтил, 2-пиридилтиопропил, 2- пиридилтиобутил, 4-пиридилтиоэтил, 4-пиридилтиопропил, 4-пиридилтиобутил, 2-пиримидинтиоэтил, 2-пиримидинтиопропил, 2-пиримидинтиобутил, 4-аминопиримидин-2-тиоэтил, 4-аминопиримидин-2-тиопропил, 2-бензимидазолтиоэтил, 2-бензимидазолтиопропил, 4-метилтиазол-5-этилтиопропил, 2-гуанидинотиазол-4-метилтиопропил, фурил-2-метилтиопропил, 5-диметиламинометилфурил-2-метилтиопропил, имидазопиридин-2-тиопропил, бензоксазол-2-тиопропил, бензтиазол-2-тиопропил, 4-метил-фенилметилтиопропил, диметилкарбамоилтиопропил, диметилтиокарбамоилтиопропил, N-метил-N'-цианамидинотиопропил, феноксиэтил, феноксипропил, 4-метилтиазол-5-этилтиоэтил, 2-гуанидинотиазол-4-метилтиоэтил, фурил-2-метилтиоэтил, 5-диметиламинометилфурил-2-метилтиоэтил, имидазопиридин-2-тиоэтил, бензоксазол-2-тиоэтил, бензтиазол-2-тиоэтил, 4-метилфенилметилтиоэтил, диметилкарбамоилтиоэтил, диметилтиокарбамоилтиоэтил, N-метил-N'-цианамидинотиоэтил, 4-метилтиазол-5-этилтиобутил, 2-гуанидинотиазол-4-метилтиобутил, фурил-2-метилтиобутил, 5-диметиламинометилфурил-2-метил-тиобутил, имидазопиридин-2-тиобутил, бензоксазол-2-тиобутил, бензтиазол-2-тиобутил, 4-метилфенилметилтиобутил, диметилкарбамоилтиобутил, диметилтиокарбамоилтиобутил, N-метил-N'-цианамидинотиобутил, 4-метилтиазол-5-тиоэтил, 4-метилтиазол-5-тиопропил, 4-метилтиазол-5-тиобутил, 1-метоксикарбонилметилтетразол-5-тиоэтил, 1-метоксикарбонилметилтетразол-5-тиопропил, 1-метоксикарбонилметилтетразол-5-тиобутил, тиенил-2-метилтиоэтил, тиенил-2-метилтиопропил, тиенил-2-метилтиобутил, тиенил-2-этилтиоэтил, тиенил-2-этилтиопропил, тиенил-2-этилтиобутил, 5-хлортиенил-2-метилтиоэтил, 5-хлортиенил-2-метилтиопропил, 5-хлортиенил-2-метилтиобутил, 4-пиридилметилтиоэтил, 4-пиридилметилтиопропил, 4-пиридилметилтиобутил, 2-пиридилметилтиоэтил, 2-пиридилметилтиопропил, 2-пиридилметилтиобутил, 2-пиридинилэтилтиоэтил, 2-пиридинилэтилтиопропил, 2-пиридинилэтилтиобутил, 3-диметиламинометилфенилметилтиоэтил, 3-диметиламинометилфенилметилтиопропил, 3-диметиламинометилфенилметилтиобутил, 2-бензимидазолметилтиопропил, 2-бензимидазолметилтиобутил, 5-нитроимидазол-1-этилтиоэтил, 5-нитроимидазол-1-этилтиопропил, 5-нитроимидазол-1-этилтиобутил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилтиоэтил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилтиопропил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилтиобутил, 5-нитроимидазол-1-пропилтиоэтил, 5-нитроимидазол-1-пропилтиопропил, 5-нитроимидазол-1-пропилтиобутил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-пропилтиоэтил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-пропилтиопропил, 2-метил-5-нитроимидазол-1-пропилтиобутил.

К солям соединений формулы I, в которых n означает число 0, можно отнести все кислотно-аддитивные соли. Среди таковых следует назвать прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемых в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся в качестве первоначальных продуктов при осуществлении способа, например, при получении соединений согласно изобретению в промышленном масштабе, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, могут переводиться в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную кислоту, и от того, какую соль требуется получить, - кислоты применяют в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

В качестве солей соединений формулы I, в которых n означает число 1, и/или соединений с карбоксильным радикалом могут рассматриваться также соли с основаниями. В качестве примеров таких основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем и в этих случаях при получении солей применяют основания в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

Одной из модификаций изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение CH.

Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение N.

Еще одной модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых t означает число 1.

Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых u означает число в интервале от 1 до 7.

Еще одной модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых Y имеет значение О (кислород).

Одной из модификаций изобретения являются далее соединения формулы I, в которых X имеет значение CH, Y имеет значение S, t означает число 0 и u означает число в интервале от 1 до 7.

Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение CH, Y имеет значение S, t означает число 0, u означает число 0 и R4 представляет собой замещенный на R14 C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкилкарбонил, C₁-C₄алкенилкарбонил, галоген-C₁-C₄алкилкарбонил, N(R15)R16-C₁-C₄алкилкарбонил, ди-C₁-C₄алкилкарбамоил или C₁-C₄алкилсульфонил.

Еще одной модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых Y имеет значение S, t означает число 0, u означает число 0 и R6 представляет собой радикал из числа следующих: моно- либо ди-C₁-C₄алкилкарбамоил или -тиокарбамоил, N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидино, 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтил, N-2-пропинил-N'-цианамидино, аминосульфониламидино или замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей тиадиазол-1-оксид, триазин, пиридон, имидазопиридин, бензтиазол и бензоксазол.

Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых Y означает NH или N-C₁-C₄алкил, t означает число 0 и R5 означает C₁-C₄алкокси.

Среди соединений формулы I следует выделить таковые, в которых X означает CH или N, Y означает S, SO₂, О или N-C₁-C₄алкил, R1 означает водород, C₁-C₄алкокси или галоген, R2 означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоген, R3 означает водород, R4 означает водород, замещенный на R14 C₁-C₄алкил, N(R15)R16-C₁-C₄алкилкарбонил или C₁-C₄алкилсульфонил, R5 означает водород, C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, R6 представляет собой моно- либо ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоил, N-C₁-С₄алкил-N'-цианамидино, 1-N-C₁-C₄алкиламино-2-нитроэтилен, N-2-пропинил-N'-цианамидино или замещенный на R8 и R9 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол и бензоксазол, R7 означает водород или C₁-C₄алкил, R8 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, нитро, гуанидино, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный на R10 C₁-C₄алкил, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, C₁-C₄алкокси или фтор, R10 означает гидрокси, C₁-C₄алкокси, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем R11 означает C₁-C₄алкил или -CO-R13 и R12 означает C₁-C₄алкил или же R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, R13 означает C₁-C₄алкил, R14 означает гидрокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R15)R16, причем R15 означает C₁-C₄алкил и R16 означает C₁-C₄алкил или же R15 и R16 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, m означает число в интервале от 2 до 4, n означает число 0 или 1, p означает число 0, q означает число 0 или 2, r означает число в интервале от 2 до 4, t означает число 0 или 1 и u означает число в интервале от 0 до 3, и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых Y означает S и одновременно X означает CH, t означает число 0, u означает число 0, R4 означает водород и R6 представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин и бензимидазол, а также за исключением таких соединений формулы I, в которых Y означает N-C₁-C₄алкил и одновременно t означает число 0 и R5 означает водород или C₁-C₄алкил.

Особенно следует выделить такие соединения формулы I, в которых X означает CH или N, Y означает S или SO₂, R1 означает водород, C₁-C₄алкокси или фтор, R2 означает водород, C₁-C₄алкил или фтор, R3 означает водород, R4 означает водород, замещенный на R14 C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкилсульфонил, R5 означает водород или C₁-C₄алкил, R6 представляет собой ди-C₁-C₁алкилтиокарбамоил, N-C₁-C₄алкил-N'-цианамидино или замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиримидин и триазин, R7 означает водород или C₁-C₄алкил, R8 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси, нитро, гуанидино, карбокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный на R10 C₁-C₄алкил, R9 означает водород, C₁-C₄алкил, гидрокси или фтор, R10 означает гидрокси, C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем R11 означает C₁-C₄алкил и R12 означает C₁-C₄алкил или же R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, R14 означает C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R15)R16, причем R15 означает C₁-C₄алкил и R16 означает C₁-C₄алкил или же R15 и R16 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, m означает число в интервале от 2 до 4, n означает число 0, p означает число 0, t означает число 0 и u означает число в интервале от 0 до 3, и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых Y означает S и одновременно X означает CH, u означает число 0, R4 означает водород и R6 представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин и пиримидин.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся таковые, в которых X означает CH или N, Y означает S или SO₂, R1 означает водород, C₁-C₄алкокси или фтор, R2 означает водород или фтор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает C₁-C₄алкил, R6 представляет собой ди-C₁-C₄алкилтиокарбамоил или замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин и пиримидин, R7 означает водород, R8 означает водород, нитро, C₁-C₄алкоксикарбонил или замещенный на R10 C₁-C₂алкил, R9 означает водород или C₁-C₄алкил, R10 означает C₁-C₄алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем R11 означает C₁-C₄алкил и R12 означает C₁-C₄алкил или же R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал, m означает число 2 или 3, n означает число 0, p означает число 0, t означает число 0 и u означает число в интервале от 1 до 3, и их соли.

Модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых X имеет значение CH.

Другой модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых X имеет значение N.

Еще одной модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых Y имеет значение S.

Другой модификацией предпочтительных соединений являются те из них, в которых R1 и R2 означают водород.

Еще одной модификацией предпочтительных соединений являются те из них, в которых u означает число 1.

Другой модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых u означает число 2.

Еще одной модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых m означает число 2.

Другой модификацией предпочтительных соединений являются те из них, в которых m означает число 3.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся таковые, в которых X означает CH или N, Y означает S, R1 означает водород, R2 означает водород, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает C₁-C₄алкил, R6 представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин и пиримидин, R7 означает водород, R8 означает нитро, R9 означает водород или C₁-C₄алкил, m означает число 2 или 3, n означает число 0, p означает число 0, t означает число 0, u означает число в интервале от 1 до 3, и их соли.

К наиболее предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, в которых X означает CH или N, Y означает S, R1 означает водород, R2 означает водород, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает C₁-C₄алкил, R6 представляет собой замещенный на R8 и R9 имидазол, R7 означает водород, R8 означает нитро, R9 означает водород или C₁-C₄алкил, m означает число 2 или 3, n означает число 0, p означает число 0, t означает число 0, u означает число в интервале от 1 до 3, и их соли.

Примеры соединений согласно изобретению представлены в таблицах 1-19. К этим примерам относятся также соли соединений, указанных в таблицах.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей.

Способ отличается тем, что а) меркаптобензимидазолы формулы II (см. в конце описания), где X, R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производными пиколина формулы III (см. в конце описания), где R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t и u имеют вышеуказанные значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, или что б) соединения формулы IV (см. в конце описания), где X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, m, r и t имеют вышеуказанные значения, n, p и g означают число 0, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединениями R₆-C_uH_2u-YH (где Y означает S, О, NH или N-C₁-C₄алкил), или что в) соединения формулы V (см. в конце описания), где X, R1, R2, R3, R4, R5, R7 и n имеют вышеуказанные значения и Hal означает атом галогена, подвергают взаимодействию с тиолами формулы VI (см. в конце описания), где R6, Y, m, q, r, t и u имеют вышеуказанные значения, или что г) бензимидазолы формулы VII (см. в конце описания), где R1, R2, R3, R4 и X имеют вышеуказанные значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с пиридинами формулы VIII (см. в конце описания), где R5, R6, R7, Y, m, p, q, r, t и u имеют вышеуказанные значения, и что (в случае, если соединения формулы I, где n равно 1, соответственно p равно 1 и/или q равно 1 или 2, и/или Y означает SO, соответственно SO₂, являются требуемыми конечными продуктами) затем полученные соединения, где n равно 0 и/или p равно 0, и/или q равно 0, и/или Y означает S, окисляют, и/или что полученные соединения при необходимости переводят затем в соли и/или что полученные соли при необходимости переводят в завершение в свободные соединения.

При проведении описанных выше обменных реакций исходные соединения могут применяться как таковые либо при необходимости в виде их солей.

В качестве соответствующих уходящих групп A можно назвать, например, атомы галогена, прежде всего атом хлора, или активированные путем этерификации (например, взаимодействием с пара-толуолсульфоновой кислотой) гидроксильные группы.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в соответствующих, предпочтительно полярных, протонных либо апротонных растворителях (таких, как метанол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) с добавками воды или в безводных условиях. Реакцию проводят, например, в присутствии акцептора протонов. В качестве таковых пригодны гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или этилдиизопропиламин. В качестве альтернативы возможно также осуществление реакции без использования акцептора протонов, причем - в зависимости от вида исходных соединений - при необходимости можно сначала проводить отделение кислотно-аддитивных солей в особенно чистой форме. Температура реакции может находиться в диапазоне от 0^oC до 150^oC, причем в присутствии акцепторов протонов предпочтительны температуры в интервале от 20^oC до 80^oC, а без акцепторов протонов - в интервале от 60^oC до 120^oC, прежде всего предпочтительна температура кипения используемых растворителей. Время реакции составляет от 0,5 до 30 часов.

Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями R6-C_uH_2u-YH осуществляют по аналогичной методике, которую применяют при проведении взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.

Взаимодействие соединений формулы V с тиолами формулы VI осуществляют по методике, известной специалисту в данной области техники для получения сульфидов из тиолов и галогенированных ароматических углеводородов. Предпочтительным атомом галогена Hal является атом хлора.

Взаимодействие соединений формулы VII с соединениями формулы VIII осуществляют в принципе по аналогичной методике, применяемой при взаимодействии соединений формулы II с соединениями формулы III.

Окисление сульфидов до сульфоксидов, соответственно до сульфонов осуществляют в условиях, известных специалисту в данной области техники, при проведении окисления сульфидов до сульфоксидов, соответственно до сульфонов [см. , например, J.Drabowicz и M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89 (1982) или E.Block и S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, часть 1, стр.539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. В качестве окислителей могут рассматриваться все реагенты, используемые обычно для окисления сульфидов до сульфоксидов, соответственно до сульфонов, прежде всего надкислоты, как, например, перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота, 3,5-динитропербензойная кислота, пермалеиновая кислота, монопероксифталат магния или предпочтительно мета-хлорпербензойная кислота.

Температура реакции (в зависимости от реакционной способности окислителя и степени разбавления) находится в интервале от -70^oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно, однако, в интервале от -30^oC до +20^oC. Предпочтительным оказалось также окисление галогенами, соответственно гипогалогенитами (например, водным раствором гипохлорита натрия), которое целесообразно проводить в диапазоне температур от 0^oC до 50^oC. Реакцию целесообразно осуществлять в инертных растворителях, например в ароматических или хлорированных углеводородах, таких как бензол, толуол, дихлорметан или хлороформ, предпочтительно в сложных или простых эфирах, таких как этиловый эфир уксусной кислоты, изопропиловый эфир уксусной кислоты или диоксан, либо в спиртах, предпочтительно изопропаноле.

Предлагаемые согласно изобретению сульфоксиды представляют собой оптически активные соединения. В зависимости от типа заместителей в молекуле могут иметься также другие центры хиральности. Изобретение включает поэтому как энантиомеры и диастереомеры, так и их смеси и рацематы. Энантиомеры могут быть выделены по известной методике (например, получением и разделением соответствующих диастереоизомерных соединений) (см., например, международную заявку WO 92/08716).

Соединения формулы II известны, например, из международной заявки WO 86/02646, европейских патентных заявок ЕР 134400 или ЕР 127763. Соединения формулы III, где p равно 0, соответственно q равно 0, могут быть получены по методике, описанной, в частности, в нижеследующих примерах.

Для соединений формулы III, где p равно 1, соответственно q равно 1 или 2, соответственно Y означает SO или SO₂, соответствующие 2-гидроксиметил-4-меркаптозамещенные пиридины окисляют, например, мета-хлорпербензойной кислотой и затем хлорируют, например, тионилхлоридом. Обменная реакция с 2-меркаптобензимидазолами приводит к получению соединений формулы I, в которых p равно 1, соответственно q равно 1 или 2, соответственно Y означает SO или SO₂.