Ароматическое амидиновое производное и фармацевтическая композиция

Ароматическое амидиновое производное и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые ароматические амидиновые производные общей формулы I, где R₁ - атом водорода или низшая алкоксигруппа; R₂ - атом водорода, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа с 2 - 5 атомами углерода или алкоксикарбонильная группа с 2 - 5 атомами углерода; R₃ - атом водорода, карбоксильная группа, карбоксиалкильная группа с 2 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильная группа с 3 - 6 атомами углерода, карбоксиалкоксильная группа с 2 - 5 атомами углерода и алкоксикарбонилалкоксильная группа с 3 - 6 атомами углерода; R₄ - атом водорода, гидроксильная группа или низшая алкоксигруппа; n = 0, 1, 2; А - алкиленовая группа с 1 - 4 атомами углерода, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиалкильной группы с 1 - 4 атомами углерода, карбоксила, алкоксикарбонильной группы с 2 - 5 атомами углерода и карбоксиалкильной группы с 2 - 5 атомами углерода; Х - простая связь, атом кислорода или серы или карбонильная группа; Y - насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклический фрагмент, имеющий один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы, или циклический углеводородный фрагмент, которые могут быть замещены иминогруппой, карбамоилом, моно- или диалкилкарбамоилом, алканоимидоилом, низшим алкилом, низшим алканоилом, алкоксикарбонилимином, бензилимидоилом, алканоиламино, алкиламином; насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводородный фрагмент, которые могут быть замещены аминоалкильной группой или алканоиламиноалкильной группой, или Y является аминогруппой, которая может быть замещена пирролидинильной или пиридинильной группой; и группа формулы II является группой, выбранной из индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, нафтила, тетрагидронафтила, бензимидазолила, или его фармацевтически приемлемая соль. Целевые продукты обладают способностью к сильному антикоагулирующему действию посредством обратимого ингибирования активированного фактора свертывания крови ("FХА"). Описывается также антикоагулирующая композиция на основе соединений формулы (I). 11 с. и 1 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к ароматическим амидиновым производным и их солям, которые обладают способностью к сильному антикоагулирующему действию посредством обратимого ингибирования активированного фактора свертывания крови, фактора X (далее обозначаемого "FXA"), и которые могут быть введены перорально. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции на их основе, предназначенной для лечения или предупреждения тромбоза или эмболии, и содержащему ароматическое амидиновое производное или его соль в качестве активного ингредиента.

До настоящего времени были предприняты попытки разработать антитромбин в качестве антитромботического средства. Однако известно, что такое антитромботическое средство может вызывать кровотечения и создает трудности для остановки этого кровотечения, поскольку оно ингибирует свертывание крови, а также агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Для решения этой проблемы были предприняты попытки получить антикоагулирующие средства не путем ингибирования тромбина, а посредством другого ингибирующего механизма. В результате проведенных исследований был получен 1,2-бис(5-амидино-2-бензофуранил)-этан (далее обозначаемый "DABE"), который имеет представленную ниже формулу (2), и антикоагулирующее действие которого основано на FXa-ингибировании (Thrombosis Research, vol. 19, pp. 339-34, 1980): Однако соединение DABE имеет те недостатки, что оно обладает ингибирующими действиями как в отношении FXa, так и в отношении тромбина, которые не могут быть достаточно отделены друг от друга; кроме того, оно обладает очень низкой водорастворимостью и не проявляет антикоагулирующего действия при пероральном введении. Поэтому, для получения антикоагулирующего средства с хорошим клиническим эффектом особые усилия необходимо направить на разработку лекарственного средства, обладающего высокоспецифической и сильной FXa- ингибирующей активностью, хорошей водорастворимостью, и являющегося эффективным при пероральном введении.

Исходя из вышеуказанных соображений, авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, относящиеся к синтезу различных типов ароматических амидовых производных, и к оценке их фармакологических свойств. В результате этих исследований было обнаружено, что ароматическое амидовое производное, представленное общей формулой (I), или его соль, обладает прекрасной водорастворимостью, сильным антикоагулирующим действием, обусловленным его высокоспецифической и обратимой FXa-ингибирующей активностью, даже в случае перорального введения, и поэтому может быть использовано в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения различных заболеваний, связанных с тромбозом и эмболией. На основе вышеуказанных исследований и было разработано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к ароматическому амидиновому производству, имеющему общую формулу (I): где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкоксигруппу; R₂ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу с 2-5 атомами углерода или алкоксикарбонильную группу с 2-5 атомами углерода; R₃ представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, карбоксиалкильную группу с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-6 атомами углерода, карбоксиалкоксильную группу с 2-5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкоксильную группу с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонильную группу с 2-5 атомами углерода; R₄ представляет атом водорода, гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу; n = 0, 1, 2; A является алкиленовой группой с 1-4 атомами углерода, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиалкильной группы с 1-4 атомами углерода, карбоксила, алкоксикарбонильной группы с 2-5 атомами углерода и карбоксиалкильной группы с 2-5 атомами углерода; X является простой связью, атомом кислорода или серы, или карбонильной группой; Y является насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим фрагментом, имеющим один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы, или циклическим углеводородным фрагментом, которые могут быть замещены иминогруппой, карбамоилом, моно- или диалкилкарбамоилом, алканоимидоилом, низшим алкилом, низший алканоилом, алкоксикарбонилимином, бензилимидоилом, алканоиламино, алкиламином; где насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный циклический углеводородный фрагмент также может быть замещен аминоалкильной группой или алканоиламиноалкильной группой; или Y является аминогруппой, которая может быть замещена пирролидинильной или пиридинильной группой; группа формулы I является группой, выбранной из индолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, нафтила, тетрагидронафтила, бензимидазолила; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антикоагулирующим действием, содержащей соединение общей формулы (I) или его соль в качестве активного начала и целевые добавки.

В соединении настоящего изобретения, представленном общей формулой (I), любая прямая, разветвленная или циклическая алкильная группа с 1-6 атомами углерода может быть использована в качестве низшей алкильной группы. Примерами такой алкильной группы могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- или трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.п. Низшая алкокси-группа может иметь 1-6 атомов углерода. Примерами такой группы могут служить метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, втор- или третбутокси-группа и т.п. Алкоксикарбонильная, алкоксикарбонилалкильная, карбоксиалкоксильная, алкоксикарбонилалкоксильная и гидроксиалкильная группы имеют предпочтительно 1-6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-4 атомов углерода. Примерами алкоксикарбонильной группы являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т.п. Примерами карбоксиалкильной группы являются карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т. п. Примерами алкоксикарбонилалкильной группы являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилпропил, этоксикарбонилпропил, и т.д. Примерами карбоксиалкокси-группы являются карбоксиметокси-, карбоксиэтокси-, карбоксипропокси-группы и т.п. Примерами алкоксикарбонилалкокси-группы являются метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, пропоксикарбонилметокси, метоксикарбонилэтокси, этоксикарбонилэтоксигруппы и т.п. Примерами гидроксиалкильной группы являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и т.п. Примерами алкиленовой группы, имеющей 1-4 атомов углерода и представленной A, являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.п.

Насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент с 5 или 6 членами может содержать, предпочтительно, один или два гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода, серы. Примерами гетероциклических колец такого типа являются пирролидин, пиперидин, имидазолин, пиперазин, тетрагидрофуран, гексагидропиримидин, пиррол, имидазол, пиразин, пирролидинон, пиперидинон, морфолин и т. п. Наиболее предпочтительными являются пирролидин и пиперидин, содержащие в качестве гетероатома один атом азота. Примерами насыщенной или ненасыщенной циклической углеводородной части могут служить циклопентил, циклогексил и т.п. Примерами аминоалкильной группы являются аминометил, аминоэтил, аминопропил и т.п. Примерами заместителей для вышеуказанных гетероциклических колец и циклических углеводородных колец могут служить предпочтительно низший алкил, низший алканоил, карбамоил, моно- или диалкилкарбамоил, алканоимидоил, бензимидоил, алкиламино, алканоиламино, имино, алкоксикарбонилимино, а более предпочтительно, алканоимидоил. Примерами заместителей для вышеуказанных аминогрупп и аминочастей аминоалкильных групп являются пиридинил или пирролидинил.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть оптическими изомерами или стереоизомерами благодаря присутствию асимметрического атома углерода. Объем настоящего изобретения включает в себя оптические изомеры, стереоизомеры соединений настоящего изобретения, и их смеси.

Соли соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть любой природы, с одним лишь ограничением, а именно: они должны быть фармацевтически приемлемыми. Примерами подходящих солей могут служить: соли неорганических кислот, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, нитрат, сульфат и т.п.; соли органичекой сульфокислоты, такие, как метансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, p-толуолсульфонат и т.п.; соли органической карбоновой кислоты, такие, как ацетат, пропаноат, оксалат, малоат, сукцинат, глутарат, адипат, тартарат, малеат, малат, манделат, и т.п.

Ниже приводятся примеры наиболее предпочтительных соединений настоящего изобретения, которые могут быть представлены формулой (I): 2-[4[(1-ацетилимидоил-3-пирролидинил)окси]фенил]-3-(7-амидино- 2-нафтил)пропионовая кислота или ее соль; (+)-2-[4-[[((3S)-1-ацетимидоил-3-пирролидинил)окси] -фенил]- 3-(7-амидино-2-)нафтил)пропионовая кислота или ее соль; (2S)-2-[4-[(3S)-1-ацетимидоил-3-пирролидинил)окси]-фенил]-3- (7-амидино-2-нафтил)пропионовая кислота или ее соль; (2R)-2-[4-[((3R)-1-ацетимидоил-3-пирролидинил)окси] -фенил]-3- (7-амидино-2-нафтил)пропионовая кислота или ее соль; 2-[4-[(1-ацетимидоил-2-пирролидинил)метокси] -фенил] -3- (5-амидинобензо[b]тиен-2-ил)пропионовая кислота или ее соль; (+)-2-[4-[((2S)-1-ацетимидоил-2-пирролидинил)метокси] -фенил]-3- (5-амидинобензо[b]тиен-2-ил)пропионовая кислота или ее соль; 2-[4-[(1-ацетимидоил-4-пиперидинил)окси] -фенил] -3- (7-амидино-2-нафтил)пропионовая кислота или ее соль; (+)-2-[4-[(1-ацетимидоил-4-пиперидинил)окси]-фенил]-3- (7-амидино-2-нафтил)пропионовая кислота или ее соль; пентагидрат гидрохлорида (2S)-2-[4-[((3S)-1-ацетимидоил-3- пирролидинил)окси]-фенил]-3-(7-амидино-2-нафтил)пропионовой кислоты.

В основном, соединение формулы (I) настоящего изобретения может быть получено, например, в соответствии с нижеприведенными реакционными формулами. А именно, нитриловое соединение формулы (3) подвергают взаимодействию со спиртом (R⁵OH) в присутствии галогенводорода. Полученный в результате имидат (4) подвергают реакции с аммиаком с получением ароматического амидинового производного (1a).

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, n, A, X, Y и являются такими, как они были определены выше, а R⁵ является низшей алкильной группой.

Ниже приводится подробное описание вышеуказанной реакционной схемы. Реакция нитрилового соединения (3) со спиртом (R⁵OH) может быть осуществлена, например, посредством взаимодействия нитрила (3) с эквимолярным или избыточным количеством спирта (R⁵OH), имеющего от 1 до 6 атомов углерода, такого, как метанол, этанол, пропанол, и т.п., в присутствии галогенводорода, такого, как хлороводород, бромоводород и т.п. Если необходимо, может быть использован растворитель, который выбирают, например, из алифатических простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир и т.п.; галогенированных углеводородов, таких, как хлороформ, дихлорметан и т.п.; апротонных растворителей, таких, как бензол и т.п., и их смесей. В основном, реакция протекает при температуре от -20 до 60^oC в течение от 3 до 220 часов. Предпочтительно, если указанная реакция протекает при температуре от -8 до 30^oC в течение периода времени от 10 до 96 часов, в присутствии избыточного количества метанола или этанола, и галогенированного углеводородного растворителя, такого, как хлороформ или дихлорметан.

Реакция полученного таким образом имидата (4) с аммиаком может быть осуществлена посредством взаимодействия указанного имидата (4) с аммиаком в растворителе или в смеси растворителей, выбранных из спиртов, имеющих 1-4 атомов углерода, таких, как этанол, пропанол, и т.п.; алифатических простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир и т.п.; галогенированных углеводородов, таких, как хлороформ и т.п.; апротонных растворителей, таких, как бензол и т. п. ; и N, N'-диметилформамида и диметилсульфоксида. Реакция может быть проведена при температуре от -10 до 140^oC в течение периода времени от 0,5 до 200 часов, а предпочтительно, при температуре от -8^oC до 30^oC в течение периода времени от 10 до 96 часов в этаноле.

Если используемое в качестве исходного материала нитриловое соединение (3) имеет карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, то эту карбоксильную или алкоксикарбонильную группу подвергают эстерификации посредством реакции образования имидата, или посредством переэтерификации при взаимодействии сложного эфира со спиртом (R⁵OH). В результате этого, поскольку карбоксильная группа в соединении (1a), полученном с помощью этой реакции, является эстерифицированной, то соединение (1a) необходимо гидролизовать, если получают ароматическое амидиновое производное, имеющее свободную гидроксильную группу.

Реакция гидролиза может быть осуществлена путем обработки соединения (1a) в водном растворе неорганической кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота и т. п., или органической кислоты, такой, как толилсульфокислота и т.п., при температуре от -10^oC до температуры перегонки, а предпочтительно от -5^oC до температуры перегонки, в течение периода времени от 0,5 до 550 часов, а предпочтительно, от 0,5 до 350 часов.

Если соединение (1a) содержит группу, восприимчивую к гидролизу с сильной кислотой, то до проведения реакции гидролиза предпочтительно блокировать амидиногруппу защитной группой, такой, как трет-бутоксикарбонил или аналогичной группой, после чего осуществляют гидролиз сложного эфира в основных условиях с последующим разблокированием. Защита амидино-группы может быть осуществлена с помощью реакции соединения (1a) с 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенил-ацетонитрилом в воде, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, ацетоне или в их смеси, в присутствии основания, такого, как 1,8-диазабицикло[5.4.0] -7-ундецен или т.п. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0^oC до 50^oC, а предпочтительно от 5^oC до 30^oC, в течение периода времени от 0,5 до 48 часов, а предпочтительно от 1 до 24 часов.

Сложноэфирный гидролиз защищенного таким образом соединения и последующее разблокирование может быть осуществлено путем обработки защищенного соединения водным раствором гидроксида натрия или гидроксида калия, а затем соляной кислотой, в воде или в водо-содержащем растворителе, таком, как этанол, метанол, тетрагидрофуран, диоксан или т.п. Реакция гидролиза сложного эфира может быть проведена при температуре от 0^oC до 50^oC, а предпочтительно, от 5^oC до 30^oC, в течение периода времени от 0,5 до 48 часов, а предпочтительно, от 1 до 24 часов. Реакция разблокирования может быть осуществлена при температуре от 0^oC до 60^oC, предпочтительно при 25^oC, в течение периода времени от 0,5 до 24 часов, а предпочтительно от 1 до 6 часов.

Если в группе A соединения (1a) две алкоксикарбонильные группы связаны с одним атомом углерода, то гидролиз и декарбоксилирование могут быть осуществлены в одно и то же время согласно следующей реакционной схеме: В приведенных выше формулах каждый из l = 1, m = 0 или 1, а R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n, X, Y и являются такими, как они были определены выше.

Эта реакция может быть осуществлена в водном растворе неорганической кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота, и т.п., или органической кислоты, такой, как толилсульфокислота или т.п., при температуре от -20^oC до температуры перегонки, а предпочтительно от -5^oC до температуры перегонки, в течение периода времени от 0,5 до 550 часов, а предпочтительно от 0,5 до 350 часов.

Если в качестве соединения настоящего изобретения формулы (I) получают соединение (1e), имеющее в своей группе имидоильную группу, то оно может быть получено с помощью реакции соединения (1d), имеющего первичную или вторичную аминогруппу в своей группе Y, с имидатом соединения (5) согласно следующей реакционной схеме: В приведенных выше формулах Y¹ представляет собой ряд вышеупомянутых групп Y, имеющих в качестве заместителя первичную или вторичную аминогруппу, Y² представляет собой другой ряд вышеупомянутых групп Y, имеющих в качестве заместителя имидоильную группу; каждый из R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу, R⁸ является низшей алкильной группой или бензильной группой, а R¹, R², R³, R⁴, n, A, X и являются такими, как они были определены выше.

Эта реакция может быть осуществлена, например, посредством взаимодействия соединения (1d) с эквимолярным или избыточным количеством имидата (5) в присутствии основания, такого, как триэтиламин, гидроксил натрия, гидроксил калия или т.п., в воде или растворителе или смеси растворителей, выбранных, например, из спиртов, имеющих 1-4 атомов углерода, таких, как этанол, пропанол и т. п., алифатических простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир и т.п., галогенированных углеводородов, таких, как хлороформ и т.п., и N, N-диметилформамида и диметилсульфоксида. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -20^oC до 70^oC в течение периода временит от 1 мин до 168 часов, а предпочтительно при температуре от -10^oC до 40^oC в течение периода времени от 1 мин до 72 часов.

Когда имидоильная форма (1e) имеет алкоксикарбонильную группу, данная алкоксикарбонильная группа может гидролизоваться в карбоксильную группу.

Реакция гидролиза может проводиться с помощью обработки соединения (1e) в водном растворе неорганической кислоты, такой, как соляная кислота, серная кислота, или т.п., или органической кислоты, такой, как толилсульфокислота или т. п. , при температуре от -10^oC до температуры перегонки, а предпочтительно от -5^oC до температуры перегонки, в течение периода времени от 0,5 до 550 часов, а предпочтительно, от 0,5 до 350 часов.

В соответствии с настоящим изобретением, если исходное соединение имеет заместитель, такой, как карбоксильная группа, аминогруппа, или т.п., то перед осуществлением нужных реакций предпочтительно защитить такую функциональную группу, после чего защитную группу удаляют. С другой стороны, реакция образованная амидина, реакция образования имидата и аналогичные реакции могут быть проведены без блокирования такой функциональной группы. В этом случае, блокирование первичной или вторичной аминогруппы может быть осуществлено с использованием защитной группы, такой, как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, трифенилметил, или т.п.

Кроме того, алкоксикарбонил-замещенное соединение может быть получено, например, в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой, посредством проведения гидролиза сложного эфира после реакции образования амидина или имидата, с последующей переэстерификацией, если это необходимо: В вышеприведенных формулах R⁹ является атомом водорода или низший алкильной группой, R¹⁰ является низшей алкильной группой, p является целым числом 1 или 2, а R⁵, n, X, Y и являются такими, как они были определены выше.

То есть, нитриловое соединение формулы (6) подвергают реакции со спиртом (R⁵OH) в присутствии галогенводорода, и полученное в результате соединение "имидат, сложный эфир" гидролизуют путем обработки основанием, получая производное "имидат карбоновой кислоты" (7), которое затем подвергают реакции с аммиаком, в результате чего получают амидинозамещенное ароматическое соединение (If). Путем эстерификации соединения (If) получают соединение (Ig).

Реакция нитрилового соединения (6) со спиртом (R⁵OH) может быть осуществлена посредством взаимодействия указанного нитрилового соединения (6) с эквимолярным или избыточным количеством спирта (R⁵OH), имеющего 1-6 атомов углерода, такого, как метанол, этанол, пропанол или т.п., в присутствии галогенводорода, такого, как хлороводород, бромоводород и т.п. Если необходимо, может быть использован растворитель или смесь растворителей, которые выбирают, например, из алифатических простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир и т.п., галогенированных углеводородов, таких, как хлороформ, дихлорметан и т. п. , апротонных растворителей, таких, как бензол. Эта реакция может быть проведена при температуре от -10^oC до 60^oC в течение периода времени от 3 до 120 часов. Предпочтительно, если реакция протекает при температуре от -8^oC до 30^oC в течение периода времени от 10 до 96 часов в галогенированном углеводородном растворителе, таком, как хлороформ или дихлорметан, в присутствии избыточного количества метанола или этанола. После концентрирования и осушки полученной реакционной смеси, твердый остаток обрабатывают концентрированным щелочным раствором для осуществления нейтрализации и сложноэфирного гидролиза, в результате чего получают производное "имидаткарбоновой кислоты" формулы (7). Эта реакция может быть проведена, в основном, при температуре от -10^oC до 60^oC в течение периода времени от 0,2 до 5 часов, предпочтительно при температуре от 0 до 25^oC в течение периода времени от 0,5 до 2 часов, в водном растворе гидроксида натрия или гидроксида калия.

Реакция полученного таким образом производного "имидаткарбоновой кислоты", имеющего формулу (7), с аммиаком может быть осуществлена, например, посредством взаимодействия указанного производного (7) с хлоридом аммония, аммиаком, или с их смесью, в растворителе или в смеси растворителей, которые выбирают, например, из спиртов, имеющих 1-4 атомов углерода, таких, как этанол, пропанол и т.п.; алифатических эфиров, таких, как диэтиловый эфир и т. п. ; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ и т.п.; апротонных растворителей, таких, как бензол и т.п., и N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида. Эта реакция обычно протекает при температуре от -10^oC до 140^oC в течение периода времени от 0,5 до 200 часов, а предпочтительно при температуре от -8^oC до 30^oC в течение периода времени от 10 до 96 часов, в этаноле.

Эстерификация амидино-соединения формулы (1f) может быть осуществлена, например, с помощью реакции соединения (1f) с тионилгалидом, таким как тионилхлорид, тионилбромид и т.п., в спирте с 1-4 атомами углерода, таком, как этанол, пропанол и т.п. Эту реакцию осуществляют, в основном, при температуре от 0^oC до температуры перегонки в течение периода времени от 10 мин до 36 часов, предпочтительно при температуре от 10^oC до 60^oC в течение периода времени от 10 мин до 24 часов.

Кристаллизация соединения формулы (I) настоящего изобретения может быть осуществлена, например, путем обработки реакционного раствора после завершения реакции сильноосновной (OH-типа) ионообменной смолой, или гидроксидом натрия, гидроксидом калия, и т.п., для доведения числа добавленных солей предпочтительно до 1. Полученный раствор обрабатывают при температуре от -10^oC до 30^oC, а предпочтительно от 0^oC до 25^oC, в воде или растворителе, таком, как метанол, этанол, изопропанол, ацетон и т.п., или в их смеси, предпочтительно в смеси воды и этанола.

Полученное таким образом ароматическое амидиновое производное формулы (I) или его соль обладает прекрасной и специфической способностью к ингибированию FXa и может быть использовано в качестве антикоагулирующего средства, а также в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения тромбоза и эмболии. Поскольку соединение формулы (I) является активным даже при пероральном введении, то оно может быть введено, как перорально, так и парентерально. Соединение настоящего изобретения может быть введено в различных дозах в зависимости от симптомов, возраста, веса пациента и других факторов. В случае перорального введения, обычная доза указанного соединения составляет от 5 до 1000 мг в день для взрослого человека, а предпочтительно от 10 до 500 мг в день для взрослого человека. Примерами стандартных лекарственных форм вводимого средства являются таблетки, капсулы, порошки, гранулы и т. п. , которые могут быть изготовлены с использованием обычно применяемых добавок, таких, как наполнители, замасливатели, связующие вещества и т. п. В случае парентерального введения, соединения настоящего изобретения могут быть введены путем подкожных инъекций, внутривенных инъекций или внутривенных капельных вливаний в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг в день, а предпочтительно от 0,5 до 30 мг в день для взрослого человека.

Поскольку соединение настоящего изобретения обладает высоким антикоагулирующим действием, основанным на его прекрасной FXa-ингибирующей активности, то оно не оказывает влияния на тромбоциты, а может быть использовано для лечения различных заболеваний, вызванных тромбозом или эмболией, таких, как церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, церебральная эмболия, преходящее нарушение мозгового кровообращения (TIA), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт легких, эмболия легочной артерии, синдром Бергера, тромбоз глубоких вен, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания или генерализованный тромбогеморрагический синдром, тромбообразование после хирургической операции на сосудах, введение искусственного клапана, чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика (PTCA), или чрезкожная транслюминальная коронарная реканализация (PTCP), закупорка после переливания крови, тромбообразование при искусственном кровообращении и т.п.

Для более полной иллюстрации настоящего изобретения ниже приводятся ссылочные примеры, примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение, и испытательные примеры. Однако, при этом, необходимо иметь в виду, что указанные примеры представлены лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения, но ни в коем случае не ограничивают его объема.

Ссылочный пример 1. Получение (5-циано-3-метил-2-бензофуранил)метилтрифенилфосфонийхлорида.

a) 13,31 г 2-ацетил-4-бромофенола, 11,0 г этилбромоацетона и 9,7 безводного карбоната калия нагревали с обратным холодильником в 70 мл ацетона в течение 2 часов. Нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации, а полученный фильтрат концентрировали и осушали. Остаток растворяли в хлороформе, промывали водой, а затем осушали для удаления растворителя. Обработанный таким образом остаток промывали смешанным растворителем, состоящим из этанола и н-гексана, а нерастворившиеся кристаллы выделяли путем фильтрации. В результате описанной процедуры получали 16,82 г этил 2-ацетил-4-бромофенил оксиацетата в виде бесцветных пластинчатых кристаллов. Т.пл. 66-68^oC.

b) 16,8 г этил (2-ацетил-4-бромофенил)оксиацетата, полученного согласно процедура, описанной в стадии (а), растворяли в 100 мл безводного этанола, в котором предварительно растворяли 1,2 г металлического натрия, и полученный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, а полученный органический слой промывали водой и затем осушали. После отгонки растворителя, осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и промывали этанолом, в результате чего получали 5,3 г этил 5-бромо-3-метил-2-бензофуранкарбоксилата в виде бесцветных тонких игольчатых кристаллов. Т.пл. 96-97^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,44 (3H, т, J = 8 Гц); 2,54 (3H, c); 4,45 (2H, кв., J = 8 Гц); 7,43 (2H); 7,73 (1H, с).

c) В потоке азота, 4,9 г этил-5-бромо-3-метил-2-бензофуранкарбоксилата, полученного в соответствии с процедурой, описанной в стадии (b), 2,0 г цианида меди и каталитически эффективное количество сульфата меди размешивали в 40 мл N-метил-2-пирролидона в течение 6 часов при 200^oC. После охлаждения, реакционный раствор выливали в воду, а нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации. Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом, а органический слой промывали водой, концентрировали, осушали и собирали осажденные кристаллы. В результате этой процедуры получали 3,16 г этил-5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилата в виде слегка коричневатых кристаллов. Т.пл. 156-158^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,45 (3H, т, J=8,0 Гц), 2,60 (3H, c); 4,45 (2H, кв., J = 8 Гц); 7,67 (2H), 7,99 (1H, с).

d) 3,1 г этил 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилата, полученного в соответствии с процедурой, описанной в стадии (c), растворяли в 60 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляли, охлаждая при этом льдом, 2,1 г иодида кальция (4H₂O), 0,63 г борогидрида натрия и каталитически эффективное количество бикарбоната натрия. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавляли еще 2,1 г иодида кальция (4H₂O) и 0,63 г борогидрида натрия, и размешивали при комнатной температуре еще 18 часов.

Полученный реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, а затем осушали путем удаления растворителя. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом. В результате этой процедуры получали 1,96 г очищенного 2-гидроксиметил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрила.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,8 (1H, шир. с); 2,28 (3H, с; 4,78 (2H, с); 7,52 (2H), 7,82 (1H, c).

e) 1,92 г 2-гидроксиметил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрила, полученного согласно процедуре, описанной в стадии (d), добавляли к 50 мл диэтилового эфира, а затем добавляли 3 капли пиридина и 1,65 мл тионилхлорида, охлаждая при этом льдом, и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали хлороформом, а полученный органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем концентрировали и осушали. В результате этой процедуры получали 1,68 г 2-хлорометил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрила.

f) 1,68 г 2-хлорометил-3-метил-5-бензофуранкарбонитрила, полученного согласно процедуре, описанной в стадии (e), и 3 г трифенилфосфина нагревали с обратным холодильником в ксилоле в течение 5 часов. После охлаждения, осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, и получали в результате 3,63 г целевого соединения. Т.пл. > 270^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,0 (1,5H, с); 2,04 (1,5 H, с); 6,09 (2H, д, J = 16 Гц); 7,7 (18H, м).

Ссылочный пример 2. Получение (5-циано-3-бензофуранил)метилтрифенилфосфония бромида a) 12,15 г этил 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоксилата, полученного согласно процедуре, описанной в стадии (c), ссылочного примера 1, растворяли в 60 мл этанола, а затем добавляли 5 г гидроксида натрия и 100 мл воды, после чего полученную смесь размешивали при 30-40^oC в течение 2 часов. После охлаждения льдом, pH реакционного раствора доводили до 2 с помощью разбавленной HCl, и осажденные таким образом кристаллы собирали путем фильтрации и осушали. В результате этой процедуры получали 10,6 г 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоновой кислоты в виде бесцветных призмообразных кристаллов. Т. пл.: (сублимация при 275-285^oC).

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,54 (3H, с), 7,88 (2H); 8,44 (1H).

b) 10,64 г 5-циано-3-метил-2-бензофуранкарбоновой кислоты, полученной согласно процедуре, описанной в стадии (a), и 2,5 г медного порошка добавляли к 65 мл хинолина, и полученную смесь размешивали 30 минут при 210^oC. После охлаждения ледяной водой и доведения pH до 1 с помощью HCl, реакционную смесь экстрагировали хлороформом, а органический слой осушали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя толуолом. В результате этой процедуры получали 6,89 г очищенного бесцветного 3-метил-5-бензофуранкарбонитрила. Т. пл. 73^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2,26 (3H, д, J = 1,5 Гц), 7,53 (3H); 7,85 (1H, с).

c) 7,28 г 3-метил-5-бензофуранкарбонитрила, полученного согласно описанию в стадии (b), растворяли в 50 мл тетрахлорметана и нагревали с обратным холодильником в условиях светового облучения. К полученному реакционному раствору постепенно добавляли смесь, состоящую из 8,25 г N-бромосукцинимида и 160 г 2,2-азобис-изо-бутилонитрила. После нагревания с обратным холодильником в течение 3 часов, осажденный материал удаляли путем фильтрации, а полученный фильтрат осушали. Осушенный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента толуол, и получали таким образом 8,65 г смеси (2:5) исходного материала и 3-бромометил-5-бензофуранкарбонитрила. 8,65 г полученного таким образом сырого бромометилового соединения растворяли в ксилоле, затем к полученному раствору добавляли 10 г трифенилфосфина, и полученную смесь нагревали в течение 20 минут. После охлаждения осадок собирали путем фильтрации, в результате чего получали 14,73 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. > 290^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 5,88 (2H, д, J = 16 Гц), 7,0 - 8,0 (19H, м).

Ссылочный пример 3. Получение (5-циано-7-метокси-2-бензофуранил) метилтрифенилфосфонийхлорида.

a) 10,0 г 5-бромо-2-гидрокси-3-метоксибензальдегида растворяли в 39 мл N,N-диметилформамида, а полученный раствор смешивали с 11,9 г безводного карбоната калия и размешивали при комнатной температуре. Затем, при той же температуре, к полученному реакционному раствору по капле добавляли 5,0 г хлорацетона, и размешивали еще один час при повышенной температуре 80^oC. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и pH доводили по 2 с помощью концентрированной соляной кислоты, а по