Сложные эфиры серной кислоты сахарных спиртов или их соли, лекарственные средства и способ получения соединений

Сложные эфиры серной кислоты сахарных спиртов или их соли, лекарственные средства и способ получения соединений

Реферат

 

Описываются новые сложные эфиры серной кислоты сахарных спиртов общей формулы I где значения А, X, B, m, p указаны в п.1 формулы, обладающие антипролиферативой активностью при лечении и/или профилактике артериосклеротичеоких изменений стенок сосудов. Описывается также способ их получения и лекарственные средства на основе соединений формулы I. 3 с.п. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым сложным эфирам серной кислоты сахарных спиртов и соединениям, подобным сахарным спиртам, общей формулы где A обозначает уменьшенный на 1-гидроксильную группу остаток сахарного спирта или его производного, или трис-(гидроксиметил)метиловый остаток, причем по меньшей мере одна гидроксильная группа остатка A этерифицирована серной кислотой; X обозначает -NR¹CO-; -NHCONH-; -NHCSNH-; -NHSO₂-; -NR¹- или -O-; m и p независимо друг от друга обозначают 0 или 1; R¹ обозначает водород, низший алкил или гидрокси(низш.)алкил; и B обозначает систему сопряженных многократных связей, представляющую собой полиен- или полиин-углеводородный остаток с 2-8 сопряженными многократными связями или ароматическую кольцевую систему, обозначающую фенилен, (низш. )алкил фенилен, нафтилен, флуоренилен или остаток одной из формул (a) - (s) где Y обозначает связь углерод-углерод; -O-, -CO, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH= CH-, -CC-, -CH(O)CH-, -SO₂-, -C(CF₃)₂-, -CONR¹-, -NHCONH-, -NHCOCONH-, фенилен или фенилендиокси; R¹ обозначает водород, низший алкил или гидрокси(низш. )алкил; R³ и R⁴ обозначают водород, низший алкил, низший алкокси, галоген или -SO₃H; R⁵ обозначает низший алкокси(низш.)алкокси или фенокси, или галогензамещенный фенокси; R⁶ обозначает водород или -SO₃H и D обозначает -CH₂CH₂- или -CH=CH- и где V обозначает -CH=CH-, -CH₂CH₂- или однократную связь, или их солям.

Предпочтительны соединения формулы (1), где X обозначает -NR¹CO-; -NHCONH-; -NHCSNH-; NHSO₂- или -O-; и В обозначает полиен-углеводородный остаток с 2-8 сопряженными многократными связями или их соли.

Уменьшенный на 1-гидроксильную группу остаток A сахарного спирта обозначает предпочтительно остаток -(chr²)_nCH₂R², где n обозначает целое число 1-5; R² обозначает H, -OSO₃H или OZ; Z обозначает защитную группу; и по меньшей мере остаток R² обозначает - OSO₃H.

Примерами сахарных спиртов, из которых образуется остаток A, являются гекситолы, такие, как глюцитол, галактитол, маннитол и гулитол, и пентитолы, такие, как арабинитол, рибитол и ксилитол. Примерами производных таких спиртов являются одно- или многократно восстановленные сахарные спирты, как L-рамнитол. Эти сахарные спирты могут быть представлены в D- или L-форме или в виде рацематов, причем предпочтительной является форма природного происхождения или форма, соответствующая природной основе сахара.

Предпочтительными являются многократные сопряженные двойные связи.

Примерами систем сопряженных двойных связей являются полиен-углеводородные остатки с 3-8 сопряженными двойными связями, например, окта-2,4,6-триен-2,7-диил и 6,11-диметил-гексадека-2,4,6,8,10,12,14- гептаен-2,15-диил.

Выражение "низший" обозначает группы с 1-6 атомами C, такие, как метил, этил, пропил, бутил или метокси, этокси, пропокси и бутокси. Галогены включают в себя фтор, хром, бром и йод, из которых хлор является предпочтительным. Фениленовыми остатками являются предпочтительно 1,3-и 1,4-фениленовые остатки. Нафтиленовыми остатками являются предпочтительно 1,4-, 1,5- и 2,6-нафтиленовые остатки. Предпочтительным флуорениленовым остатком является 2,7-флуоренилен. В формулах от (а) до (i) связи, исходящие из колец, находятся, предпочтительно в пара-положении по отношению друг к другу.

Примерами солей соединений общей формулы I являются соли щелочных металлов, таких, как, например, соли Na или K, соли аммония и соли третичных аминов, таких, как, например, триэтиламин, или соли пиридиния или имидазолия, или соли четвертичного аммония, как, например, соли додецилтриметиламмония, этилпиридиния и бензетония; а также соли щелочноземельных металлов, как, например, соли Ca или Mg.

Примерами соответствующих соединений, где ароматическая кольцевая система представляет собой остаток формулы (а), являются: деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (E)-стильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-сульфонилдибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-карбонилдибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-метилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5, б-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-оксидибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-(гексафторпропан-2,2-диил)-дибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(3,3'-дихлор-4,4'-метилендифенил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(3,3'-диметилбифенил-4,4'-диил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(3,3'-диметоксибифенил-4,4'-диил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(3,3'-дихлорбифенил-4,4'-диил)-димочевины, деканатриевая соль 1,1'-(4,4'-метилендифенил)-3,3'-бис-(2,3,4,5,6- пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-димочевины, додеканатриевая соль (E)-4,4'-бис-[3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо- D-глюцит-1-ил)-тиоуреидо]-стильбен-2,2'-дисульфокислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) бифенил-4,4'-дисульфокислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1 -иламида) 4,4'-оксидибензосульфокислоты, октанатриевая соль 1,3-бис-[4-(2,3,4,5-тетра-O-сульфо-D- арабинат-1-илокси)-фенил]-мочевины, деканатриевая соль N'-метил-N-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-N'-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- илкарбамоил)-фенил] -терефталамида, деканатриевая соль N-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)- N'-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-фенил]- терефталамида, деканатриевая соль N,N'-бис-[4-[3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-оксаламида, гексанатриевая соль бис-(2-гидроксисульфонил-окси-1,1- бисгидроксисульфонилоксиметилэтиламида) Z-cтильбeн-4,4'- дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида)-4,4'-этинилендибензойной кислоты, октанатриевая соль 2,2', 3,3', 4,4',5,5'-окта-O-сульфо-1,1'-O-(4,4'-этиндиилдифенил)-ди-D-арабинитола, октанатриевая соль 2,2', 3,3', 4,4',5,5'-окта-O-сульфо-1,1'- бифенил-4,4'-диил-ди-D-арабинитола, октанатриевая соль (Z)-2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-oктa-O-cульфo- 1,1'-O-(4,4'-этилендифенилен)-ди-O-арабинитола, октанатриевая соль 2,2', 3,3', 4,4',5,5'-окта-O-сульфо-1,1'-O-(4,4'-этан-1,2-диилдифенилеи)-ди-D-арабинитола, деканатриевая соль 1,3-бис-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- галактит-6-илокси)-фенил]-мочевины, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-иламида) цис-4,4'-оксиран-2,3-диилдибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Е)-стильбен-3,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-иламида) (Е)-стильбен-3,3'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Е)-стильбен-2,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Е)-стильбен-2,3'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-2,2'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-3,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z) -стильбен-3,3'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-2,3'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 3,4'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 2,4'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 2,3'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 2,2'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 3,3'-этилендибензойной кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Е)-2-хлорстильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-2-xлopcтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Е)-2-бромстильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-2-бpoмcтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-маннит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-галацит- 1-иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, октанатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-арабинит- 1-иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, октанатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-L-рамнит-1- иламида) (Z)-стильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты.

Примерами соответствующих соединений, где ароматическая кольцевая система является нафтиленом или флуорениленом являются: деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) нафталин-2,6-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) нафталин-1,5-дисульфокислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) нафталин-1,4-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 9-оксо-9H-флуорен-2,7-дикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-[метил-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-амида] 9-оксо-9H-флуорен-2,7-дикарбоновой кислоты.

Примерами соответствующих соединений, где ароматическая кольцевая система представляет собой фенилен или замещенный низшим алкилом фенилен, являются: деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(бензол-1,4-диил)-дитиомочевины, деканатриевая соль N,N'-биc-(2,3,4,5,6-пeнтa-O-cульфo-D-глюцит- 1-ил)-терефталамида, деканатриевая соль N,N'-биc-(2,3,4,5,6-пeнтa-O-cульфo-D-глюцит- 1-ил)-изофталамида, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-1,1'-(бензол-1,3-диилдиметилен)-димочевины, деканатриевая соль N,N'-димeтил-N,N'-биc-(2,3,4,5,6-пeнтa-O- cульфo-D-глюцит-1-ил)-терефталамида, деканатриевая соль 3,3'-диметил-3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O- сульфо-D-глюцит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- маннит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- галактит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, октанатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- арабинит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, октанатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-L- рамнит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины.

Примерами соответствующих соединений, где ароматическая кольцевая система представляет собой остаток формулы (b) - (s), являются: деканатриевая соль бис-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-илкарбамоил)-бензиламида] 4,4'-сульфонилдибензойной кислоты, формула b), деканатриевая соль N,N'-бис-[4-[3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-изофталамида, формула с), октанатриевая соль N,N'-бис-[4-(2,3,4,5-тетра-O-сульфо-D- арабинит-1-илокси)-фенил]-изофталамида, формула с), деканатриевая соль N,N'-бис-[4-[3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-изофталамида, формула с), октанатриевая соль N,N'-бис-[4-(2,3,4,5-тетра-O-сульфо-D- арабинит-1-илокси]-фенил]-терефталамида, формула с), деканатриевая соль N,N'-бис-[4-[3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-фумарамида, формула d), деканатриевая соль 2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида 2-[4-[4-[4-[1-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- илкарбамоил)-этокси]-фенокси] -фенокси]-фенокси]-пропионовой кислоты, формула е), деканатриевая соль 1-[4-(4-хлорфенокси)-3-(2,3,4,5,6-пента- O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-фенил] -амида 4-(2,3,4,5,6-пента- O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида (Z)-бут-2-eндикapбoнoвoй кислоты, формула f), деканатриевая соль N-[4-(4-хлорфенокси)-3-(2,3,4,5,6-пента- O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-фенил] -N4-(2,3,4,5,6-пента-O- сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида янтарной кислоты, формула f), деканатриевая соль 1-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- ил)-амида 4-[4-(2-метокси-этокси)-3-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо- D-глюцит-1-илкарбамоил)-фенил]-амида (Z)-бут-2-eндикapбoнoвoй кислоты, формула f), деканатриевая соль N1-[4-(4-метоксиэтокси)-3-(2,3,4,5,6- пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-фенил] -N4-(2,3,4,5,6-пента- O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида янтарной кислоты, формула f), деканатриевая соль N-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)- 4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоилметокси)-бензамида, формула g), деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 5,5'-(метиленбисоксиметилен)-дифуран-2-карбоновой кислоты, формула h), деканатриевая соль 2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-иламида 4'-[4-[4-[4'-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)- бифенил-4-илокси] -фенилсульфонил]-фенокси]-бифенил-4-карбоновой кислоты, формула i), деканатриевая соль 5-бифенил-4-илметокси-N,N'-бис-(2,3,4,5,6- пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-изофталамида, формула j), деканатриевая соль N-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)- 2-[4-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоилметокси)- бензил] -фенокси]-ацетамида, формула k), деканатриевая соль (Z)-[3-бифeнил-4-илoкcимeтил-5-[3- (2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-акрилоиламино]- фениламид]- (2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида (Z)-бутендикислоты, формула 1), деканатриевая соль N1-[3-бифeнил-4-илoкcимeтил-5-[3- (2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-пропиониламино] - фенил] -N4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида янтарной кислоты, формула 1), деканатриевая соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-1,1'-(5-бифенил-4-илоксиметил-бензол-1,3-диил)-димочевины, формула 1), октанатриевая соль 2,2', 3,3',4,4',5,5'-окта-O-сульфо-1,1'- O-(9,9-диметил-9H-ксантен-3,6- диил)-ди-D-арабинитола, формула m), октанатриевая соль бис-[4-(2,3,4,5-тетра-O-сульфо-D-арабинит- 1-илокси)-фениламида) 3,6,9-триоксаундекандикислоты, формула n) деканатриевая соль 4,4'-бис- (2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-илaминo)-3,3'-динитpo-N,N'-(4,4'-мeтилeндифeнил)-дибeнзaмидa, формула o), деканатриевая соль N,N-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-2,2'-динитро-4,4'-сульфонилдианилина, формула p), деканатриевая соль 4,4'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-илaминo)-3,3'-динитpo-N,N'-бeнзoл-1,3-диилдибeнзaмидa, формула q), ундеканатриевая соль 4,4'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-иламино)-3,3'-динитро-N,N'-(2-гидроксисульфонилоксипропан-1,3-диил)- дибензамида, формула r), деканатриевая соль (E)-4,4'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-илaминo)-3,3'-динитpo-N,N'-cтильбeн-4,4'-диилдибeнзaмидa, формула s).

Примерами соответствующих соединений, где система сопряженных многократных связей В представляет собой полиен-углеводородный остаток, являются: деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (2E, 4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,6,11,15-тетраметилгексадека- 2,4,6,8,10,12,14-гептаендикарбоновой кислоты, деканатриевая соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (2E,4E,6E)-2,7-диметилокта-2,4,6-триендикарбоновой кислоты.

Системой сопряженных трехкратных связей является, например, полиин-углеводородный остаток с 2 сопряженными трехкратными связями. Примером такого соединения является октанатриевая соль 2,2',3,3',4,4',5,5'-окта-O-сульфо-1,1'-октагекса-2,4-диин-1,6- диил-ди-D-арабинитола.

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы I являются соединения, представляющие собой: деканатриевую соль (Z)-[3-бифенил-4-илоксиметил-5-[3- (2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-илкарбамоил)-акрилоиламино] - фениламид]-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-ил)-амида (Z)-бутeндикиcлoты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (E)-2-хлорстильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) (2E, 4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,6,11,15-тетраметилгексадека- 2,4,6,8,10,12,14-гептаендикарбоновой кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-этилендибензойной кислоты, деканатриевую соль 3,3'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-1,1'-(толуол-2,6-диил)-димочевины, деканатриевую соль 4,4'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-илaминo)-3,3'-динитpo-N,N'-(4,4'-мeтилeндифeнил)-дибeнзaмидa, деканатриевую соль N,N'-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-ил)-2,2'-динитро-4,4'-сульфонилдианилина, октанатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-L-рамнит-1- иламида) (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) нафталин-1,5-дисульфо кислоты, октанатриевую соль N,N'-бис-[4-(2,3,4,5-тетра-O-сульфо-D- арабинит-1-илокси)-фенил]-изофталамида, деканатриевую соль 1,3'-бис-[4-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- галактит-6-илокси)-фенил]-мочевины, деканатриевую соль N,N'-биc-[4-(3-(2,3,4,5,6-пeнтa-O- cульфo-D-глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-изофталамида, деканатриевую соль бис-[метил-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-амида]-9-оксо-9H-флуорен-2,7-дикарбоновой кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-метилендибензойной кислоты, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) нафталин-2,6-дикарбоновой кислоты, деканатриевую соль N,N-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-ил)-изофталамида, деканатриевую соль N,N'-биc-[4-[3-(2,3,4,5,6-пeнтa-O-cульфo-D- глюцит-1-ил)-уреидо]-фенил]-фумарамида, деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1- иламида) 4,4'-сульфонилдибензойной кислоты.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим соединение общей формулы I или его соль; к применению соединений общей формулы I и их солей в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения и/или профилактики артериосклеротических изменений стенок сосудов, например, для предотвращения рестеноза после коронарных или периферических операций на сосудах или после операций по обходному анастамозу; для получения лекарственных средств для указанных показаний: а также к способу получения соединений общей формулы I и их солей.

Соединения формулы 1 могут быть получены путем преобразования несульфатированного соединения, соответствующего общей формуле I, сульфатизирующим средством.

Сульфатирование по изобретению может осуществляться методами, известными для сульфатирования гидроксильных групп. Примерами сульфатизирующих средств являются комплексы SO₃, как например, SO₃. пиридин, SO₃. триметиламин, SO₃. диоксан и SO₃. диметилформамид. Другими примерами сульфатизирующих средств являются хлорсульфокислоты, смесь хлорсульфокислоты и серной кислоты; и пиперидин-N-сульфат.

Целесообразно осуществлять преобразование в соответствующем растворителе, в частности, в полярном растворителе, например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или гексаметилфосфортриамиде. Реакция может осуществляться при комнатной или при повышенной температуре, например, при 20-70^oC, причем путем изменения продолжительности и температуры реакции можно воздействовать на степень сульфатирования. Достигнутая степень сульфатирования в каждом отдельном случае может оцениваться с помощью ЖХВД. В предпочтительном варианте выполнения путем соответствующего выбора продолжительности и температуры реакции сульфатируются все или практически все свободные гидроксильные группы. Разделение реакционной смеси или выделение реакционного продукта формулы I могут осуществляться известными методами, например, путем гельфильтрации или ультрафильтрации. Перед разделением реакционную смесь целесообразно смешивать с достаточно основным соединением, способным к солеобразованию с группами сульфокислот в соединении формулы I, например, с ацетатом щелочных металлов, как например, ацетат натрия, и соединение формулы I выделять в виде соли, например, в виде натриевой соли.

Исходные соединения для предложенного способа по изобретению, т.е. несульфатированные соединения, соответствующие соединениям формулы I, могут быть получены, как это описано в нижеследующих примерах или по аналогии с ними. Исходные соединения для веществ формулы I могут быть получены следующим образом: Если X представляет собой -NR¹CO, то соответствующий глюкамин, т.е. 1-амино-1-дезоксипроизводное сахара, соответствующий R¹-замещенный глюкамин или трис-(гидроксиметил)-метиламин могут взаимодействовать с соответствующей карбоновой кислотой. Для этого карбоновую кислоту активируют методами, известными в химии пептидов, как, например, в виде смешанного ангидрида или в виде сложного эфира, в некоторых случаях для связи может применяться простой эфир или лактон.

R¹-замещенные глюкамины могут взаимодействовать непосредственно или могут сначала взаимодействовать глюкамины и затем переводиться в производное с R¹.

Производные мочевины или тиомочевины (X обозначает -NHCONH- или -NHCSNH-) могут быть получены непосредственно, например, путем взаимодействия изоцианата или изотиоцианата с соответствующим глюкамином, соответствующим замещенным глюкамином или трис-(гидроксиметил)-метиламином.

Сульфонамиды (X представляет собой -NHSO₂-), в принципе, могут быть получены реакцией активированного соединения сульфонила -SO₂Z (например, сульфонилхлорида) с пригодным для этой цели глюкамином, соответствующим замещенным глюкамином или трис-(гидроксиметил)-метиламином.

Аналоги простого эфира (X обозначает O) могут быть получены путем взаимодействия глицитола с фенолом или бензиловым либо аллиловым спиртом. По известным, в принципе, методам образования простого эфира может активироваться одна из гидроксильных групп (например, по методу Mitsunobu), или для реакции может использоваться активированный эквивалент гидроксильной группы (как например, аллил- или бензилгалогенид). Аминосоединения (X обозначает NR¹) можно получить известными методами, как, например, путем преобразования аминоглицитола активированным ароматическим углеводородом.

Соединения по изобретению подавляют миграцию и пролиферацию гладких мышечных клеток стенки сосуда. Благодаря этому они могут применяться для лечения и/или профилактики артериосклеротических изменений стенок сосудов, в частности, для предотвращения рестеноза после коронарных или периферических операций или после операций по обходному анастомозу. Эти вещества могут применяться, в принципе, для лечения и/или профилактики всех заболеваний, при которых определенную роль играют миграция или пролиферация гладких мышечных клеток.

Но в отличие от гепарина эти соединения не имеют активности АТ_III (антитромбин III) и тем самым не оказывают ингибирующего действия на факторы свертывания IIa и Xa. Вследствие этого их активность, ингибирующая свертывание крови, намного меньше, чем у гепарина, и тем самым риск кровотечения при терапии этими веществами является минимальным.

Так как связывающие гепарин белки играют важную роль при различных заболеваниях, то гепарин-подобные вещества, как и соединения, упомянутые в данной заявке, могут применяться дополнительно также для лечения этих заболеваний. Например, восприимчивость к различным вирусам (герпес, ВИЧ) подавляется такими веществами, артериальный тромбоз (vWF, спайка тромбоцитов) ингибируется такими веществами, активация системы комплемента (например, при реперфузии) может снижаться, и могут подавляться различные факторы роста или цитокин (например, bFGF-фракция роста онкогенных факторов в опухолях).

Фармакологическая активность соединений по изобретению описывается ниже на серии опытов.

Антипролиферативная активность Антипролиферативная активность вещества выражается величиной r_i, которая представляет собой сравнительную величину относительно соответствующей активности гепарина и которую определяли в клеточных культурах следующим образом: гладкие мышечные клетки крысы были нанесены на планшеты для клеточных культур с плотностью 810³ клеток/ячейку (питательная среда: DMEM с 10% FCS. Культивирование осуществляли при температуре 37^oC и 5% CO₂). Через 4 часа определяли число прилипших клеток и добавляли испытуемые вещества (100 мкг/мл, растворенные в H₂O). В качестве контроля служили а) клетки, в которые ничего не добавляли, и б) гепарин (100 мкг/мл). Затем клетки инкубировали в течение 48 часов и затем снова определяли количество клеток.

По этим величинам выявляли степень ингибирования i роста клеток, т.е. снижение скорости роста в процентах по сравнению с контрольными образцами.

причем скорость роста рассчитывали по формуле: где Z обозначает число клеток.

В конце определяли r_i - относительную ингибирующую активность -, выражающую активность вещества (при 100 мкг/мл) по сравнению с активностью гепарина в той же концентрации в том же эксперименте: Ингибирование свертывания крови Ингибирующее действие на свертывание крови определяли следующим образом.

Ингибирование образования тромбина или фактора Xa в тесте с хромоген-субстратом (Teien и др., Thrombosis Research 10, 399-410 (1977)): определение осуществляли в центробежном автоматическом спектрофотометре Cobas-Bio. Использованный буферный раствор состоял из 50 ммолей трис-буфера, 180 ммолей NaCl, 7,5 ммолей EDTA-Na₂ 1% PEG 6000 и 0,02% Твина-80, pH 8,4. Испытуемый раствор состоял из 50 мкл буфера, 30 мкл антитромбина III (1 ед/мл, Kabi-Diagnostica) и 20 мкл плазмы, содержащей различные концентрации исследуемых соединений. В анализатор в кювету для испытания помещали 30 мкл раствора пробы и 20 мкл воды с 180 мкл тромбина (1 ед/мл, тромбин-реагент Roche Базель). Через 240 секунд инкубации при температуре 37^oC добавляли 60 мкл S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-NHpNA фирмы Kabi Diagnostica, Мендаль, Швеция, 0,75 ммолей в воде) и 20 мкл воды. Выделение pNA (п-нитроанилин) прослеживали в течение 60 секунд при 405 нм с интервалами в 10 секунд по сравнению с водой, как холостой величиной. Ингибирующее действие указывается величиной IC₅₀, т. е. в концентрации [мкг/мл], при которой амидолитическая активность тромбина по сравнению с контрольной величиной плазмы снижается на 50%.

Таким же способом измеряли ингибирование фактора Xa, причем вместо тромбина или S-2238 применяли раствор фактора Xa (2,8 нкат/мл и 2 ммолей S-2222 (Bz-Co-Ile-Glu-Arg-NHpNA фирмы Kabi Diagnostica) в воде.

В нижеследующей таблице приведены данные активности, полученные в вышеописанных опытах с показательным количеством соединений формулы I.

Результаты опытов показывают, что соединения по изобретению обладают антипролиферативным действием, которое полностью или приблизительно соответствует или эффективнее действия гепарина, однако в отличие от гепарина не проявляет вовсе или проявляет очень незначительное антикоагуляционное действие.

Лекарственные средства, обладающие антипролиферативной активностью при лечении и/или профилактике атеросклеротических изменений стенок сосудов, на основе соединений по изобретению могут приниматься внутрь, например, орально, в форме таблеток, таблеток с лаковым покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Однако введение осуществляется предпочтительно парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Для получения таблеток, таблеток, покрытых лаковой оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул активное вещество можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими наполнителями. В качестве таких наполнителей для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Для мягких желатиновых капсул в качестве наполнителей пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты; однако в зависимости от свойств активного вещества для мягких желатиновых капсул могут вообще не требоваться наполнители. Для получения растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар и глюкоза, для инъекционных растворов пригодны, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла, для суппозиториев пригодны, например, природные и отвержденные масла, воск, жиры и полужидкие и жидкие многоатомные спирты.

Наряду с этим фармацевтические препараты могут содержать также консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферные растворы, покрывающие средства или антиокислители. При внутреннем приеме всасывание активного вещества может повышаться с помощью липосом.

Дозировка активного вещества может варьироваться в широких пределах и в каждом отдельном случае должна соответствовать индивидуальным особенностям. В целом при парентеральном введении суточная доза для взрослых составляет примерно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 1,5 до 15 мг/кг, причем указанный верхний предел, если это показано, может превышаться.

Изобретение поясняется далее на нижеследующих примерах.

Пример 1 А. Суспензию 4,33 г нафталин-2,6-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды и 20 мл ацетона смешивали с 6,2 мл триэтиламина в 50 мл ацетона при температуре 0-5^oC более 15 минут. Затем при температуре от -5 до 0^oC добавляли 4,8 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл ацетона. В течение 20 минут при температуре 0-5^oC по каплям добавляли раствор 8,33 г D-глюкамина (1-амино-1-дезокси-глюцитол) в 50 мл воды. После 20 часов перемешивания при комнатной температуре смесь нагревали до 50^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали, ацетилировали уксусным ангидридом в пиридине в течение 17 часов при комнатной температуре и снова упаривали. Остаток экстрагировали ледяной водой и метиленхлоридом. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле. Фракции продукта растворяли в метиленхлориде и смешивали с метанолом для кристаллизации. Бесцветные кристаллы отфильтровывали на нутче и промывали метанолом и холодным простым эфиром. Суспензию 5,0 г этого продукта в 75 мл диоксана и 50 мл метанола смешивали с 3 мл свежеприготовленного раствора метилата натрия (2% Na в метаноле) и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре и затем 20 минут при охлаждении льдом. Осадок бис-D-глюцит-1-иламида нафталин-2,6-дикарбоновой кислоты отфильтровывали на нутче, промывали метанолом/диоксаном в соотношении 1:1 и высушивали, []²_D⁰ -14^o (с 0,5; диметилсульфоксид), MC: m/z 543,4 ([M+H]⁺).

Б. Суспензию 1,1 г бис-глюцит-1-иламида нафталин-2,6- дикарбоновой кислоты и 5,6 г комплекса серный ангидрид-триметиламин в 20 мл абсолютного диметилформамида перемешивали в течение 22 часов при температуре 70-75^oC. После охлаждения смешивали с 6,56 г ацетата натрия в 50 мл воды и упаривали. Остаток растворяли в воде и величину pH доводили до 7-8 с помощью разбавленного едкого натра. Раствор упаривали и очищали в дистиллированной воде с помощью гельфильтрации (Sephadex LH 20). Фракции продукта лиофилизировали и получали деканатриевую соль нафталин-2,6-дикарбоновой кислоты-бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D- глюцит-1-иламида), []²_D⁰ - 7,4^o (с 0,5; вода), MC: m/z 1562,0 (реконструированный M).

Пример 2 А. Суспензию 4,03 г Е-стильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты в 37,5 мл ацетонитрила и 37,5 мл тетрагидрофурана смешивали с 4,6 мл триэтиламина и 4,3 мл сложного бутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре -10^oC и перемешивали в течение 50 минут в атмосфере аргона при температуре -4-0^oC. По каплям добавляли раствор 6,79 г D-глюкамина в 20 мл воды и 10 мл ацетонитрила. Затем упаривали в течение 3 часов при комнатной температуре и 16 часов при температуре 50^oC и остаток ацетилировали уксусным ангидридом в пиридине. Путем переработки, разделения и деацетилирования, как описано в примере 1.А., получали бис-D-глюцит-1-иламид (E)-стильбен-4,4'- дикарбоновой кислоты, []²_D⁰ -2,6^o (с 0,5; диметилсульфоксид), MC: m/z 595,4 ([M+H]⁺).

Б. Суспензию 0,59 г бис-D-глюцит-1-иламида (E)-стильбен-4,4'- дикарбоновой кислоты и 2,78 г комплекса серный ангидрид-триметиламин в 20 мл абсолютного диметилформамида перемешивали в течение 22 часов при температуре 70-75^oC. После охлаждения декантировали верхнюю фазу. Остаток смешивали с 1,64 г ацетата натрия в 20 мл воды и упаривали. Остаток растворяли в воде, снова упаривали и очищали в дистиллированной воде с помощью гельфильтрации (SephadexLH 20). Фракции продукта лиофилизировали и получали деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит- 1-иламида) (E)-стильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты, []²_D⁰ -5,6^o (с 0,5; вода), MC: m/z 1614,5 (реконструированный M).

Пример 3 А. Суспензию 1,34 г (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты в 12,5 мл ацетонитрила, 12,5 мл тетрагидрофурана и 12,5 мл диметилформамида смешивали при температуре -10^oC с 2,0 мл триэтиламина и 1,44 мл сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивали при температуре от -15 до -20^oC в течение 20 минут в атмосфере аргона. Затем добавляли 2,27 г D-глюкамина. Затем 2 часа упаривали при комнатной температуре и 18 часов при температуре 45^oC и остаток ацетилировали уксусным ангидридом в пиридине. После переработки, разделения и деацетилирования, как описано в примере 1.А., получили бис-D-глюцит-1-иламид (Z)-cтильбeн-4,4'-дикapбoнoвoй кислоты, []²_D⁰ -3,8^o (с 0,5; диметилсульфоксид), MC: m/z 595,4 ([M+H]⁺).

Б. Сульфатированием бис-D-глюцит-1-иламида (Z)-cтильбeн-4,4'- дикapбоновой кислоты, как описано в примере 2.Б., получили деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-иламида) (Z)-стильбен-4,4'-дикарбоновой кислоты. []²_D⁰ -3,5^o (с 0,4; вода), MC: m/z 1615,5 (реконструированный M).

Пример 4 А. Раствор 3,34 г 4,4'-сульфонил-бис-(сложный метиловый эфир бензойной кислоты) в 100 мл абсолютного метанола смешивали с 7,24 г D-глюкамина и нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывали на нутче и высушивали. После ацетилирования, хроматографии и деацетилирования аналогично примеру 1.А. получили бис-D-глюцит-1-иламид 4,4'-сульфонилдибензойной кислоты, []²_D⁰ -7,4^o (с 0,5; диметилсульфоксид), MC: m/z 633,4 ([M+H]⁺).

Б. После сульфатирования бис-D-глюцит-1-иламида 4,4'- сульфонилдибензойной кислоты, как описано в примере 1.Б., получили деканатриевую соль бис-(2,3,4,5,6-пента-O-сульфо-D-глюцит-1-иламида) 4,4'-сульфонилдибензойной кислоты, []²_D⁰ -3,5^o (с 0,4; вода), MC: m/z 1652,5 (реконструированный M).

Пример 5 А. Раствор 1,472 г 4,4'-(фенилен-1,4-диокси)-дифенола в 10 мл диметилформамида медленно по каплям и при исключении влаги добавляли при температуре 0-5^oC к взвеси 0,48 г дисперсии гидрида натрия в 10 мл диметилформамида и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли 2,0 г сложного этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты, растворенного в 10 мл диметилформамида, в течение 5 минут и реакционную смесь пер