Таксоиды, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Таксоиды, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые таксоиды общей формулы (I), в которой R является атомом водорода или ацетильным или алкоксиацетильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом R₂-O-CO^-, в котором R₂ является алкильным радикалом, прямым или разветвленным, содержащим 1-8 атомов углерода, и Ar является фенильным радикалом или гетероциклическим ароматическим радикалом, имеющим 5 звеньев и содержащим один или несколько атомов серы. Новые продукты проявляют значительную ингибирующую активность в отношении анормальной клеточной пролиферации и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить больных с патологическими состояниями, ассоциированными с анормальной клеточной пролиферацией. Описывается также способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 6 с. и 30 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В общей формуле (I) Ar является арильным радикалом, R является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является: - алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, алкинильным радикалом, содержащим 3-8 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода, и бициклоалкильным радикалом, содержащим 7-11 атомов углерода, эти радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и гидроксильного, алкоксильного, содержащего 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, пиперазинил-1 (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного, содержащего 3-6 атомов углерода, циклоалкенильного, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбоксильного или алкоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов, - или фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкокси радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, - или азотсодержащим гетероциклическим радикалом, насыщенным или ненасыщенным, содержащим 4-6 звеньев и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные и бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода.

Предпочтительно Ar является фенильным или - или -нафтильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, иод) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкильных, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидроксильного оксиалкильных, меркапто, формильного, ацильного, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано, нитро и трифторметильного радикалов, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода, алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода) и арильные радикалы являются фенильными или - или -нафтильными радикалами, или же Ar является гетероциклическим ароматическим радикалом, состоящим из 5 звеньев и содержащим один или несколько атомов, одинаковых или различных, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, возможно замещенным одним или несколькими заместителями, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, иод) и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, арильных радикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, арилоксирадикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, амино, алкиламинорадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалов, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, ациламинорадикалов, ацильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбониламинорадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, ацильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, арилкарбонильных радикалов, арильная часть которых содержит 6-10 атомов углерода, циано, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, диалкилкарбамоильного, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алкоксикарбонильного, алкоксильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов.

Более конкретно Ar является фенильным, 2- или 3-тиенильным, 2- или 3-фурильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов.

Еще более конкретно Ar является фенильным радикалом, возможно замещенным атомом хлора или фтора, или алкильным радикалом (метильным), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино (ацетиламино) или алкоксикарбониламино (трет. -бутоксикарбониламино) или 2- или 3-тиенильным или 2- или 3-фурильным радикалом.

Особенно интересными являются продукты общей формулы (I), в которой Ar является фенильным радикалом и R₁ является бензоильным или трет.бутоксикарбонильным радикалом.

В. J. Med, Chem., 34, 992-998 (1991), описаны таксоиды, которые отличаются от продуктов общей формулы (I) природой заместителя в положении 7 и которые не обладают свойствами быть активными по отношению к устойчивым опухолевым клеткам.

Согласно настоящему изобретению таксоидные продукты общей формулы (I) могут быть получены из продукта общей формулы (II): в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения, а R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или же R₃ является алкоксильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, а R₄ является атомом водорода, и же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, и G₁ является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом или группой, защищающей гидроксильную функцию, работая, в зависимости от значений R₃ и R₄, следующим образом: 1) если R₃ является атомом водорода или алкоксильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или арильным радикалом, возможно замещенным, а R₄ является атомом водорода, продукт общей формулы (II) обрабатывают в кислой среде, чтобы получить продукт общей формулы: в которой Ar, R₁ и G₁ имеют указанные ранее значения, при необходимости радикал G₁ заменен атомом водорода.

Снятие защиты с боковой цепи продукта общей формулы (II) может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота), используемой индивидуально или в смеси, при работе в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -10^o и 60^oC, предпочтительно между 15^o и 30^oC. Кислота может быть использована в каталитических количествах, стехиометрическом количестве или в избытке.

Снятие защиты также может быть выполнено в окислительных условиях с использованием, например, нитрата аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинон-1,4 в воде.

Снятие защиты также может быть проведено в восстановительных условиях, например путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.

Если G₁ является защитной группой, предпочтительно он является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-/2- трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалом, его замену на атом водорода проводят с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 20^o и 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью, или же если G₁ является алкоксикарбонильным радикалом, его возможная замена на атом водорода проводится при обработке в щелочной среде или при действии галогенида цинка в условиях, которые не затрагивают остальную молекулу. Обычно щелочная обработка проводится под действием аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20^oC. Обычно обработку галогенидом цинка, предпочтительно иодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 20^oC.

2) если R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным, или же R₃ является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R₄ является атомом водорода, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, продукт, общей формулы (II) превращают в продукт общей формулы (IV): в которой Ar и G₁ имеют указанные ранее значения, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы: R₂-O-CO-X (V) в которой R₂ имеет указанные ранее значения и X является атомом галоида (фтор, хлор) или остатком -O-R₂ или O-CO-O-R₂, чтобы получить продукт общей формулы (III), в которой Ar, R₁ и G₁ имеют указанные ранее значения, в которой при необходимости радикал G₁ заменен на атом водорода.

Продукты общей формулы (IV) могут быть получены при обработке продукта общей формулы (II), в которой Ar, R₁ и G₁ имеют указанные ранее значения, R₃ и R₄, одинаковые или различные, являются алкильным, аралкильным или арильным радикалом, или же R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), при температуре между 0^o и 50^oC. Предпочтительно используют муравьиную кислоту при температуре около 20^oC.

Ацилирование продукта общей формулы (IV) с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы (V) проводят в инертном органическом растворителе, выбранном среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию проводят при температуре между 0 и 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Если радикал G₁ является защитной группой, его замена на атом водорода проводится в условиях, описанных выше.

Продукты общей формулы (II) могут быть получены по любой из следующих методик: 1) этерификацией продукта общей формулы (VI): в которой G₁ имеет указанные ранее значения, с помощью кислоты общей формулы: в которой Ar, R₁, R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения, или производного этой кислоты.

Этерификация с помощью кислоты общей формулы (VII) может быть проведена в присутствии конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простой эфир, сложный эфир, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между -10^oC и 90^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде ангидрида при работе в присутствии активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простое эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 90^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (VII) в виде галоидангидрида или в виде ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно приготовленном in situ, в присутствии основания (третичный алифатический амин) в среде органического растворителя (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 80^oC.

Кислота общей формулы (VII) может быть получена омылением сложного эфира общей формулы: в которой Ar, R₁, R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения и R₅ является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом.

Обычно омыление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат, или бикарбонат щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10 и 40^oC.

Сложный эфир общей формулы (VIII) может быть поручен при действии продукта общей формулы в которой R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения, в виде диалкилацеталя или енола алкилового простого эфира на сложный эфир общей формулы: в которой Ar, R₁ и R₅ имеют указанные ранее значения, в инертном органическом растворителе (ароматический углеводород) в присутствии сильной минеральной кислоты (серная кислота) или органической кислоты (п-толуолсульфоновая кислота, возможно в виде пиридиниевой соли) при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси.

Сложный эфир общей формулы (X) может быть получен при действии продукта общей формулы (V) на сложный эфир общей формулы: в которой Ar и R₅ имеют указанные ранее значения, при работе в органическом растворителе (сложный эфир, галоидированный алифатический углеводород) в присутствии минерального или органического основания при температуре между 0 и 50^oC.

Продукт общей формулы (XI) может быть получен при восстановлении азида общей формулы: в которой Ar и R₅ имеют указанные ранее значения, с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, при работе в органическом растворителе (сложный эфир).

Продукт общей формулы (XII) может быть получен при действии азида, такого как триметилсилилазид, в присутствии хлорида цинка или азида щелочного металла (натрия, калия, лития) в водно-органической среде (вода-тетрагидрофуран) при температуре между 20^oC и температурой кипения реакционной смеси на эпоксид общей формулы: в которой Ar и R₅ имеют указанные ранее значения, возможно приготовленный in situ.

Эпоксид общей формулы (XIII) может быть получен, возможно in situ, путем дегидрогалоидирования продукта общей формулы: в которой Ar имеет указанные ранее значения, Hal является атомом галоида, предпочтительно атомом брома, и R₆ и R₇, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенильным радикалом, по крайней мере один из них является алкильным радикалом или фенильным радикалом, с помощью щелочного алкоксида, возможно полученного in situ, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -80^oC и 25^oC.

Продукт общей формулы (XIV) может быть получен при действии альдегида общей формулы: Ar-CHO (XV) в которой Ar имеет указанные ранее значения, на галоидангидрид общей формулы: в которой Hal, R₆ и R₇ имеют указанные ранее значения, предварительно анионизированный.

Обычно работают в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (этиловый эфир) и галоидированных алифатических углеводородов (метиленхлорид), при температуре между -80^oC и 25^oC в присутствии третичного амина (триэтиламин) и агента енолизации (ди-н-бутилбортрифлат).

Продукт общей формулы (XVI) может быть получен при действии галоидангидрида галоидуксусной кислоты, предпочтительно бромида бромуксусной кислоты, на соответствующий оксазолидинон.

Продукт общей формулы (XI) может быть получен путем гидрогенолиза продукта общей формулы: в которой Ar и R₅ имеют указанные ранее значения и Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным.

Обычно гидрогенолиз проводят с помощью водорода в присутствии катализатора. Более конкретно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1-10 мас.% палладия, или дигидроксид палладия с 20 мас.% палладия.

Гидрогенолиз проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей. Выгодно работать в уксусной кислоте, возможно в смеси с алифатическим спиртом, содержащим 1-4 атома углерода, такой как смесь уксусная кислота-метанол, при температуре между 20^oC и 80^oC.

Водород, необходимый для гидрогенолиза, может быть получен из соединения, высвобождающего водород при химической реакции или при термическом разложении (формиат аммония). Выгодно работать под давлением водорода между 1 и 50 бар.

Продукт общей формулы (XVII) может быть получен путем гидролиза или алкоголиза продукта общей формулы: в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения.

Особенно выгодно проводить алкоголиз с помощью спирта формулы R₅-OH, в которой R₅ имеет указанные ранее значения, в кислой среде.

Предпочтительно проводят алкоголиз с помощью метанола в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, при температуре около температуры кипения реакционной смеси.

Продукт общей формулы (XVIII) может быть получен путем омыления сложного эфира общей формулы: в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения и R₈ является алкильным, фенилалкильным или фенильным радикалом, с последующим отделением диастереоизомера 3R, 4S общей формулы (XVII) от других диастереоизомеров.

Обычно омыление проводят с помощью минерального или органического основания, такого как аммиак, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в удобном растворителе, таком как смесь метанол-вода или тетрагидрофуран-вода, при температуре между -10^oC и 20^oC.

Выделение диастереоизомера 3R, 4S может быть проведено путем селективной кристаллизации в подходящем органическом растворителе, таком как этилацетат.

Продукт общей формулы (XIX) может быть получен путем циклоприсоединения имина общей формулы: в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения, к галоидангидриду кислоты общей формулы: в которой R₈ имеет указанные ранее значения и Y является атомом галоида, таким как атом брома или хлора.

Обычно реакцию проводят при температуре между 0^o и 50^oC в присутствии основания, выбранного среди третичных алифатических аминов (триэтиламина) или пиридина в органическом растворителе, выбранном среди алифатических углеводородов, возможно галоидированных (метиленхлорид, хлороформ) и ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы).

Продукт общей формулы (XX) может быть получен в условиях, аналогичных описанным M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).

Продукт общей формулы (VI) может быть получен при действии галогенида щелочного металла (иодид натрия, фторид калия), или азида щелочного метаема (азид натрия), или соли четвертичного аммония или фосфата щелочного металла на производное баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы: в которой G₁ имеет указанные ранее значения.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре между 20^oC и температурой кипения реакционной смеси.

Продукт общей формулы (XXII), в которой G₁ является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, может быть получен при действии производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид или N-фенилтрифторметансульфонимид, на баккатин III или 10-дезацетилбаккатин III, которые могут быть экстрагированы по известным методикам из листьев тисса (Taxus baccata), с последующей возможной защитой в положении 10, при условии, что для получения продукта общей формулы (XXII), в которой G₁ является алкоксиацетильным или алкильным радикалом, необходимо предварительно обработать 10-дезацетилбаккатин III, защищенный в положении 7, предпочтительно силилированным радикалом, галоидангидридом алкоксиуксусной кислоты или алкилгалогенидом.

Обычно реакцию производного трифторметансульфоновой кислоты проводят в инертном органическом растворителе (алифатическом углеводороде, возможно галоидированном, ароматических углеводородах) в присутствии органического основания, такого как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин при температуре между -50^oC и +20^oC.

Обычно введение алкоксиацетильной группировки проводят при обработке защищенного 10-дезацетилбаккатина галоидангидридом алкоксиуксусной кислоты, работая в основном органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре около 20^o.

Обычно введение алкильного радикала проводят при обработке 10-дезацетилбаккатина III, защищенного и металлированного в положении 10, с помощью, например, щелочного гидрида (гидрида натрия) или алкилметаллического соединения (бутил-лития), галоидалкилом.

2) при действии галогенида щелочного металла (иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азида натрия), или соли четвертичного аммония или фосфата щелочного металла на продукт общей формулы: в которой Ar, R₁, R₃, R₄ и G₁ имеют указанные ранее значения.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре между 20^oC и температурой кипения реакционной смеси.

Продукт общей формулы (XXIII) может быть получен при действии производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид или N-фенилтрифторметансульфонимид) на таксоид общей формулы: в которой Ar, R₁, R₃, R₄ и G₁ имеют указанные ранее значения.

Обычно реакцию проводят в инертном органическом растворителе (алифатические углеводороды, возможно галоидированные, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре между -50^oC и +20^oC.

Таксоид общей формулы (XXIV), в котором G₁ является атомом водорода или ацетильным радикалом, может быть получен из продукта общей формулы: в которой Ar, R₁, R₃ и R₄ имеют указанные ранее значения, G'₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, и G'₂ является ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, при замене защитных группировок G'₁ и возможно G'₂ атомами водорода.

Радикалы G'₁ и G'₂, если они являются группировками, защищающими гидроксильную функцию, предпочтительно представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный, 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильный радикалы или триалкилсилильные, диалкиларилсилильные, алкилдиарилсилильные или триарилсилильные радикалы, у которых алкильные части содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами, G'₂, кроме того, может являться алкоксиацетильным радикалом.

Когда G'₁ и G'₂ являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалом, замена защитных группировок на атомы водорода проводится при действии цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 20^oC и 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно ассоциированного медью.

Когда G'₁ является силилированным радикалом и G'₂ является ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, замена защитной группировки G'₁ на атом водорода может быть проведена, например, с помощью газообразного хлористого водорода в этанольном растворе при температуре около 0^oC, в условиях, которые не оказывают воздействия на остальную часть молекулы.

Если G'₂ является алкоксиацетильным радикалом, его возможная замена на атом водорода осуществляется при обработке в щелочной среде или при действии галогенида цинка в условиях, которые не затрагивают остальную часть молекулы. Обычно щелочную обработку проводят при действии аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20^oC. Обычно обработку галогенидом цинка, предпочтительно иодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 20^oC.

Продукт общей формулы (XXV) может быть получен в условиях, описанных в международной заявке PCT/WO 92/09589.

Новые производные общей формулы (I) также могут быть получены путем этерификации продукта общей формулы (VI) с помощью кислоты общей формулы: в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения и G₃ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, (-триметилсилилокси)метила, тетрагидропиранила, 2,2,2-трихлорэтоксиметила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонила или CH₂-Ph, где Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или активного производного этой кислоты, чтобы получить продукт общей формулы: в которой Ar, R₁, G₁ и G₃ имеют указанные ранее значения, с последующим замещением защитных группировок G₁ и G₃ атомами водорода для получения продукта общей формулы (1).

Этерификация может быть проведена в условиях, описанных ранее для этерификации продукта общей формулы (VI), с помощью кислоты общей формулы (VII).

Замену защищающих группировок G₁ и G₃ в продукте общей формулы (XXVII) на атомы водорода проводят путем обработки цинком, возможно с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 30^oC и 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в сложном алифатическом эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно с медью, когда G₁ и G₃ являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалом. Замену защитной группировки G₃, если она является силильным радикалом или остатком ацеталя, можно проводить при обработке в кислой среде, такой как, например, соляная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), или в водной фтористоводородной кислоте при температуре между 0^oC и 40^oC, если она представляет собой остаток ацеталя, замену защитной группировки G₁ затем проводят в условиях, описанных выше. Когда G₃ является группировкой -CH-Ph, замену этой группировки на атом водорода можно довести путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.

Кислота общей формулы (XXVI) может быть получена омылением сложного эфира общей формулы: в которой Ar, R₁, R₅ и G₃ имеют указанные ранее значения.

Обычно омыление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат или бикарбонат щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10^oC и 40^oC.

Сложный эфир общей формулы (XXVIII) может быть получен по обычным методикам получения простых эфиров, более конкретно, по методикам, описанным J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), из продукта общей формулы (XI).

Новые продукты общей формулы (I), полученные при осуществлении способов согласно изобретению, могут быть очищены известными способами, такими как кристаллизация и хроматография.

Продукты общей формулы (I) обладают замечательными биологическими свойствами.

In vitro степень биологической активности была оценена на тубулиновом экстракте мозга свиньи по методу M. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-769 (1973). Изучение деполимеризации микроканальцев в тубулин проводят по методике G. Chauviere et coll., C.R. Acad. Sci., 293, серия II, 501-503 (1981). В этом исследовании продукты общей формулы (1) оказались по крайней мере такими же активными, как таксол и Таксотер.

In vivo, продукты общей формулы (I) оказались активными на мышах с привитой меланомой В16 в дозах между 1 и 10 мг/кг при интраперитонеальном введении, а также против других твердых и жидких опухолей.

Новые продукты обладают противоопухолевыми свойствами и, более конкретно, активностью против опухолей, которые устойчивы к Таксолу или к Таксотеру. Такие опухоли представляют собой опухоли ободочной кишки, которые имеют повышенную экспрессию гена mdr 1 (гена множественной устойчивости к лекарствам). Множественная устойчивость к лекарствам является обычным термином, относящимся к устойчивости опухоли к продуктам различной структуры и с различными механизмами действия. Таксоиды, как известно, могут распознаваться экспериментальными опухолями, такими как Р388/ДОХ, клеточная линия, отобранная по ее устойчивости к доксорубицину (ДОХ), которая лишена mdr 1.

В частности, было обнаружено, что новые продукты настоящего изобретения, представляющие собой продукты примеров 1, 2 и 3 имеют множественную устойчивость к лекарствам, лучшую чем у Таксола и Таксотера. Кроме того, было обнаружено неожиданно, что продукт примера 3 обладает свойствами множественной устойчивости к лекарствам, лучшей чем у продуктов примеров 1 и 2.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

Раствор 2,01 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата-4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,10-диокси-7,8-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13-ила в 20 см³ муравьиной кислоты перемешивают 4 часа при температуре около 20^oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40^oC. Полученную пену растворяют в 100 см³ дихлорметана и полученный раствор дополняют 20 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и экстрагируют 20 см³ дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Получают 1,95 г белой пены, которую очищают хроматографией на 200 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 7 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (98-2 по объему), собирают фракции по 30 см³. Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и концентрируют их при пониженном давлении (0,27 кПа) досуха при 40^oC в течение 2 часов. Таким образом получают 1,57 г 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата-4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,10-диокси-7,8-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13-ила в виде белой пены.

К раствору 400 мг 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата-4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1,10-диокси-7,8-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13-ила в 1 см³ дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 60 мг бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около 20^oC, раствор 0,16 г ди-трет.-бутилдикарбоната в 1 см³ дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 64 часов при температуре около 20^oC, потом прибавляют смесь 5 см³ дистиллированной воды и 10 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают 3 раза 2 см³ дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40^oC. Таким образом получают 317 мг белой пены, которую очищают хроматографией на 30 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 3 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (95-5 по объему), собирают фракции 5 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа, при 40^oC в течение 2 часов. Таким образом получают 161 мг 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R,3S/-пропионата-4-ацетокси-2-бензоилокси-5