Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство

Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство

Реферат

 

Описываются имидазодиазепины общей формулы I, где значения А, Q, R¹, R², R³, R⁴ указаны в п.1 формулы изобретения, которые обладают ярко выраженными анксиолитическими, противосудорожными, мышечно-релаксантными и седативно-снотворными свойствами. Они образуют отличающиеся хорошей водорастворимостью аддитивные соли кислот и благодаря этому могут эффективно использоваться при изготовлении водных растворов для инъекций лекарственных средств на основе соединений формулы I. Описывается также способ получения вышеуказанных соединений. 3 с. и 24 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к имидазодиазепинам общей формулы где A вместе с обоими обозначенными через и атомами углерода обозначает один из радикалов Q обозначает один из радикалов R¹ и R² обозначают каждый соответственно водород, (низший)алкил, (низший) алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(низший)алкил, амино (низший)алкил, (низший) алкиламино(низший)алкил, ди-(низший)алкиламино (низший)алкил либо фенил (низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший)алкоксигруппой, либо R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом; R³ обозначает водород и R⁴ обозначает (низший)алкил или R³ и R⁴ оба вместе обозначают ди- либо триметиленовую группу и R⁵ и R⁶ обозначают каждый соответственно водород, галоген, трифторметил, (низший) алкокси или нитро, причем обозначенный через атом углерода имеет S-конфигурацию, если R³ имеет значение, отличное от водорода, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Указанные соединения и их соли являются новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. В силу этого они могут находить эффективное применение в терапевтических целях, прежде всего в качестве анксиолитических, и/или противосудорожных и/или мышечно-релаксантных и/или седативно-снотворных средств.

Объектом настоящего изобретения являются упомянутые выше соединения формулы I и их соли как таковые, а также в качестве терапевтически активных веществ, их получение и их применение в терапевтических целях, например, для изготовления соответствующих лекарственных средств, содержащих одно из соединений формулы I или его соль, и изготовление таких лекарственных средств.

Определение "низший" обозначает радикалы или соединения с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно максимум 4. Понятие "алкил" обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил и трет.-бутил. Понятие "алкокси" обозначает связанные через атом кислорода алкильные группы, такие как метокси и этокси. Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные циклические углеводородные радикалы, такие как, например, циклопропил. Понятия "алкенил" и "алкинил" обозначают линейные либо разветвленные углеводородные радикалы, содержащие C-C-двойную либо тройную связь, такие как аллил, бут-2-енил, 3-метил-бут-2-енил, пропаргил и т.п. Понятие "арил" в данном случае обозначает замещенный на галоген трифторметил, низший алкил либо низший алкокси фенильный радикал. Понятие "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и иод. Когда R¹ и R² вместе с атомом азота обозначают гетероцикл, то речь идет о таких радикалах, как 1-пирролидинил, 1-пирролинил, пиперидино, 2,6-диметилпиперидино, 3,3-диметилпиперидино, гексаметиленимин-1-ил, гептаметиленимин-1-ил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил, изоиндолин-2-ил и т.п.

Q в формуле I обозначает предпочтительно радикал формулы Q² либо радикал формулы Q³. R¹ и R² обозначают каждый соответственно предпочтительно (низший) алкил, (низший) гидроксиалкил либо (C₃-C₆) циклоалкил (низший) алкил или вместе с атомом азота обозначают пиперидино либо изоиндолин-2-ил. A обозначает предпочтительно радикал формулы A¹, где R⁵ представляет собой водород, хлор, фтор, трифторметил либо (низший) алкокси и R⁶ представляет собой водород либо фтор, или же радикал формулы A². И, наконец, R³ обозначает предпочтительно водород и R⁴ предпочтительно метил или R³ и R⁴ обозначают оба вместе диметилен.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся: 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- фтор-5-метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12а- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он; (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он; 8-фтор-5-метил-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 15,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8- хлор-7-фтор-12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5а] [1,4]бензодиазепин-9-он; 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро- 4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-6-он; 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; (S)-8-хлор-1-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] -12,12а- дигидро-9H,11H-азето [2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он; 7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он; (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он; 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; и 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

Другими примерами предпочтительных соединений в рамках настоящего изобретения являются следующие: (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он; (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-трифторметил- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он; 3-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-он; 8-фтор-3-(5-изоиндолин-2-илметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он; (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11a-дигидро- 18H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-c]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он; 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а]тиено[2,3-f][1,4]диазепин-6-он; 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-7- трифторметил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4] бензодиазепин-6-он; и (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) -12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.

Согласно изобретению соединения формулы I, где R означает один из радикалов Q² или Q³ могут быть получены способом, заключающимся в том, что а) Упомянутые выше соединения формулы I и их фармацевтически применимые аддитивные соли кислот могут быть получены согласно изобретению благодаря тому, что а) реакционноспособное функциональное производное карбоновой кислоты общей формулы подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы или с гидразидом общей формулы причем A, R³ и R⁴ имеют указанное в п.1 значение, a R¹¹ и R²¹ обозначают каждый соответственно аминозащитную группу, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, защищенный гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил(низший)- алкил, защищенный амино(низший)алкил, защищенный (низший)алкиламино (низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, фенил (низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший) алкоксигруппой, либо R¹¹ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом кислорода, или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом, или защитную группу, и, в случае необходимости, в полученном продукте проводят удаление имеющихся защитных групп, и, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы Ia где A, R³ и R⁴ имеют указанное в п.1 значение, Q означает Q² или Q³, a R¹² обозначает водород, (низший) алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший) алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди-(низший)алкиламино(низший)алкил либо фенил(низший)алкил, где фенил может быть замещен галогеном, трифторметилом, (низший) алкилом или (низший) алкоксигруппой, соответствующим образом N-алкилируют, и/или, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы Ib где A, R³ и R⁴ имеют указанное в п.1 значение, Q означает Q² или Q³, а R¹² имеет указанное выше значение и R²² обозначает (низший) алкенил либо (низший) алкинил, восстанавливают, и/или полученный целевой продукт формулы I переводят в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Соединения формулы I также могут быть получены вариантом способа а) заключающимся в том, что реакционноспособное функциональное производное карбоновой кислоты общей формулы подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы или с гидразидом общей формулы причем A, R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, a R¹¹ и R²¹ обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил, или вместе с атомом азота обозначают 5-8-членный, еще один гетероатом кислорода или 5-8-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома азот и связанный посредством конденсации с бензольным кольцом.

Кроме того, соединения формулы I могут быть получены способами, согласно которым б) соединение общей формулы где A, R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, а X обозначает отщепляемую группу, в присутствии основания подвергают взаимодействию с изонитрилом общей формулы где Q, R¹¹ и R²¹ имеют указанное выше значение, или в) соединение общей формулы где A, Q, R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, a Y обозначает отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R¹ и R² имеют указанное выше значение, или г) в соединении общей формулы где A, Q, R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, а R⁷ обозначает защитную группу, защищенный (низший) гидроксиалкил, защищенный амино (низший) алкил или защищенный (низший)алкиламино(низший)алкил и R⁸ обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, защищенный(низший) гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил(низший)алкил, защищенный амино(низший)алкил, защищенный (низший)алкиламино (низший)алкил, ди(низший) алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил или R⁷ и R⁸ оба вместе обозначают защитную группу, защитную группу (n) отщепляют, или д) соединение общей формулы где A, Q, R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, а R¹² обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил-(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший)алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино (низший)алкил либо арил(низший)алкил соответствующим образом N-алкилируют, или е) соединение общей формулы где A, Q, R³ и R⁴ и R¹² имеют указанное выше значение, a R²² обозначает низший алкенил либо низший алкинил, восстанавливают и при необходимости ж) соединение общей формулы I переводят в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Согласно вариантам а) способа соединения формулы I, где R¹ и R² обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆) циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил (низший) алкил или вместе с атомом азота обозначают вышеопределенный гетероцикл, получают в результате образования оксадиазольного радикала Q.

При этом, исходя из соединений формул II и IV, образуется радикал Q¹, исходя из соединений формул III и V, - радикал Q² и, исходя из соединений формул II и VI или формул III и VII, - радикал Q³.

В качестве реакционноспособных функциональных производных карбоновых кислот формул II и III целесообразно использовать соответствующие имидазолиды, которые могут быть получены известными методами из соответствующих свободных карбоновых кислот, например, взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид.

В качестве реакционноспособных функциональных производных могут использоваться, кроме того, например, также хлорангидриды карбоновых кислот, которые можно получать из соответствующих свободных карбоновых кислот с помощью тионилхлорида.

Взаимодействие реакционноспособных функциональных производных карбоновой кислоты формулы II или III с амидоксимом формулы IV, соответственно формулы V целесообразно осуществлять путем нагрева в течение 20 нескольких часов при температуре порядка 70-130^oCC в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Образующийся в качестве промежуточного продукта нециклизованный продукт конденсации предпочтительно не выделяют, а спонтанно циклизуют в условиях реакции.

Взаимодействие реакционноспособных функциональных производных карбоновой кислоты формулы II или III с гидразидом формулы VI, соответственно формулы VII целесообразно осуществлять при комнатной температуре в инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Образующийся при этом нециклизованный продукт конденсации может быть выделен, после чего его можно циклизовать, предпочтительно с помощью полифосфорной кислоты путем нагрева в течение от одного до нескольких часов при температуре порядка 100^oCC.

Согласно варианту б) способа также получают соединения формулы I, где R¹ и R² обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил (низший)алкил или вместе с атомом азота образуют вышеопределенный гетероцикл. Обозначенная через X в формуле VIII уходящая группа представляет собой, например, легко отщепляемый остаток производного фосфорной кислоты, например, группу формулы -O-PO(OR^a)₂ или -O-PO(NR^bR^c)₂, где R^a обозначает (низший)алкил либо арил, а R^b и R^c обозначают каждый соответственно (низший)алкил, (низший)алкенил (как аллил), либо арил или вместе с атомом азота обозначают 5-8-членный, при определенных условиях содержащий еще один гетероатом гетероцикл (как морфолин), атом галогена, алкилтиогруппу, аралкилтиогруппу, N-нитрозоалкиламиногруппу, алкоксигруппу, меркаптогруппу и т.п. Реакцию между соединением общей формулы VIII и изонитрилом формулы IX осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, или в каком-либо другом пригодном для этой цели органическом растворителе и в присутствии основания, обладающего достаточно сильными щелочными свойствами для образования аниона изонитрила. В качестве оснований могут использоваться алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия или трет. -бутоксид калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды щелочных металлов, такие как амид лития или диизопропиламид лития, бутиллитий, третичные амины, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (1,5-5), и т.п. Температуру реакции целесообразно выбирать в диапазоне от приблизительно -70^oCC до комнатной температуры.

Согласно варианту в) способа получают соединения формулы I, где R¹ и R² имеют указанное выше значение. Обозначенная через Y в формуле X уходящая группа представляет собой предпочтительно атом галогена, преимущественно атом хлора либо брома, или же она представляет собой легко отщепляемую сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, либо другую подобную группу. Взаимодействие соединения формулы X с амином формулы XI осуществляют в присутствии инертного растворителя, такого как N, N-диметилформамид, и в присутствии основания, предпочтительно органического основания, например, третичного амина, такого как N-этилдиизопропиламин, или какого-либо другого, подобного, причем в качестве органического основания может служить также избыток амина формулы XI.

Согласно варианту г) способа и на дополнительной необязательной стадии а) получают соединения формулы I, где R¹ обозначает водород, (низший) гидроксиалкил, амино(низший)алкил либо (низший)алкиламино(низший) алкил, a R² обозначает водород, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, (низший)гидроксиалкил, (низший)алкокси(низший)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил(низший)алкил, амино(низший)алкил, (низший) алкиламино(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил либо арил(низший)алкил. Соответствующие защитные группы, равно как и методика их отщепления, известны каждому специалисту, причем использоваться могут, естественно, только такие защитные группы, которые могут отщепляться с помощью методов, не оказывающих отрицательного воздействия на другие структурные элементы в соединениях формулы XII.

В качестве N-защитной группы может использоваться, например, трет.- бутоксикарбонильная группа (BOC), которую можно отщеплять с помощью трифторуксусной кислоты.

В качестве O-защитной группы может использоваться, например, трет.- бутиловая группа (tBu), отщеплять которую можно также с помощью трифторуксусной кислоты.

Если R⁷ и R⁸ оба вместе представляют собой защитную группу, то радикал -NR⁷R⁸ обозначает, например, фталимидогруппу, которую с помощью метиламина можно расщеплять до NH₂-группы.

Согласно варианту д) способа и на дополнительной необязательной стадии способа а) получают соединения формулы I, где по крайней мере один из R¹ и R² имеет значение, отличное от водорода. Соответствующие алкилирующие средства, равно как и методы алкилирования, известны каждому специалисту. В качестве алкилирующих средств могут применяться предпочтительно соответствующие галогениды, такие как пропилбромид, пропилиодид, бутилиодид, аллилбромид, кротилбромид, 4-бром-1-бутен, 3,3-диметилаллилбромид, пропаргилбромид, циклопропилметилбромид, бензилбромид либо , дибром-o-ксилол (причем с помощью последнего NH₂-группа может быть превращена в изоиндолин-2-иловую группу). Алкилирование осуществляют в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого как N-этилдиизопропиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(1,5-5) или какого-либо другого, подобного. Алкилирование целесообразно проводить в инертном растворителе, таком как N, N-диметилформамид.

Согласно варианту е) способа и дополнительной необязательной стадии способа а) получают соединения формулы I, где по крайней мере один из R¹ и R² обозначает (низший)алкил, из соответствующих соединений формулы I, где по крайней мере один из R¹ и R² обозначает (низший) алкенил либо (низший) алкинил, т. е. из соединений формулы 1b, а именно, путем восстановления C-C-двойной, соответственно тройной связи. Это восстановление осуществляют предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладиевого катализатора, например, Pd/C. Реакцию восстановления проводят в инертном растворителе, например, этилацетате.

Согласно варианту ж) способа соединения формулы I могут переводиться в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. При этом речь идет как о солях неорганических, так и органических кислот. Примерами солей подобного типа являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п. Эти соли могут быть получены по общепринятым, известным каждому специалисту методам.

Исходные продукты вышеприведенных формул III, IV, VI и XI относятся к общеизвестным классам соединений и доступны поэтому без проблем для каждого специалиста. Исходные продукты формул II, V, VII и VIII также относятся к известным классам соединений (см., например, европейские заявки EP 0150040 A2 и EP 0027214 A1). Исходные продукты формулы XII могут быть получены, например, аналогично описанным выше вариантам а) и б) способа. Получение исходных продуктов формул IX и X поясняется ниже на реакционных схемах 1-3, соответственно 4. Кроме того, в некоторых из приведенных ниже примеров содержатся подробные данные по получению специфичных исходных продуктов.

Как уже указывалось выше, соединения формулы I являются новыми. Они отличаются ценными фармакодинамическими свойствами и обладают лишь незначительной токсичностью. Общим для них всех признаком является ярко выраженное сродство по отношению к центральным бензодиазепин-рецепторам, и благодаря своему агонистическому действию по отношению к этим рецепторам они обладают ярко выраженными анксиолитическими, противосудорожными, мышечно-релаксантными и седативно-снотворными свойствами. Они образуют отличающиеся очень хорошей водорастворимостью кислотно-аддитивные соли и вследствие этого отлично подходят для изготовления водных растворов для инъекций.

Сродство соединений общей формулы I по отношению к центральным бензодиазепин-рецепторам было установлено in vitro по методу, описанному в Nature 294, 763-765 (1981) и в Journ. Neurochemistry 37, 714-722 (1981). Согласно этому методу ингибирование связывания тритированного флумазенила со специфическими бензодиазепин- рецепторами определяли в коре головного мозга крыс, используя для этого соответствующие тест-вещества. IC₅₀(''50% ингибирующая концентрация) обозначает такую концентрацию соответствующего испытуемого вещества, которая обусловливает 50%-ное ингибирование специфического связывания тритированного флумазенила со специфическими бензодиазепин-рецепторами в коре головного мозга крыс.

Седативно/мышечно-релаксантные свойства предлагаемых по изобретению соединений формулы I могут выявляться, например, в тесте с вращающимся стержнем. В этом эксперименте используются мыши весом 19-21 г. За час до начала опыта животные имеют свободный доступ к пище и воде. По крайней мере за 30 мин до начала эксперимента их доставляют в лабораторию. В названном тесте с вращающимся стержнем подопытных животных усаживают на установленный в горизонтальном положении гладкий металлический стержень диаметром 3 см, который вращается со скоростью 2 оборота/мин. Сначала животным дают 30 сек времени для того, чтобы они освоились с обстановкой, в которой проводится эксперимент. Затем отбирают тех животных, которым по крайней мере в течение 1 мин удается удержаться на стержне, после чего им внутривенно вводят различные дозы испытуемых препаратов. Затем через определенные интервалы времени выявляют, могут ли животные в течение минимального отрезка времени удержаться на стержне (минимальное время: 10 сек; через 5 мин после введения препарата: 1 мин). Таким путем определяют ту дозу, при которой 50% животных в состоянии удержаться на стержне (ED50).

В таблице (см. в конце описания) приводятся результаты, полученные при проведении описанных выше экспериментов, где испытывался ряд соединений из группы, представленной общей формулой I.

A: (S)-8-хлор-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-12,12a- дигидро-9H,11H-азето[2,1-c]имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин-9-он.

B: (S)-1-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 11,11a-дигидро-8H,10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин-8-он.

С: 8-фтор-5-метил-3-[5-(пиперидин-1-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

D: 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-6-он.

E: (S)-1-(5-диаллиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-хлор-7-фтор- 12,12a-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.

F: 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

G: 3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-с][1,4]бензодиазепин-6-он.

H: 3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.

I: (S)-8-хлор-1-[5-(пиперидин-1-ил)метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил] - 12,12а-дигидро-9H,11H-азето[2,1-с]имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-9-он.

J: 7-фтор-5-метил-3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3- ил)-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

K: 7-хлор-3-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

L: 7-хлор-3-(5-дипропиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-метил- 5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

М: (S)-1-(5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-11,11а-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено [3,2-e][1,4]диазепин-8-он.

N: (S)-1-(5-дибутиламинометил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-11,11a-дигидро- 8H, 10H-азето[1,2-а]имидазо[5,1-с]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-8-он.

O: 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6- дигидро-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-он.

P: 3-(5-диизопропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-8-фтор-5- метил-5,6-дигидро-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-он.

Как видно из приведенной таблицы, для соединений A-P характерна очень быстро проявляющаяся и действующая лишь относительно короткое время седативная эффективность.

Благодаря своему агонистическому действию на бензодиазепин-рецепторы соединения формулы I могут применяться в качестве седативно-снотворных, противосудорожных, мышечно-релаксантных и анксиолитических средств. Они пригодны для использования, например, в качестве быстродействующих, однако в течение короткого времени, снотворных, вводимых перорально, но прежде всего - в виде водных растворов их кислотно-аддитивных солей - в качестве инъецируемых снотворных краткого действия для премедикации, успокоения, а также перед введением наркоза и для сохранения действия наркоза.

Предпочтительными возможностями применения являются при этом премедикация перед введением наркоза, общее успокоение перед диагностическим или хирургическим вмешательством с местной анестезией или без нее, успокоение в течение продолжительного времени при прохождении курса интенсивной терапии, использование в качестве индуцирующих средств при ингаляционном наркозе или в качестве способствующего погружению в сон компонента комбинированного наркоза (включая общую внутривенную анестезию) и т.д.

Ряд соединений формулы I, включая указанные выше соединения A, B, D и E, вводили мышам и крысам дозами 32 и 100 мг/кг внутривенно, и при этом не было отмечено ни одного случая гибели животных.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут находить применение в виде лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты могут вводиться оральным путем, например, в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение препаратов может осуществляться также ректальным путем, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

При изготовлении фармацевтических препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут перерабатываться вместе с инертными в фармацевтическом отношении, неорганическими или органическими наполнителями. В качестве таковых для таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал либо его производные, тальк, стеариновая кислота либо ее соли и т.п. Для мягкожелатиновых капсул в качестве наполнителей могут использоваться, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от особенностей активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще может не потребоваться никаких наполнителей. Для изготовления растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. При получении водных инъекционных растворов из водорастворимых кислотно-аддитивных солей соединений формулы I могут использоваться вспомогательные вещества, такие, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., однако, как правило, в этом нет необходимости. В качестве наполнителей для суппозиториев пригодны, например, природные либо отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие либо жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, также консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрытия или антиокислители. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственное средство, обладающее агонистическим действием по отношению к бензодиазепин-рецепторам и проявляющее анксиолитическое, и/или противосудорожное, и/или мышечно-релаксантное, и/или седативно-снотворное действие, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и терапевтически инертные наполнители также являются объектом настоящего изобретения. Способ получения такого лекарственного средства состоит в том, что из одного либо нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и при необходимости одного либо нескольких других ценных в терапевтическом отношении веществ вместе с одним либо несколькими терапевтически инертными наполнителями изготавливают галеновые препараты.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться согласно изобретению в терапевтических целях, а именно, прежде всего в качестве анксиолитических и/или противосудорожных и/или седативно-снотворных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, но в каждом отдельном случае следует, естественно, учитывать индивидуальные особенности пациента. Как правило, при внутривенном введении суточная доза должна назначаться в пределах от 1 мг до 1000 мг.

И, наконец, настоящее изобретение относится также, как указывалось выше, к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для изготовления лекарственных средств, прежде всего лекарственных средств анксиолитического, и/или противосудорожного, и/или мышечно-релаксантного, и/или седативно-снотворного действия. Ниже изобретение поясняется подробнее на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1.

а) 1,89 г (10 ммолей) BOC-саркозина растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали порциями 1,63 г (10 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали в течение 20 мин при 50^oCC. После добавки 3,05 г (10 ммолей) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6- оксо-4H-имидазо[1,5-а][1,4]-бензодиазепин-3-карбоксамидоксима продолжали перемешивать еще в течение 7 ч при 90^oCC. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали ее в 300 мл воды. Полученную суспензию фильтровали и кристаллы промывали водой и сушили. В результате получали 3,16 г (69%) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3-(5-N-BOC-N-метиламинометил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Tпл 114-117^oC.

б) 3,09 г (6,73 ммолей) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3-(5-N-BOC-N-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)- 4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в течение 2,5 ч в 20 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Раствор концентрировали, после чего остаток растворяли в воде и дважды промывали метиленхлоридом. Затем водную фазу подщелачивали 25%-ным аммиаком и экстрагировали ее четырежды с метиленхлоридом. После сушки и упаривания соединенных органических фаз и перекристаллизации остатка из этанола получали 1,3 г (54%) 7-хлор-5,6-дигидро-5-метил-3- (5-метиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 192-193^oC.

Пример 2.

а) 4,60 г (16,95 ммолей) 5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4H-имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксамидоксима перемешивали с 3,19 г (18,65 ммолей) ангидрида хлоруксусной кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида сначала в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 2 ч при 105^oC. Реакционную смесь упаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния раствор концентрировали и кристаллический остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 3,94 г (70%) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-5,6-дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а] [1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 208-209^oC.

б) 3,3 г (10 ммолей) 3-(5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5,6- дигидро-5-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она перемешивали в 20 мл N, N-диметилформамида с 5,06 г (50 ммолей) дипропиламина в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле при элюировании этилацетатом. В результате получали 3,65 г (92%) 3-(5-дипропиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-4H- имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин-6-она с Тпл 130-132^oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 213-215^oC.

Пример 3.

1,4 г (13,5 ммолей) N,N-диметилглицина суспендировали в 20 мл N,N-диметилформамида, обрабатывали 2,6 г (15,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола и перемешивали сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 75^oC. Далее добавляли 3,9 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H, 11H-азето[2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1- карбоксамидоксима и перемешивали в течение ночи при 90^oC. После концентрирования реакционной смеси и хроматографирования остатка на силикагеле при элюировании метиленхлоридом и метанолом в соотношении 19/1 и после перекристаллизации из этилацетата получали 2,53 г (54%) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-1-(5-диметиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9H, 11H-азето [2,1-с] имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-9-она с Тпл 127-129^oC, который переводили в гидрохлорид с Тпл 178^oC.

Пример 4.

2,55 г (13,5 ммолей) 1-пирролидин-уксусной кислоты растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида и обрабатывали порциями 2,6 г (15,9 ммолей) 1,1'-карбонилдиимидазола. После 45-минутного перемешивания добавляли 3,9 г (12,3 ммолей) (S)-8-хлор-12,12a-дигидро-9-оксо-9H,11H-азето [2,1-с]имидазо[1,5-а] [1,4] бензодиазепин-1-карбоксами