Сульфаматы псевдофруктопиранозы и фармацевтическая композиция на их основе

Сульфаматы псевдофруктопиранозы и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Сульфаматы псевдофруктопиранозы формулы I, где R₁-R₄-Н, С_1-6-алкил; Х - углерод или сера при условии, что когда Х - углерод, R₅ и R₆ - H, С_1-6-алкил, тогда как, если Х - сера, один из R₅ и R₆- кислород, а другой представляет пару электронов или оба являются кислородом, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат, аномер, диастереомер или энантиомер, обладают противосудорожной активностью. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

Имеются публикации, относящиеся к сульфаматам различной структуры, включая полученные из моносахаридов (J.Med.Chem., 1987, 30, 880 и Патент США N 4075351). Некоторые из таких сульфаматов применяются в качестве фармацевтических средств. Более поздняя информация по сульфаматам, обладающим разнообразной фармацевтической активностью в отношении эпилепсии, глаукомы, пептических язв и мужского бесплодия, содержится в Патентах США NN 4513006, 4459601 и 4792569. Было найдено, что одно из описанных в Патенте США N 4513006 соединений, топирамат, проявляет не только значительную противосудорожную активность по отношению к животным, но и является полезным для лечения эпилепсии у людей (Drugs Future,1989, 14, 342).

Хотя, как раскрыто в Патенте США N 4513006, соединения сульфамата проявляют полезную биологическую активность при введении в организм млекопитающих, желательно найти другие соединения, обладающие активностью, равной или даже большей, чем топирамат.

Замещение кислорода в кольце циклических моносахаридов метиленовой группой приводит к появлению интересного класса соединений, которые были обозначены как "псевдосахара". Такие соединения циклита могут обладать повышенной биологической активностью в сравнении с исходными моносахаридами.

В соответствии с вышеизложенным, объектом настоящего изобретения являются новые сульфаматные производные псевдо-d- фруктопиранозы, которые относятся к топирамату, с потенциальной противосудорожной активностью.

Показано, что некоторые производные сульфамата, соответствующие обшей формуле 1 где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ и X будут определены ниже, обладают противосудорожной активностью. Соответственно соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения настоящего изобретения, полезны для лечения судорог, таких, например, как эпилептические припадки. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, описанным приведенной ниже формулой 1 где R₁ и R₂ имеют одинаковые или разные значения и выбираются из водорода, (C₁-C₆) алкила, (С₃-С₇) циклоалкила, аллила или бензила. Предпочтительно, чтобы R₁ и R₂ были оба представлены водородами.

R₃ и R₄ могут принимать одинаковые или разные значения и выбираются из водорода или низшего алкила.

X может быть выбран из углерода (C) или серы (S); при условии, что когда X обозначает углерод, R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или различными и выбираются из водорода или низшего алкила, а если X обозначает серу, один из R₅ и R₆ обозначает кислород, а другой из них представляет собой одну пару электронов, либо оба являются кислородами.

В контексте настоящего описания термин "алкил" включает прямые или разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и т-бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1 являются: (1R, 2R, 3S, 4S)-(1,2:3,4-ди-О-метилэтилиденциклогексан- 1,2,3,4-тетраол-4-ил)метил сульфамат, т.е. в формуле 1 R₁ и R₂ обозначают водород, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются метилами, а X представляет собой углерод.

(1R, 2S, 3S, 4S)-(3,4-0-метилэтилиден-1,2-0-сульфинилциклогексан- 1,2,3,4-тетраол-4-ил)метил сульфамат, т. е. в формуле 1 R₁ и R₂ обозначают водород, R₃ и R₄ обозначают метил, R₅ обозначает кислород, R₆ представляет собой электронную пару, а X -серу.

(1R, 2S, 3S, 4S)-(3,4-0-метилэтилиден-1,2-0-сульфонилциклогексан- 1,2,3,4-тетраол-4-ил)метил сульфамат, т. е. в формуле 1 R₁ и R₂ обозначают водород, R₃ и R₄ обозначают метил, оба R₅ и R₆ представляют собой кислород, а X обозначает серу.

В рамки настоящего изобретения включаются различные индивидуальные аномеры, диастереомеры и энантиомеры, а также их смеси. Все такие соединения определяются формулой 1. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые соли, например соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли аммония, диалкиламмониевые соли, триалкиламмониевые соли, тетраалкиламмониевые соли и соли трометамина. В рамки настоящего изобретения включаются также гидраты и сольваты соединения формулы 1.

Соединения формулы 1 могут быть получены в соответствии с приведенными ниже схемами.

Более конкретно спирт 11, в котором R₅ и R₆ обозначают метил (получен по методу Shing T.K and Targ Y.Tetrahedron,1990, 46, 6575-6584), обрабатывают смесью фенилхлортионоформиата и пиридина, а также каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, в течение 2 часов при комнатной температуре с получением тионокарбоната III (R₅= R₆=Me). Полученный карбонат восстанавливают трибутилоловогидридом в условиях, способствующих образованию свободных радикалов с использованием перекиси трет- бутила в толуоле при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов с получением эфира IV (R₅=R₆=Me).

Диол Y (R₅=R₆=Me) получают взаимодействием эфира IV (R₅=R₆=Me) с оксидом триметиламина, пиридином, водой и тетроксидом осмия в т-бутаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Указанный диол обрабатывают 2-метоксипропеном и кислотным катализатором, таким как камфорсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре в течение 2-6 часов с получением бис-ацетонида VI (R₃, R₄, R₅, R₆=Me).

Восстановление VI (R₃, R₄, R₅, R₆=Me) гидридом диизобутилалюминия при температуре от -20^oC до комнатной температуры в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает спирт VII (R₃, R₄, R₅, R₆=Me). Сульфамат VIII (R₁= R₂=H; R₃,R₄, R₅, R₆=Me) получают обработкой VII (R₃, R₄, R₅, R₆=Me) сульфамоилхлоридом и триэтиламином в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре О^oC в течение 2-6 часов.

Получение диола IX (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me) может быть осуществлено гидролизом (см. J. Med. chem. 1987, 30, 880) VIII (R₁=R₂=H; R₃, R₄, R₅, R₆=Me) в присутствии кислотного катализатора, такого как HCl, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или этанол, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2-6 часов. Обработка IX (R₁=R₂=H; R₃= R₄= Me) сульфурилхлоридом в присутствии пиридина или триэтиламина при температуре от -78^oC до 25^oC в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид или толуол (см. Патент США N 5242942), дает бис-хлорсульфат X (R₁=R₂= H; R₃= R₄= Me). Взаимодействие X со слабым основанием, таким как NAHCO₃ или пиридин, в спиртовом растворителе, таком как этанол, при температуре от -40^oC до 25^oC дает циклический сульфат XI (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me).

Циклический сульфит XII (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me) может быть получен (см. Патент США N 5242942) взаимодействием IX (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me) с тионилхлоридом в присутствии или отсутствии слабого основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, диоксан или этилацетат, при температуре от - 20^oC до 25^oC. Кроме того, циклический сульфит XII (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me) может быть окислен до циклического сульфата XI (R₁=R₂=H; R₃=R₄=Me) с помощью подходящего окислителя, такого как тетроксид рутения, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид или бензол.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы 1 могут быть получены при взаимодействии сульфамата формулы (1) с соответствующим основанием с последующим выделением соли.

Соединения формулы 1 наиболее полезны для применения их в качестве противосудорожных средств у млекопитающих, включая человека. Противосудорожную активность описываемых соединений определяют с помощью стандартного "теста на максимальный электрошок" [МЭШ (MES)]. В этом тесте на активность указывает блокирование тонических разгибающих судорог, вызванных применением электрического шока у мышей через корнеальные электроды, как это описано в работе Swinyard et al.,J.Pharmacol. Expt. Ther, 1952, 106, 319 и оценивается в виде процентах блокирования. Более поздние данные по скринингу используемых в настоящее время противосудорожных препаратов приведены также в работе Swinyard, Epilepsia, 1978, 19, 409.

В этом тесте используют самцов альбиносных мышей CRS-CDI весом от 18 до 25 г (получены из charles Riner). Животным дают пищу и воду ad Jibitum и используют единожды. Прибор для проведения электрошока и корнеальные электроды получают от Wahjquist Jnstrument Company, Salt Lake City, Utah.

Максимальные электрошоковые судороги вызывают воздействием тока в 60 Гц, силой 50 миллиампер (мА) на мышь через корнеальные электроды в течение 0,2 секунд, как было впервые описано в работе Swinyard 1952. Интенсивность воздействия соответствует примерно 4-6-кратному значению тока, приводящему к 100% тоническим разгибающим судорогам. При оценке МЭШ теста длительность различных составляющих судорог, следующих за воздействием максимального электрошока, измеряют следующим образом: тоническое сгибание задней ноги измеряют в период времени от воздействия стимула до начала тонического выпрямления задней ноги (т.е. до момента, когда задние ноги отходят от туловища на угол больше чем 90^oC), тонически разгибание задней ноги измеряют в период времени от момента первого разгибающего толчка до начала общих мышечных сокращений и окончательные мышечные сокращения измеряют в период времени от начала до конца билатеральных клонических ритмических конвульсий. Фиксируются также смертные случаи. Продолжительность каждого компонента судороги согласуется со значениями, приведенными ранее в работе Tedeschi et al., J. Pharmacol. Expt. Ther., 1955, 116, 107. Корнеальные электроды имеют вогнутую форму, так что солевой раствор может быть подведен к электродам для снижения смертности. Если следовать этой методике, смертность должна быть всегда менее чем 40% у контрольных мышей. Таким образом, при действии электрошока с частотой 60 Гц, силой тока 50 мА и длительностью 0,2 секунды порядок составляющих судорожной реакции и процент контрольных животных, проявляющих соответствующее этим компонентам поведение, являются следующими: тоническое сгибание (100%), тоническое выпрямление (100%) и мышечные сокращения (100%), при этом отмечается уровень смертности ниже 40%.

Для тестируемых соединений устранение компоненты тонического разгибания представляет собой конечную точку реакции. Животным вводят перорально либо дозу носителя, либо исследуемого соединения и в определенное время дают максимальный электрический шок через корнеальные электроды, смоченные в физиологическом растворе (как было описано выше). В каждой группе используют минимум 10 животных и отмечают процент животных, у которых не отмечается тоническое выпрямление задней конечности. Определяют дозу ED₅₀ (т.е. дозу, которая ингибирует 50% тонических выпрямляющих судорог). Например, противосудорожная активность соединения формулы 1, в которой R₁ и R₂ обозначают водород, R₃, R₄, R₅ и R₆ обозначают метил, а X обозначает углерод, соответствует значению ED₅₀ 16 мг/кг у мышей на 4-й час после перорального введения дозы.

Для лечения эпилепсии соединение формулы 1 может быть использовано ежедневно в дозировке примерно от 10 до 2000 мг, обычно принимаемой средним взрослым человеком в 1-4 приема. Единичная доза содержит примерно от 5 до 500 мг активного ингредиента. Это соответствует дозе примерно от 0,1 до 30 мг/кг/день.

В общем, соединения формулы 1 могут использоваться для лечения эпилепсии способом, аналогичном тому, что практикуется в отношении фенитоина, т.е. при пероральном введении дважды в день твердой формы препарата. Медицинские аспекты лечения эпилепсии описаны более подробно в работе Goodman L.S. et al. "The Pharmacological Basis of Treurapeutics", 5 th Ed., Macmillan, 1975, 201-206.

Соединения формулы 1 вводят предпочтительно в виде фармацевтической композиции. Для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения одно или более сульфаматных соединений формулы 1 смешивают до однородного состояния с фармацевтическим носителем, в соответствии с обычной фармацевтической методикой, при этом упомянутый носитель может использоваться в разных видах, в зависимости от способа введения препарата: перорального, с помощью суппозиториев или парентерального. При изготовлении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая из обычных фармацевтических сред. Так, например, для получения жидких пероральных композиций, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и др. ; для получения твердых пероральных препаратов, таких, например, как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, разрыхляющие агенты и др. В связи с легкостью введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную перорально дозированную форму, при этом в данном случае используются, разумеется, твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть с помощью стандартной методики покрыты сахарной или энтеросолюбильной оболочкой. Могут быть также приготовлены суппозитории, при этом в данном случае в качестве носителя используют масло какао. Применяемый для парентерального введения носитель включает стерильную воду, при этом могут быть включены и другие ингредиенты, для придания, например, растворимости или для целей сохранения. Могут также изготавливаться суспензии для инъекций с использованием подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и др.

Преимущественно приготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в единичной дозированной форме, в связи с легкостью их введения и однородностью получаемой дозировки. Термин "единичная дозированная форма" в контексте настоящего описания и формулы изобретения относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве единичных дозировок, при том, что каждая такая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, способное привести к желаемому терапевтическому эффекту, при сочетании с нужным фармацевтическим носителем.

Описываемые фармацевтические композиции содержат нужную дозировку на определенную препаративную форму, т.е. на каждую таблетку, порошок, инъецируемую порцию, чайную ложку, суппозиторию и т.д. Композиции вводят в дозах, указанных ранее, рассчитанных относительно количества активного ингредиента и тяжести состояния. Дозировки могут, однако, варьироваться в зависимости от потребности пациента, тяжести его состояния и природы применяемого соединения. Определение оптимальной дозировки для каждой конкретной ситуации доступно каждому специалисту со средним уровнем знаний в данной области.

В приведенных ниже примерах, как и во всем описании, использованы следующие термины и сокращения: г (граммы), мл (миллилитры), мин (минуты), час (часы), моль (моли), ммоль (миллимоли), М (молярный), объем/объем (объем к объему), ТХС (тонкослойная хроматография), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), C, H, N и т.д. (химические символы элементов), анал. расч. (аналитические данные, расчет), []²_D⁵ (удельное вращение, измеряемое при температуре 25^oC при свете, длиной 589 нанометров), с (концентрация в граммах на 100 мл), ¹H ЯМР (спектр ядерного магнитного резонанса), сокращения ЯМР: с.=синглет, д.=дублет, т.=триплет, м.=мультиплет, ш.=расширенный, дд. = дублет дублетов; Cl-MS (масс-спектр химической ионизации), Т_пл (точка плавления). Все приведенные точки плавления откорректированы.

Пример 1: (1R, 2R, 3S, 4S)-[1,2:3,4-ди-0-(1-метил- этилиден)циклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил]метил сульфамат [VIII (R₁=R₂=H; R₃, R₄, R₅, R₆=Me)] (1R, 2R, 3S)-2,3-0-(1-метилэтилиден)-5-метоксикарбонил-4- циклогексен-1,2,3-триол (1,56 г, 6,8 ммоля; полученный по методу Shing T.k. and Tang Y. Tetrahedron, 1990, 46, 6575-6584), пиридин (2,16 г, 27 ммоля) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина растворяют в метиленхлориде (35 мл) и медленно в атмосфере аргона при температуре 23^oC добавляют фенилхлортионоформиат (1,77 г, 10,2 ммоля). Через 2 часа реакционную смесь вливают в насыщенный хлорид аммония (200 мл) и разбавляют полученную смесь метиленхлоридом. Отделяют органический слой, промывают его солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом до получения желтого масла, которое далее чистят с помощью препаративной ВЭЖХ (этилацетат/гексан, 1:8) с получением в итоге белого твердого вещества. Перекристаллизация из метиленхлорида/2- пропанола дает аналитически чистый белый твердый тионокарбонат III (R₅=R₆= Me): Т_пл 123 -125^oC; CI-MS (CH₄) MH⁺ = 365; ¹H ЯМР 1.42 (с.,CH₃), 1.45 (с.,CH₃), 2.77 (м.,1Н, H_6a), 3.0 (дд., 7= 16.5, 5.5 Гц, H_6e), 3.80 (с., OCH₃), 4.67 (шд., J=3.4 Гц, H₃), 4.85 (шм.,1Н, H₂), 5.60 (ддд., J=10.1, 5.5, 2.3 Гц, H₁), 6.81 (м., 1,OH,H₄), 7.13 (дд, J= 7.4, 1.2 Гц, орто аром.), 7.31 (дд., 1Н, J=7.3, 7.4 Гц, пара аром.), 7.43 (дд.,2Н, J=7.4, 8.0 Гц, мета аром.); []²_D⁰ -6,07 (c=0,692, CH₃ОН); Аналитические данные для C₁₈H₂₀O₆S: Рассчитано,%: С - 59,33; H - 5,53.

Найдено, %: С - 59,22; H - 5,48.

Тионокарбонат III (R₅= R₆= Me; 1,53 г, 4,2 ммоля), трибутилтин гидрид (1,83 г, 6,3 ммоля) и перекись трет-бутила (123 мг, 0,84 ммоля) помещают в толуол (80 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа. После охлаждения реакционную смесь выпаривают под вакуумом до получения прозрачного масла, которое растворяют в диэтиловом эфире (100 мл). Эфирный раствор промывают один раз 1М NaOH (100 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (этилацетат/гексан, 1:8) с получением сложного эфира IV (R₅=R₆=Me) в виде прозрачного масла: CI-MS (CH₄) MH⁺ = 213; ¹H ЯМР 1.37 (с., CH₃), 1.39 (с., CH₃), 1.80 (м., 1Н, H_6a), 2.05 (м., 1Н, H_5a), 2.25-2.45 (м., 2Н, H_5e/H_6e), 3.76 (с., OCH₃), 4.35 (ддд., J=3.0, 5.4, 5.4 Гц, H₁), 4,59 (м., H₂), 6.78 (шс., 0,95H, H₃).

Сложный эфир IV (R₅= R₆= Me; 0,66 г, 3,1 ммоля) помещают с дигидратом оксида триметиламина (0,49 г, 4,40 ммоля), пиридином (1,50 г, 18,8 ммоля) и водой (0,30 г, 16,8 ммоля) в трет-бутанол (30 мл) и добавляют при температуре 23^oC тетроксид осмия (30 мг, 0,12 ммоля). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают, разбавляют 20% NaHSO₃ (15 мл) и перемешивают в течение 30 минут при температуре 23^oC. Раствор выпаривают под вакуумом до получения остатка, который распределяют между водой и этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом с получением светло-желтого масла, диола V (R₅=R₆=Me): CI-MS (CH₄) MH⁺ = 247; ¹H ЯМР 1.39 (с., CH₃), 1.55 (с., CH₃), 1.65 (М.,1Н, H_6a), 2.0-2.2 (м., 3H, H_6e/H_5a/H_5e), 2.28 (д., J=7.2 Гц, ОН), 3.28 (с., ОН), 3.88 (дд., J=7.3, 7.5 Гц, H₃), 3.98 (дд, J=5.1, 7.7 Гц, H₂), 4.45 (м.,1Н, H₁).

2-Метоксипропен (0,26 г, 3,5 ммоля) добавляют к диолу V (R₅=R₆=Me; 0,44 г, 1,8 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) в атмосфере аргона, вслед на чем вносят каталитическое количество камфорсульфоновой кислоты. Через 1,5 часа добавляют еще один эквивалент 2-метоксипропена (0,13 г, 1,8 ммоля) и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Добавляют насыщенный NaHCO₃ (5 мл), отделяют органическую фазу, промывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом с получением неочищенного бис-ацетонида VI (R₃, R₄, R₅, R₆=Me) в виде масла: CI-MS (CH₄) CI-MS MH⁺=287; ¹H ЯМР 1.34 (с., CH₃), 1.35 (с., CH₃), 1.47 (с., CH₃), 1.48 (с., CH₃), 1.60-1.90 (м. , 3H, H_5e/H_6e/H_6a), 2.00 (ддд., J=5.3, 15,0, 15.0 Гц, H_5a), 3.80 (с. , OCH₃), 4.43 (м. H₁), 4.50 (дд., J=2.2, 7.6 Гц, H₂), 4.71 (д., J= 2.2 Гц, H₃).

Бис-ацетонид VI (R₃, R₄, R₅, R₆=Me; 390 мг, 1,36 ммоля) в тетрагидрофуране (7,0 мл) охлаждают до температуры -20^oC (лед/метанольная баня) и в течение 15 минут добавляют гидрид диизобутилалюминия (DIBAL -H 2,75 мл, 1М в ТГФ), после чего температуру реакции поднимают до 23^oC. Через 30 минут реакционную смесь охлаждают до температуры -10^oC и добавляют еще одну порцию DIBAL -H (2,75 мл). По завершении реакции (контроль по ТСХ) к охлажденной на льду смеси добавляют насыщенный хлорид аммония (10 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 10 минут. Далее смесь выпаривают под вакуумом, а остаток экстрагируют трижды хлороформом (50 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом до получения прозрачного масла. Полученное масло подвергают далее чистке с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/гексан, 1:2) с получением спирта VII (R₃, R₄, R₅, R₆=Me) в виде чистого вязкого масла: CI-MS (CH₄) MH⁺=259; ¹H ЯМР 1.34 (с., CH₃), 1.40 (с., CH₃), 1.46 (с., CH₃), 1.47 (с., CH₃), 1.60-1.95 (м., 2 алифатических гр.), 2.08 (дд., J=5.7, 7.2 Гц, ОН), 3.55 (м. , 2Н, CH₂О), 4.27 (д., J=2.7 Гц, H₃), 4.44 (м., 1H, H₁), 4.54 (дд., J=2.7, 7.5 Гц, H₂).

Спирт VII (R₃, R₄, R₅, R₆=Me; 0,24 г, 0,93 ммоля) и триэтиламин (0,20 г, 2 ммоля) смешивают в диметилформамиде (6 мл) и охлаждают до температуры 0^oC в атмосфере аргона. После этого добавляют сульфамоилхлорид и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 2 часов при температуре О^oC, после чего добавляют еще триэтиламин (0,20 г, 2 ммоля) и сульфамоилхлорид (0,215 г, 1.86 ммоля); перемешивание продолжают в течение 1 часа при температуре О^oC. Реакционную смесь распределяют между метиленхлоридом и разбавленным NaHCO₃, после чего органическую фазу отделяют и промывают три раза водой, один раз солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом с получением вязкого масла. Продукт чистят с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/гексан, 1:2) с получением вязкого масла сульфамата VIII (R₁=R₂= H; R₃, R₄, R₅, R₆=Me): CI-MS (NH₃) MH⁺=338 ¹H-ЯМР 1.34 (с., CH₃), 1.44 (с., CH₃), 1.45 (с., CH₃), 1.47 (с., CH₃), 1.60-1.90 (м., 4 алифатических гр.), 4.16 (д., J=11.1 Гц, CH_aOSO₂), 4.21 (д. , J= 2.6 Гц, H₃), 4.29 (д., J=11.1 Гц, CH_bOSO₂), 4.44 (шд., J=7.5 Гц, H₁), 4.53 (дд., J=2.6, 7.5 Гц, H₂), 4.95 (шс., NH₂); []²_D⁵ D²⁵+1,20 (C=O,5, CH₃OH).

Аналитические данные для C₁₃H₂₃NO₇S Рассчитано, в %: С-46,28; H-6,87; N-4,15.

Найдено, в %: С-46,08; H-6,89; N-4,19.

Пример 2: (1R, 2R, 3S, 4S)-[1,2:3,4-ди-О-(1-метил- этилиден)циклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил] метил диметилсульфамат [VIII (R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ = Me)] Спирт VII, полученный по способу примера 1, (R₃, R₄, R₅, R₆=Me; 0,24 г, 0,93 ммоля) и триэтиламин (0,20 г, 2 ммоля) помещают в диметилформамид (6 мл) и охлаждают полученный раствор до О^oC в атмосфере аргона, добавляя при этом диметилсульфамоилхлорид (0,275 г, 1,86 ммоля). После выдерживания в течение 3 часов при температуре 0^oC реакционную смесь распределяют между метиленхлоридом и NaHCO₃. Органический раствор отделяют и промывают три раза водой, один раз солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом до получения вязкого масла. Далее продукт чистят с помощью препаративной ТСХ (этилацетат/гексан), получая в результате сульфамат VIII (R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆=Me).

Пример 3: (1R, 2S, 3S, 4S)-[3,4-0-(1-метилэтилиден)-1,2-0- сульфонилциклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил)метил сульфамат [XI (R₁, R₂=H; R₃, R₄=Me)] Сульфамат VIII (R₁=R₂=H; R₃<R_{, R5, R6=Me; 0,38 г, 1,0 ммоля) в ТГФ (5 мл) и 3N HCl (5 мл) перемешивают при температуре 45^oC в течение 4 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят значение pH до 7,0 с помощью Na2CO3 и проводят трижды экстракцию с помощью ТГФ. Далее органический раствор высушивают (MgSO4) и выпаривают под вакуумом до получения маслянистого IX (R1, R2=H, R3, R4=Me). Этот диол растворяют в этилацетате (10 мл) и пиридине (3 мл), охлаждают до температуры - 60^oC, обрабатывают сульфурилхлоридом (0,30 г, 2,24 ммоля) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Фильтруют белое твердое вещество, а фильтрат промывают один раз 1N HCl, один раз насыщенным NaHCO3, один раз солевым раствором, высушивают (MgSO4) и выпаривают под вакуумом с получением бис-хлорсульфата X (R1, R2=H; R3, R4=Me). Этот бис- хлорсульфат в метаноле (3 мл) объединяют с NaHCO3 (0,504 г, 6,0 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают солевым раствором, высушивают (MgSO4) и выпаривают под вакуумом с получением циклического сульфата XI (R1, R2=H; R3, R4=Me).}

Пример 4: (1R, 2S, 3S, 4S)-[3,4-0-(1-метилэтилиден)-1,2-0- сульфинилциклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил)метил сульфамат [XII (R₁, R₂=H; R₃, R₄=Me)] Диол XI (R₁, R₂= H; R₃, R₄=Me) (0,30 г, 1,0 ммоля) в диоксане (5 мл) кипятят с обратным холодильником сразу после добавления тионилхлорида (1,5 мл, 20 ммоля). Через 15 минут реакционную смесь охлаждают и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате и промывают дважды насыщенным NaHCO₃, дважды солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают под вакуумом до получения циклического сульфита XII (R₁, R₂=H; R₃, R₄=Me).

Формула изобретения

1. Сульфаматы псевдофруктопиранозы формулы I где R₁ и R₂, одинаковые или различные, - водород или C₁ - C₆-алкил; R₃ и R₄, одинаковые или различные, - водород или C₁ - C₆-алкил; Х - углерод (С) или сера (S) при условии, что когда Х - углерод, R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода или C₁ - C₆-алкила, тогда как если Х - сера, один из R₅ и R₆ - кислород, а второй - свободная пара электронов, или оба являются кислородом, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат, аномер, диастереомер или энантиомер.

2. Соединение по п.1, в котором каждый из R₁ и R₂ - водород.

3. Соединение по п.1, в котором Х - углерод.

4. Соединение по п.1, в котором Х - сера.

5. Соединение по п.4, в котором каждый из R₅ и R₆ - кислород.

6. Соединение по п.4, в котором R₅ и R₆ - свободная пара электронов и кислород.

7. Соединение по п.1, которое выбрано из: (1R, 2S, 3S, 4S)-(1,2:3,4-ди-О-метилиденциклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил)метилсульфамата, т.е. в формуле I R₁ и R₂ каждый - водород, R₃ - R₆ каждый - метил, а Х - углерод; (1R, 2S, 3S, 4S)-(3,4-О-метилэтилиден-1,2-О-сульфинилциклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил)метилсульфамата, т. е. в формуле I R₁ и R₂ каждый - водород, R₃ - R₄ каждый - метил, R₅ - кислород, R₆ - электронная пара, а Х - сера; (1R, 2S, 3S, 4S)-(3,4-О-метилиден-1,2-О-сульфонилциклогексан-1,2,3,4-тетраол-4-ил)метилсульфамата, т.е. в формуле I R₁ и R₂ каждый - водород, R₃ и R₄ каждый - метил, R₅ и R₆ оба - кислород, а Х - сера.

8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, в которой упомянутое соединение присутствует в терапевтически эффективном количестве для лечения судорог.

9. Соединение по п.1, используемое для лечения судорог.

10. Соединение по п.1 для использования в производстве лекарственного препарата для лечения судорог.

Приоритет по всем признакам от 23.12.93.

Приоритет по всем признакам от 10.11.94.