4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

4-Амино-1-пиперидилбензоилгуанидины формулы I, где R¹, R² - Н, A, CO-Ph, Со-Гет или аминозащитная группа, или R¹, R² вместе обозначают С_4-5алкилен, причем одна СН₂-группа может быть заменена на -СО-, -NH-, -NA-группу, или вместе с атомом азота образуют дигидробензимидазольный остаток, R³, R⁴ - Н, А, Гал, -XR⁵, CN, NO₂, СF₃, SO₂-NR⁵R⁶, SO₂R⁷, R⁵ - Н, A, Ph; R⁶ - Н, A; R⁷ - A; X- -O-, -N-R⁶, A-С_1-6алкил; Гал - фтор, хлор, бром или иод; Ph - возможно одно-, дву- или трехкратно замещенный А, ОА, Гал фенил, Гет - пиридил или их физиологически приемлемые соли, обладают хорошим кардиозащитным действием. 6 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидинам формулы (I): где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначают H, A, Ph, Ph-алк, CO-A, CO-Гет или известную из химии пептидов защитную для аминогруппы группу; R¹ и R² вместе также обозначают алкилен с 4-5 C-атомами, причем одна или две CH₂ - группы могут быть заменены на -O-, -S-, -CO-, -NH-, -NA- и/или -N-CH₂-Ph и в случае необходимости бензольное кольцо может быть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильный, тетрагидрохинолинильный, тетрагидроизохинолинильный или дигидробензимидазолильный остаток; R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначают H, A, Гал, -X-R⁵, CN, NO₂, CF₃, CH₂-CF₃, SO_n-R⁷ или SO₂-NR⁵R⁶; R⁵ обозначает H, A, CF₃, CH₂-CF₃, Ph, Ph-alk, C₅-C₇- циклоалкил или C₅-C₇-циклоалкил-alk; R⁶ обозначает H или A, или R⁵ и R⁶ вместе также обозначают алкилен с 4-5 C-атомами, причем одна CH₂-группа может быть заменена на -O-, -S-, -NH-, или -N-CH₂-Ph; R⁷ обозначает A или Ph; X обозначает O, S или N-R⁶; A обозначает алкил с 1-6 C-атомами; alk обозначает алкилен с 1-4 C-атомами; Гал обозначает F, Cl, Br или I; Ph обозначает незамещенный или одно-, или двух-, или трехкратно замещенный A, OA, Гал, CF₃, NH₂, NHA или NA₂ фенил; Гет обозначает насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/или серы; и "n" обозначает 1 или 2; а также к их физиологически приемлемым солям.

В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут применяться для получения лекарственных средств.

Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами.

В отношении новых соединений речь идет об ингибиторах клеточного Na⁺/H⁺-антипортера (Antiporters), т. е. о биологически активных веществах, которые ингибируют механизм Na⁺/H⁺-обмена клеток (Dusing и др. Med Klin, 87, 378-384, 1982) и которые таким образом представляют собой хорошие антиаритмические средства, которые в особенности пригодны для лечения аритмий, происходящих вследствие недостатка кислорода.

Самым известным биологически активным веществом из группы ацилгуанидинов является амилорид. Это вещество, однако, обладает в первую очередь снижающим кровяное давление и салуретическим действием, что особенно нежелательно при лечении нарушений ритма сердца, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо.

Сверх того, известны структурно подобные соединения, например, из европейского патента 0416499.

Предлагаемые согласно изобретению вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызываемые благодаря этому первичные или вторичные заболевания. Биологически активные вещества также хорошо пригодны для предохранительных применений.

На основании защитных действий этих веществ при патологических гипоксических и ишемических ситуациях существуют дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты временно менее обеспеченных для существования органов, при трансплантациях для защиты извлеченных органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды или сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для превентивного препятствования эссенциальной гипертонии.

Далее, соединения также можно применять в качестве терапевтических средств в случае обусловленных пролиферацией клеток заболеваний, как артериосклерозы, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Сверх того, вещества пригодны для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью Na⁺/H⁺ -антипортера, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.

Воздействия соединений можно определить с помощью само по себе известных методов, которые указываются, например, N.Escobles и J.Figueroa и J.Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) или L.Gounillon, W.Scholz, H.L.Land и J.Pousseguz в Mol.Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи.

Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных лекарственных средств в медицине человека и ветеринарии. Далее, их можно применять в качестве промежуточных продуктов для получения других биологических активных веществ лекарственных средств.

В указанных формулах "A" обозначает предпочтительно неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1-4, в особенности 1, 2 или 3 C-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор.-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).

В случае, если R¹ и R² вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно неразветвлена, в частности, предпочтительно представляет собой -(CH₂)-, причем "n"=4 или 5; однако, также предпочтительно обозначает -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-; -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-; -(CH₂)₂-NA-(CH₂)₂; -CH₂-O-(CH₂)₂-; -CH₂-NH-(CH₂)₂- или -CH₂NA-(CH₂)₂- соответственно, -CO-(CH₂)₃-; -CO-(CH₂)₄- или -CH₂CO-(CH₂)₂-.

Далее, образуемая R¹ и R² алкиленовая цепь, оба конца которой связаны с общим N-атомом, может быть связана с бензольным кольцом таким образом, что получается дигидроиндолильный, тетрагидрохинолильный, тетрагидроизохинолильный или дигидробензимидазолильный остаток.

Если R¹ и R² представляют собой независимые друг от друга остатки, то они, предпочтительно, каждый обозначают водород, A, COA, CO-Ph или CO-2-, -3- или -4-пиридил. Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых один из остатков R¹ и R² обозначает водород, в то время как другой обозначает само по себе известную группу, защитную для аминогруппы.

Выражение, "защитная для аминогруппы группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических превращений, которые, однако, легко удаляются после того, как в других местах молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются в особенности незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Их вид и размер, впрочем, не критические; однако, предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-8 C-атомами. Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно включает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралконоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как ФОА (феноксиацетил); алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, БОК (трет-бутоксикарбонил), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как КБз (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, ФМОК (9-флуоренилметоксикарбонил); арилсульфонил, как Мтр (4-метокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил). Предпочтительными защитными для амино-групп группами являются БОК, далее КВз, ФМОК, бензил и ацетил.

R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга предпочтительно обозначают H, A, -SO₂-A, --SO₂-NH₂, SO₂-Ph, Гал, в особенности хлор или бром; -O-Ph, o- или n-хлор-фенокси или, однако, CN, соответственно CF₃, особенно предпочтительно -SO₂CH₃ и метил.

Группа "alk" предпочтительно обозначает -CH₂- или -CH₂-CH₂-.

"Гал" предпочтительно обозначает хлор или бром, в то время как Ph предпочтительно обозначает незамещенный или однократно замещенный Гал, A, OA, NH₂, NHA, NA₂ или CF₃фенил.

"Гет" предпочтительно представляет собой 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-,4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; далее предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-,-3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2H-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4H-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил; 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинаозлинил. Гетероциклические остатки могут также быть частично или полностью гидрированы. "Гет", следовательно, также может представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; тетрагидро-2- или -3-фурил; 1,3-диоксолан-4-ил; тетрагидро-2- или -3-тиенил; 2,3-дигидо-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или 3-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил; тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил; 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил; 1,4-диоксанил; 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил; 1-, 2- или 3-пиперазинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.

Соответственно этому, в объем изобретения в особенности входят те соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами (Ia) - (Ih), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (I) значение, где однако: в Ia: R¹ и R² каждый обозначают H и R³ - SO₂CH₃; -SO₂-NH₂ или феноксигруппу в замещенной или незамещенной форме; в Ib: R¹=H, R² = БОК и R³ или R⁴ обозначают - SO₂-CH₃, -SO₂-NH₂ или замещенную или незамещенную феноксигруппу; в Ic: один из остатков R¹ или R² обозначает H, а другой остаток обозначает -CO-Ph, -CO-Гет или A; в Id: R¹ и R² вместе обозначают -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅, -CO-(CH₂)₃-, -CO-(CH₂)₄-, -CH₂-CO-(CH₂)₂-, -CH₂-CO-(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-CO-(CH₂)₂-, -CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NA-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH₂-NA-(CH₂)₂ или -CH₂-O-(CH₂)₂-; в Ie: замещенная пиперидиновая группа находится в п-положении к гуанидинокарбонильной группе; в If: замещенная пиперидиновая группа находится в м-положении к гуанидинокарбонильной группе; в Ig: замещенная пиперидиновая группа находится в о-положении к гуанидинокарбонильной группе; в Ih: R⁴ обозначает CH₃ и находится в о-положении к гуанидинокарбонильной группе.

Предметом изобретения далее является способ получения соединений формулы (I) по п. I формулы изобретения, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения и X обозначает Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или другую реакционноспособную, сложноэфирно-этерифицированную OH-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую, удаляемую группу; вводят во взаимодействие с гуанидином; или бензоилгуанидин формулы (III) где R³ и R⁴ имеет вышеуказанные значения, и R⁸ обозначает F, Cl, NO₂ или другую нуклеофильно вытесняемую группу; вводят во взаимодействие с пипиридиновым производным формулы (IV): где R¹ и R² имеют указанные значения; или иное соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем; или иное соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством; и/или полученное основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

При осуществлении способа используют приемы, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейль, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme, Штутгард; Organic Reactions, John Wiley and Sons Ins. , New Jork; а также в вышеуказанной патентной заявке), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые, варианты.

Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее для получения соединений формулы (I).

Предпочтительно соединения формулы (I) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоты формулы (II), причем X особенно предпочтительно обозначает хлор или -O-CH₃, вводят во взаимодействие с гуанидином. Особенно пригодны варианты реакции, при которых свободную карбоновую кислоту формулы (II) (X=OH) само по себе известным образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного выделения, вводят во взаимодействие с гуанидином. Способы, при которых не нужно промежуточное выделение, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Mukayama (Angew. Chem 91, 788-812, 1979), причем последний особенно пригоден.

Карбоновые кислоты формулы (II) получают путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодных производных бензойной кислоты, путем выведения во взаимодействие с соответствующими п-замещенными пиперидинами формулы (IV). Взаимодействие по аналогии с реакцией соединения формулы (III) с пиперидиновым производным формулы (IV) и оно описывается ниже.

Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.

Пригодные растворители указываются ниже для взаимодействия соединений формулы (III) с соединениями формулы (IV). Особенно предпочтительными растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или получаемые из них смеси, а также вода. В качестве температуры реакции пригодны температуры от 20^oC до температуры кипения растворителя. Времена реакции составляют от 5 минут до 12 часов. При реакции целесообразно нужно использовать кислотоулавливатель. Для этой цели пригодны любые виды оснований, которые сами не мешают реакции. Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как триэтиламин или пиридин, или, однако, избыток гуанидина.

Соединения формулы (I) по п. 1 формулы изобретения, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формулы (III) вводят во взаимодействие с пиперидином формулы (IV). Исходные вещества формулы (III) можно получать простым образом путем взаимодействия соответственно замещенных бензойных кислот или производимых от них реакционноспособных производных, как, например, галоидангидриды, сложные эфиры или ангидриды, с гуанидином при реакционных условиях, которые известны и общеупотребительны для получения амидов.

Пиперидины формулы (IV), также как способы их получения, сами по себе известны. Если они неизвестны, то их можно получать само по себе известными способами. Так, например, 4-аминопиридин можно гидрировать до соответствующего 4-аминопиперидина и затем в случае необходимости превращать его далее для получения различных N-замещенных 4-аминопиперидинов.

Предпочтительными реакциями при этом являются реакции алкилирования и ацилирования, в особенности также введение защитных групп. Далее, возможно, что в 4-галогенпиперидине атом галогена заменяют группой -NR¹R²-, причем R¹ и R² имеют указанные значения. Особенно предпочтительны реакции с циклическими аминами, как пирролидин, или первичными или вторичными ароматическими аминами, как, например, анилин, или производимыми от них производными.

Получение соединения формулы (II), а также взаимодействие соединения формулы (III) с пиперидиновым производным формулы (IV) осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном инертном органическом растворителе.

При получении соединения формулы (II), в случае взаимодействия соединения (II) с гуанидином или при взаимодействии соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), целесообразно работать в присутствии основания или с избытком основной компоненты. В качестве оснований предпочтительно пригодны, например, гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые применяются также в избытке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя.

А качестве инертных растворителей в особенности пригодны спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолиевые эфиры, как этиленгликольмонометиловый или -монометиловый простой эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир (диглимы); кетоны, как ацетон или бутанол; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат или гексаметилтриамид фосфорной кислоты (гексаметапол); сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Особенно предпочтительный вариант состоит в том, что вещества, без добавки растворителей, прямо сплавляют вместе при температурах 100-400^oC, особенно предпочтительно при 100-200^oC.

Производные с первичной или вторичной аминогруппой (R¹ и/или R²=H) целесообразно вводят во взаимодействие в защищенной форме, независимо от того, проводится ли реакция в присутствии растворителя или в расплаве.

В качестве защитных групп принимают во внимание обычные защитные для аминогруппы группы, которые применяются, например, в химии пептидов. Некоторыми характерными группами являются, например, 2-алкокси-этокси-метил, как 2-метокси-этокси-метил ("МЭМ", отщепляется, например, с помощью ZnBr₂ или TiCl₄ в дихлорметане), или 2-триалкилсилил-этокси-метил, как 2-триметилсилил-этокси-метил ("СЭМ"; отщепляется, например, с помощью F-ионов). Особенно предпочтителен, правда, трет-бутокси-карбонил ("БОК"; отщепляется с помощью H⁺).

Далее, в соединении формулы (I) один или несколько остатков R¹, R², R³ и/или R⁴ можно превращать в другие остатки R¹, R², R³ и/или R⁴.

Например, можно H-атам путем галогенирования заменить на атом галогена или путем нитрования заменить на нитрогруппу и/или нитрогруппу восстановить до аминогруппы и/или амино или гидроксильную группу алкилировать или ацилировать и/или бензильный остаток гидрогенолитически отщепить (например, с помощью H₂ в присутствии катализатора, как палладий, или с помощью формиата аммония в метаноле).

Нитрование проводят при обычных условиях, например, с помощью смеси из концентрированной HNO₃ и концентрированной H₂SO₄ при температуре 0-30^oC.

Галогенирование можно осуществлять, например, с помощью элементного хлора или брома в одном из обычных инертных растворителей, при температурах примерно 0-30^oC.

Первичную или вторичную аминогруппу и/или OH-группу путем обработок с помощью алкилирующих средств можно превращать в соответствующую вторичную или третичную аминогруппу и/или алкоксильную группу. В качестве алкилирующих средств пригодны, например, соединения формул A-Cl, A-Br или A-I, или соответствующие сложные эфиры серной кислоты или сульфокислоты, как метилхлорид, метилбромид, метилиодид, диметилсульфат, метил-п-толуолсульфонат. Далее, можно вводить, например, одну или две метильные группы с помощью формальдегида в присутствии муравьиной кислоты. Алкилирование целесообразно осуществляют в присутствии или отсутствии одного из указанных инертных растворителей, например, как ДМФ, при температурах примерно 0^o - примерно 120^oC, причем также можно добавлять катализатор, предпочтительно основание, как трет-бутилат калия или NaH.

В качестве ацилирующих средств для ацилирования амино- или гидроксильных групп целесообразно пригодны галогениды (например, хлориды или бромиды) или ангидриды карбоновых кислот формулы Ac-OH, например ацетангидрид, пропионхлорид, изобутирилбромид, смешанный ангидрид муравьиной и уксусной кислот, бензоилхлорид. При ацилировании возможна добавка основания, как пиридин или триэтиламин. Ацилируют целесообразно в присутствии или отсутствии инертного растворителя, например углеводорода, как толуол; нитриле, как ацетонитрил; амида, как ДМФ; или избытка третичного основания, как пиридин или триэтиламин; при температуре примерно 0-160^oC, предпочтительно при 20-120^oC. Формилирование также осуществляют с помощью муравьиной кислоты в присутствии пиридина.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Соединения формулы (I), и их физиологически приемлемые соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно переводить в пригодную дозировочную форму.

Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине человека или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного, орального, парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелины. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; для реактального (кишечного) применения служат свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы; далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, желе, пульверизуемые препараты, пены, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки. Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. В особенности для топического применения принимают во внимание также липосомальные композиции. Указанные композици могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как желирующие средства, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активных веществ, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно вводить людям или животным, в особенности млекопитающим, как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и применять при терапевтической обработке организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при терапии и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системы. Поэтому они пригодны для лечения аритмий, в особенности когда они возникают вследствие недостатка кислорода; стенокардий, инфарктов, ишемий нервной системы, как например, инсульт или отек головного мозга; шоковых состояний и для профилактики.

Вещества, далее, можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии и гиперплазии органов.

При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводятся по аналогии с известными антиаритмическими средствами, например, как Априндин, предпочтительно в дозах примерно 0,01-5 мг, в особенности 0,02-0,5 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,0001-0,1, в особенности 0,0003-0,01 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.

В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду, экстрагируют с помощью органического растворителя, как этилацетат, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации.

Ниже, как и вышеуказанные, все значения температуры даны в ^oC.

Пример 1 Раствор 550 мг метилового эфира 3-метилсульфонил-4-(4-БОК-аминопиперидино)-бензойной кислоты (т.пл. = 149^o-150^oC) получается путем взаимодействия 3-метилсульфонил-4-хлорбензойной кислоты с 4-БОК-аминопиперидионом в расплаве и последующей этерификации до сложного эфира продукта с помощью метилиодида с K₂CO₃ в диметилформамиде (ДМФ) и 383 мг гуанидина в 6 мл метанола (абсолютного) перемешивают в течение 45 минут при 60^oC. После удаления растворителя и обычной обработки получают N-диаминометил-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид. Т.пл. = 224^o-226^oC.

Аналогичным образом путем введения во взаимодействие гуанидина с метиловым эфиром 3-аминосульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают 3-аминосульфонил-4-(БОК-амино-пиперидино)-бензоилгуанидин; с метиловым эфиром 3-метилсулофонил-4-(4-N, N-диметил-амино-пиперидино)бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-N,N-диметил-амино-пиперидино)бензамид; т.пл. 249-252^oC; с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-хлор-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-холрбензамид; с метиловым эфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4-БОК-4-N-метиламинопиперидино)бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-4-N-метиламинопиперидино)-бензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метил-5-метил-сульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопипепиридино)-4-метил-5-метилсульфонил-бензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метилсульфонил-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метилсульфонилбензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-хлорбензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)4-хлорбензамид; с метиловым эфиром 2-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)бензамид; с метиловым эфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид; с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4-пирролидино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пирролидино-пиперидино)-бензамид; т.пл. > 255^oC; с метиловым эфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-6-метилсульфонилбензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-6-метилсульфонил-бензамид; с метиловым эфиром 3-аминосульфонил-4-метил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают 3-аминосульфонил-4-метил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензоилгуанидин; с метиловым эфиром 2-метилсульфонил-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловым эфиром 2-метилсульфонил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловым эфиром 2-(2-хлорфенокси)-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловым эфиром 2-(2-хлорфенокси)-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловым эфиром 3-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-(2-хлорфенокси)- бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-(2-хлорфенокси)-бензамид; с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4-пиперидино-пиперидино)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пиперидино-пиперидино)-бензамид; т.пл. 255^oC.

Пример 2 Аналогично примеру 1, исходя из метилового эфира 3-метилсульфонил-4-[4-(3-N-метил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он-1-ил) -пиперидино]-бензойной кислоты [получается путем взаимодействия 3-метилсульфонил-4-хлорбензойной кислоты с 4-(3-N-метил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он-1-ил)-пиперидином в расплаве и последующей этерификации до сложного эфира продукта с помощью метилиодида с K₂ CO₃ в диметилформамиде (ДМФ)] путем введения во взаимодействие с гуанидином получают 1-[1-(4-диаминометилен-карбамоил-2-метил-сульфонил-фенил)-пиперид-4-ил] - 2,3-дигидро-3-метил-бензимидазол-2-он, из которого после обработки с помощью разбавленного водного раствора HCl получают соответствующий гидрохлорид. Т.пл. = 217 - 220^oC.

Аналогичным образом путем взаимодействия гуанидина с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-[4-(3-оксо-пирролидино)-пиперидино]-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-[4-(2-оксо-пирролидино)-пиперидино]- бензамид.

Пример 3 3,4 г N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида (т.пл. 224 - 226^oC) растворяют в 2 H растворе HCl в диоксане и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. Затем кристаллический остаток отсасывают и получают, после промывки диоксаном, N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид-тригидрохлорид. Т. пл. = 232 - 240^oC.

Аналогичным образом путем удаления БОК-защитных групп: из N-диаминометилен-3-аминосульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают N-диаминометилен-3-аминосульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид, т.пл. 240^oC (разложение); из N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-хлорбензамида получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-5-хлорбензамид -дигидрохлорид, т.пл. 230^oC; из N-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамида получают N-диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид -дигидрохлорид, т.пл. 305-310^oC; из N-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида получают N-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид; из N-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-метил-5-метилсульфонил- бензамида получают N-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-метил-5-метилсульфонил-бензамид; из N-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-метилсульфонил- бензамида получают N-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-метилсульфонил-бензамид- дигидрохлорид, т.пл. 225^oC; из N-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамида получают N-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамид; из N-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-хлорбензамида получают N-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-хлорбензамид; из N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-4-П-метиламинопиперидино)- бензамида получают N-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-N-метиламино-пиперидино)-бензамид, т.пл. 245 - 248^oC; из N-диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)- бензамида получают N-диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из N-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил- бензами