Производные изоксазола, их применение в производстве ингибирующего моноаминооксидазу агента, фармацевтическая композиция и способ ингибирования моноаминооксидазы типа в

Производные изоксазола, их применение в производстве ингибирующего моноаминооксидазу агента, фармацевтическая композиция и способ ингибирования моноаминооксидазы типа в

Реферат

 

Описаны новые производные изоксазола следующей общей формулы I, где R¹ представляет атом водорода; атом галоида; алкильную группу; алкоксигруппу; гидроксильную группу; алкилтиогруппу; аминогруппу; алкиламиногруппу; алканоилоксигруппу; алкоксикарбонильную группу; карбоксигруппу; карбамоильную группу; нитрогруппу; или цианогруппу; R² представляет аминогруппу; m представляет целое число от 1 до 3; n представляет целое число от 1 до 6; кольцо A представляет фенильное кольцо, нафтильное кольцо или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; X представляет атом кислорода или атом серы. Вышеописанные соединения обладают прекрасной ингибирующей моноаминоксидазу активностью и являются прекрасными терапевтическими или профилактическими агентами против невропатий (болезнь Паркинсона и т. п.). Кроме того, в изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента производные изоксазола. 4 с. и 35 з.п. ф-лы, 17 табл.

Изобретение относится к производным изоксазола, демонстрирующим превосходные ингибирующие активности в отношении моноаминооксидазы типа A и типа B (особенно превосходно ингибирование моноаминооксидазы типа B), и к терапевтическим эффектам или к профилактике невропатий, включая болезнь Паркинсона, депрессию и болезнь Альцгеймера (особенно болезнь Паркинсона). Оно также относится к ингибиторам моноаминооксидазы, содержащим в качестве активного компонента производные изоксазола.

Болезнь Паркинсона является прогрессирующим хроническим заболеванием, которое вызывает акинезию, затвердение мышц и тремор как результат дегенерации допаминергичных нейронов в substantia nigra. Было известно, что болезнь Паркинсона вызывается за счет уменьшения церебральной концентрации допамина, нейротрансмиттера, особенно в хвостатом ядре и скорлупе из-за дегенеративных, сосудистых и воспалительных изменений базальных ядер. Введение леводопа является наиболее эффективной терапией и широко применяется для дополнения уменьшенной концентрации допамина в мозге, особенно в полосатом теле. Однако, терапия за счет одного только леводопа вызывает проблемы, так как она связана с серьезными вредными реакциями. В последнее время активно проводят исследования по лечению болезни Паркинсона за счет ингибирования моноаминооксидазы типа-B, которая является энзимом, разрушающим допамин, и, тем самым предотвращая разрушения допамина, и депренил был выпущен как ингибитор моноаминооксидазы типа-B.

В настоящее время в японском патенте N Sho 47-6302 указано, что производные бензизоксазола, такие как соединения A и B, можно использовать как локальные анальгетики, антигистаминные агенты, противовоспалительные агенты, тоники и антиспазматические агенты с общими воздействиями на нервную систему, а также как обладающие сердечно-сосудистыми эффектами.

Кроме того, в Farmaco, Ed. Sci. 23, 1081 (1968), там же, 24,440 (1969) упоминается, что соединение B обладает противовоспалительным действием и локальным (инфильтрационным) анестезирующим действием. Однако, совершенно неизвестно, что соединения A и B обладают активностью, ингибирующей моноаминооксидазу.

Авторы напряженно исследовали синтез и фармакологическое действие изоксазолов с целью разработки прекрасного терапевтического средства для лечения болезни Паркинсона в течение длительного времени и обнаружили, что производные изоксазола с конкретной структурой обладают эффективным ингибирующим действием на моноаминооксидазы типа-A и типа-B (ингибирование моноаминооксидазы типа B особенно эффективно); и терапевтическое или профилактическое действие в отношении невропатий, включая болезнь Паркинсона, депрессии и болезнь Альцгеймера (особенно болезнь Паркинсона), привели к завершению изобретения.

В настоящем изобретении предложены производные изоксазола, демонстрирующие превосходную ингибирующую моноаминооксидазу типа-B активность и ингибирующую моноаминооксидазу типа-A активность, способы их получения и ингибиторы моноаминооксидазы, содержащие в качестве активного компонента производные изоксазола.

Производные изоксазола настоящего изобретения имеют общую формулу I где R¹ представляет атом водорода; атом галоида; алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и замещенную атомом галоида; алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; галоидалкоксигруппу с 1-6 атомами углерода; гидроксильную группу; алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; аминогруппу; моноалкиламиногруппу, алкильный фрагмент которой содержит от 1 до 6 атомов углерода; диалкиламиногруппу, в которой каждый алкильный фрагмент независимо содержит от 1 до 6 атомов углерода; алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; карбоксигруппу; карбамоильную группу; нитро-группу или цианогруппу; R² представляет аминогруппу; m представляет целое число от 1 до 3; n представляет целое число от 1 до 6; кольцо A представляет фенильное кольцо, конденсированное с изоксазольным кольцом; нафтильное кольцо, конденсированное с изоксазольным кольцом; или ароматический гетероцикл с 5- или 6-членным кольцом, содержащим один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, конденсированный с изоксазольным кольцом; и X представляет атом кислорода или атом серы; при условии, что если m представляет целое число 2 или 3, заместители R¹ одинаковы или различны; или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, активные компоненты ингибитора моноамино-оксидазы настоящего изобретения являются изоксазольными производными общей формулы II где R¹ представляет атом водорода; атом галоида; алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и замещенную атомом галоида или алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов угле рода; алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; галоидалкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; гидроксильную группу; алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; аминогруппу; моноалкиламиногруппу, алкильный фрагмент которой содержит от 1 до 6 атомов углерода; диалкиламиногруппу, в которой каждый алкильный фрагмент независимо содержит от 1 до 6 атомов углерода; алканоильную группу, со держащую от 1 до 6 атомов углерода; алканоиламиногруппу, со держащую от 1 до 6 атомов углерода; алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; карбоксигруппу; карбамоильную группу; моноалкилкарбамоильную группу, алкильный фрагмент которой содержит от 1 до 6 атомов углерода; диалкилкарбамоильную группу, каждый алкильный фрагмент которой независимо содержит от 1 до 6 атомов углерода; нитрогруппу или цианогруппу; R² представляет моноалкиламиногруппу, алкильный фрагмент которой содержит от 1 до 4 атомов углерода; диалкиламиногруппу, каждый алкильный фрагмент которой независимо содержит от 1 до 4 атомов углерода; m представляет целое число от 1 до 3; n представляет целое число от 1 до 6; кольцо A представляет фенильное кольцо, конденсированное с изоксазольным кольцом; нафтильное кольцо, конденсированное с изоксазольным кольцом; или ароматическое гетероциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, атомов азота и атомов серы, конденсированное с изоксазольным кольцом; и X представляет атом кислорода или атом серы; при условии, что если m представляет целое число 2 или 3, заместители R₁ одинаковы или различны.

"Атом галоида" в вышеуказанном определении R¹ в общей формуле (I) и (II) может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно, атомом фтора, хлора или брома и более предпочтительно, атомом фтора или хлора.

"C₁-C₆алкильный радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Он может быть, например, метильным, этильным, пропильным, изопропильным, бутильным, изобутильным, втор-бутильным, трет-бутильным, пентильным, изопентильным, 2-метилбутильным, неопентильным, 1-этилпропильным, гексильным, 4-метилпентильным, 3-метилпентильным, 2-метилпентильным, 1-метилпентильным, 3,3-диметилбутильным, 2,2-диметилбутильным, 1,1- диметилбутильным, 1,2-диметилбутильным, 1,3-диметилбутильным, 2,3- диметил-бутильным или 2-этилбутильным радикалом, предпочтительно, C₁-C₄алкильным радикалом и более предпочтительно, метильным или этильным радикалом. Наиболее предпочтителен метильный радикал.

Галоидзамещенный алкильный радикал может быть, например, фторметильным, дифторметильным, трифторметильным, 2-фторэтильным, 2-хлорэтильным, 2,2,2-трифторэтильным, 3-фтор-пропильным, 3- хлорпропильным, 3-бромпропильным, 4-фтор-бутильным или 4- хлорбутильным радикалом, тогда как алкокси-замещенный алкильный радикал может быть метоксиметильным, этоксиметильным, пропоксиметильным, бутоксиметильным, метоксиэтильным, этоксиэтильным, пропоксиэтильным, бутоксиэтильным, пропоксипропильным или бутоксибутильным радикалом, предпочтительно, фторметильным, дифторметильным, трифторметильным, 2-фторэтильным, 2-хлорэтильным, 2,2,2-трифторэтильным, метоксиметильным или метоксиэтильным радикалом и более предпочтительно, фторметильным, дифторметильным, трифторметильным, 2-фторэтильным, 2,2,2-трифторэтильным, метоксиметильным или метоксиэтильным радикалом и еще более предпочтительно, трифторметильным, 2,2,2-трифторэтильным или метоксиметильным радикалом. Наиболее предпочтителен трифторметильный радикал.

"C₁-C₆алкокси радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет радикал, в котором "C₁-C₆алкильный радикал", упомянутый ранее, представляет радикал, связанный с атомом кислорода, и может быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор- бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3- метилпентокси, 2-метилпентокси, 1-метилпентокси, 3,3- диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2- диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси или 2- этилбутокси радикалом, предпочтительно, C₁-C₄алкокси радикалом и более предпочтительно, метокси или этокси радикалом. Наиболее предпочтителен метокси радикал.

"Галоид-C₁-C₆-алкокси радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет радикал, в котором указанный ранее атом галоида связан с C₁-C₆алкокси радикалом, указанным ранее, и может быть фторметокси, хлорметокси, бромметокси, иодометокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-фторпропокси, 3-бромпропокси, 4-фторбутокси, 5-фторпентокси или 6-иодогексилокси радикалом, предпочтительно, фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси или 2,2,2-трифторэтокси радикалом и более предпочтительно, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси радикалом. Наиболее предпочтителен дифторметокси радикал.

"C₁-C₆алкилтио радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет радикал, в котором "C₁-C₆алкильный радикал", указанный ранее, связан с атомом серы и может быть метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метил-бутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 4-метил-пентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентил-тио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметил-бутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио или 2-этилбутилтио радикалом, предпочтительно, C₁-C₄алкилтио радикалом и более предпочтительно, метилтио или этилтио радикалом. Наиболее предпочтителен метилтио радикал.

"Moно-C₁-C₆алкиламино радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет радикал, в котором "C₁-C₆алкильный радикал", указанный ранее, связан с амино радикалом. Он может быть метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино или гексиламино радикалом, предпочтительно, моно-C₁-C₄алкиламино радикалом и более предпочтительно, метиламино или этиламино радикалом. Наиболее предпочтителен метиламино радикал.

"Ди-C₁-C₆алкиламино радикал" в вышеуказанном определении R¹ может быть, например, диметиламино, этилметиламино, метилпропиламино, изопропилметиламино, бутилметиламино, изобутил-метиламино, втор-бутилметиламино, трет-бутилметиламино, диэтиламино, этилпропиламино, этилизобутиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино или дигексиламино радикалом, предпочтительно, ди-C₁- C₄алкиламино радикалом и более предпочтительно, диметиламино или диэтиламино радикалом. Наиболее предпочтителен диметиламино радикал.

"C₁-C₆алканоильный радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет разветвленный или неразветвленный алканоильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и он может быть формильным, ацетильным, пропионильным, бутирильным, изо- бутирильным, пентаноильным, пивалоильным, валерильным или изо- валерильным радикалом, предпочтительно, C₁-C₄алканоильным радикалом и более предпочтительно, формильным или ацетильным радикалом.

"C₁-C₆алканоиламино радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет разветвленный или неразветвленный алканоиламино радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и может представлять формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, пентаноиламино, пивалоиламино, валериламино или изовалериламино радикал и более предпочтительно, формиламино или ацетиламино радикал.

"C₁-C₆алканоилокси радикал" в вышеуказанном определении R¹ представляет разветвленный или неразветвленный алканоилокси радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и он может быть формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пентаноилокси, пивалоилокси, валерилокси или изовалерилокси радикалом, предпочтительно, C₁-C₄алканоилокси радикалом и более предпочтительно, формилокси или ацетилокси радикалом.

"C₁-C₆алкоксикарбонильный радикал" в вышеуказанном определении R¹ может быть метоксикарбонильным, этоксикарбонильным, пропоксикарбонильным, изопропоксикарбонильным, бутокси-карбонильным, изобутоксикарбонильным, втор-бутоксикарбонильным, трет-бутоксикарбонильным, пентоксикарбонильным или гексилоксикарбонильным радикалом, предпочтительно, C₁- C₄алкоксикарбонильным радикалом и более предпочтительно, метоксикарбонильным или этоксикарбонильным радикалом. Наиболее предпочтителен метоксикарбонильный радикал.

"Moнo-C₁-C₆алкилкарбамоильный радикал" в вышеуказанном определении R¹ может представлять метилкарбамоильный, этилкарбамоильный, пропилкарбамоильный, изопропилкарбамоильный, бутилкарбамоильный, изобутилкарбамоильный, втор-бутилкарбамоильный, трет-бутилкарбамоильный, пентилкарбамоильный или гексилкарбамоильный радикал, предпочтительно, моно-C₁-C₄алкилкарбамоильный радикал и более предпочтительно, метил-карбамоильный или этилкарбамоильный радикал.

"Ди-C₁-C₆алкилкарбамоильный радикал" в вышеуказанном определении R¹ может представлять диметилкарбамоильный, этилметилкарбамоильный, диэтилкарбамоильный, дипропилкарбамоильный, диизопропилкарбамоильный, дибутилкарбамоильный, диизобутилкарбамоильный, ди-втор-бутилкарбамоильный, ди-трет-бутилкарбамоильный, дипентилкарбамоильный или дигексилкарбамоильный радикал, предпочтительно, ди-C₁-C₄алкилкарбамоильный и более предпочтительно, диметилкарбамоильный или диэтилкарбамоильный радикалы. Наиболее предпочтителен диметилкарбамоильный радикал.

"Ароматическое гетероциклическое кольцо, 5- или 6-членное, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, конденсированное с изоксазолом", в вышеуказанном определении кольца A может быть, например, фурильным, тиенильным, пирролильным, имидазолильным, пиразолильным, тиазолильным, изотиазолильным, оксазолильным, изоксазолильным, пиридильным, пиразинильным, пиримидильным или пиридазинильным кольцом, предпочтительно, фурильным, тиенильным или пиридильным кольцом и более предпочтительно, пиридильным кольцом.

Кроме того, вышеуказанное изоксазольное соединение, конденсированное с фурильным, тиенильным или пиридильным кольцом, представляет соединение со структурой, представленной формулами (III)-(XII) далее. Предпочтительно, чтобы структура соответствовала формулам (III), (IV), (IX), (X), (XI) или (XII) и более предпочтительно, формулам (IX), (X), (XI) или (XII) и еще более предпочтительно, (IX) или (XII). Наиболее предпочтителен вариант соединения, представленный формулой (XII).

"Моно-C₁-C₄алкиламино радикал" в вышеуказанном определении R² имеет указанные ранее для R¹ значения и наиболее предпочтителен метиламино радикал.

"Ди-C₁-C₄алкиламино радикал" в вышеуказанном определении R² имеет указанные ранее для R¹ значения и наиболее предпочтителен диметиламино радикал.

Гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее 1 атом азота и необязательно другой атом азота или атом кислорода (при условии, что радикал, о котором идет речь, связан с атомом азота)", в вышеуказанном определении R² может быть, например, пирролильным, имидазолильным, пиразолильным, пирролидинильным, пирролинильным, имидазолидинильным, имидазолинильным, пиразолидинильным, пиразолинильным, пиперидинильным, пиперазинильным или морфолинильным радикалом, предпочтительно, пиперидинильным или морфолинильным радикалом.

Если R¹ представляет такой основной радикал, как амино или алкиламино радикал в соединениях (I) и (II) настоящего изобретения, его можно превратить в соответствующую фармацевтически приемлемую соль за счет кислотной обработки обычными способами. Так например, соль можно получить, обрабатывая соединение (I) или (II) соответствующей кислотой в течение 5-30 минут в растворителе (например, в эфирах, особенно в диоксане) при комнатной температуре, и, либо отфильтровывая выпавшие в осадок кристаллы, либо удаляя растворитель, выпаривая его при пониженном давлении. Такая соль может быть такой минеральной солью кислоты, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат, таким сульфонатом, как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или пара- толуолсульфонат, таким карбоксилатом, как фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат, или солью аминокислоты, такой как глутаминат или аспартат.

Если R¹ в соединениях (I) и (II) настоящего изобретения представляет такой кислотный радикал, как гидроксильная или карбоксильная группа, его можно превратить в соответствующую фармацевтически приемлемую соль за счет щелочной обработки обычным способом. Так например, соль соединения (I) или (II) можно получить за счет обработки соединения (I) или (II) соответствующим основанием в течение 5-30 минут в растворителе (например, эфире, наиболее предпочтителен эфир или тетрагидрофуран) при комнатной температуре, либо отфильтровывая выпавшие в осадок кристаллы, либо удаляя растворитель за счет выпаривания при пониженном давлении. Такая соль может быть такой солью щелочного металла, как соль натрия или калия, такой солью щелочноземельного металла, как соль кальция или магния, или такой солью органического амина, как гуанидин, триэтиламин или дициклогексиламин.

Соединения (I) или (II) настоящего изобретения или их соли могут абсорбировать влагу, абсорбировать воду и превращаться в гидраты, если их оставить на воздухе, или при перекристаллизации, и эти соли, содержащие молекулы воды, также включены в объем изобретения.

Соединения (I) или (II) настоящего изобретения или их соли могут содержать асимметрический атом углерода в своих молекулах, и, таким образом, стереоизомеры R- и S-конфигураций могут существовать. Такие соответствующие соединения, а также их смеси в произвольном соотношении также включены в объем настоящего изобретения.

В качестве предпочтительных соединений настоящего изобретения формулы (I) являются (I) те соединения, в которых R¹ представляет водород, галоид, C₁-C₄алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₁-C₄алкокси, фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2- трифторэтокси, гидрокси, C₁-C₄алкилтио, амино, моно-C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино, формил, ацетил, формиламино, ацетиламино, C₁-C₄алканоилокси, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси, карбамоил, нитро или циано; (2) те соединения, в которых R¹ представляет водород, галоид, C₁-C₄алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₁-C₄алкокси, дифторметокси, гидрокси, C₁-C₄алкилтио, амино, метиламине, этиламино, диметиламино, диэтиламино, формил, ацетил, формиламино, ацетиламино, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси, карбамоил, нитро или циано; (3) те соединения, в которых R¹ представляет водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси, гидрокси, метилтио, этилтио, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, формилокси, ацетилокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбокси, карбамоил, нитро или циано.

(4) те соединения, в которых R¹ представляет водород, фтор, хлор, бром, метил, метокси, метилтио, дифторметокси, метоксикарбонил, нитро или циано.

(5) те соединения, в которых m равно 2.

(6) те соединения, в которых m равно 1.

(7) те соединения, в которых n принимает значения от 2 до 4.

(8) те соединения, в которых n равно 2.

(9) те соединения, в которых кольцо A представляет фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

(10) те соединения, в которых кольцо А представляет фенил, нафтил или пиридил.

(11) те соединения, в которых А представляет фенил или пиридил.

(12) те соединения, в которых кольцо А представляет фенил.

(13) те соединения, в которых X представляет кислород.

(14) 3-(2-аминоэтокси)бензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)бензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фторбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фторбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фтор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-метилтиобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фтор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)хлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дихлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-дихлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дихлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-бромбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-бром-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-диметилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метилтиобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-трифторметилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дифторметоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-гидроксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-аминобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-аминобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метиламинобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-диметиламинобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-ацетилоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-карбоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-нитробензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-нитробензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-нафтоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-пиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлорпиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлорпиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метилпиридоизоксазол, или 3-(2-аминоэтокси)-трифторметилпиридоизоксазол.

Предпочтительны также те соединения, в которых осуществляются любые комбинации от 1 до 5, выбранные из групп (1)-(4), (5)-(6), (7)-(8), (9)-(12) и (13), а следующие комбинации приведены в качестве примеров: (15) (1) и (7), (16) (2), (7) и (9), (17) (2), (8) и (10), (18) (3), (8) и (10), (19) (3), (5), (8) и (11), (20) (4), (8) и (10), (21) (4), (5), (8) и (11), (22) (4), (5), (8) и (12).

Нижеследующие соединения являются предпочтительными в качестве соединения (II), активного компонента ингибитора моноаминоксидазы настоящего изобретения; (1) те соединения, в которых R¹ представляет водород, галоид, C₁-C₄алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₁-C₄алкокси, фторметокси, хлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, гидрокси, C₁- C₄алкилтио, амино, моно-C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино, формил, ацетил, формиламино, ацетиламино, C₁-C₄алканоилокси, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси, (метилтио)тиокарбонил, (этилтио)тиокарбонил, карбомоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, нитро или циано.

(2) те соединения, в которых R¹ представляют водород, галоид, C₁-C₄алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, метоксиметил, метоксиэтил, C₁-C₄алкокси, дифторметокси, гидрокси, C₁-C₄алкилтио, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, формил, ацетил, формиламино, ацетиламино, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, нитро или циано.

(3) те соединения, в которых R¹ представляет водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, дифторметокси, гидрокси, метилтио, этилтио, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, формилокси, ацетилокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбокси, карбамоил, нитро или циано.

(4) те соединения, в которых R¹ представляет водород, фтор, хлор, бром, метил, метокси, метилтио, дифторметокси, метоксикарбонил, нитро или ииано.

(5) те соединения, в которых R_a² представляет амино, метиламино, диметиламино, пиперидинил или морфолинил.

(6) те соединения, в которых R_a² представляет амино, пиперидинил или морфолинил.

(7) те соединения, в которых R_a² представляет амино.

(8) те соединения, в которых m равно 2.

(9) те соединения, в которых m равно 1.

(10) те соединения, в которых n принимает значения от 2 до 4.

(11) те соединения, в которых n равно 2.

(12) те соединения, в которых кольцо A представляет фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.

(13) те соединения, в которых кольцо A представляет фенил, нафтил, или пиридил.

(14) те соединения, в которых кольцо A представляет фенил или пиридил.

(15) те соединения, в которых кольцо A представляет фенил.

(16) те соединения, в которых X представляет кислород.

(17) 3-(2-аминоэтокси)бензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)бензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фторбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фторбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фторметилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фтор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-метилтиобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-фтор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-фтор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дихлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-дихлорбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-карбамиолбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлор-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дихлор-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-бромбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-бром-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-метилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-диметилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метилтиобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метил-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-трифторметилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-метоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-дифторметоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-гидроксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-аминобензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-аминобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метиламинобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-диметиламинобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-ацетилоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-карбоксибензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метоксикарбонилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-карбамоилбензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-нитробензизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-нитробензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-цианобензизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-нафтоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-пиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-хлор-пиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтилтио)-хлорпиридоизоксазол, 3-(2-аминоэтокси)-метилпиридоизоксазол или 3-(2-аминоэтокси)-трифторметилпиридоизоксазол.

Предпочтительны любые комбинации 1-6, выбранные из групп (1)-(4), (5)-(7), (8)-(9), (10)-(11), (12)-(15) и (16), а следующие комбинации приведены в качестве примеров: (17) - (1), (5) и (10), (18) - (2), (7), (10) и (12), (19) - (2), (7), (11) и (13), (20) - (3), (7), (11) и (13), (21) - (3), (7), (11), (8) и (14), (22) - (4), (7), (11) и (13), (23) - (4), (7), (8), (11) и (14), (24) - (4), (7), (8), (11) и (15).

Представленные в нижеследующих таблицах соединения являются типичными соединениями настоящего изобретения, но объем изобретения ими не ограничивается.

В этих таблицах приняты следующие сокращения: Ac - ацетил, Et - этил, Me - метил, Ph - фенил, Pip - пиперидино, Prⁱ изопропил, Mor - морфолино, при условии, что R¹)_m представляет 1, 2 или 3 замещенных радикала на кольце A во всех.

В вышеуказанных формулах R¹, R², m, n, кольцо A и X имеют указанные ранее значения, a R_a¹ - C₁-C₆алкил, C₁-C₆алки- и, C₁-C₆алкоксикарбонил, карбокси, дитиокарбокси или (C₁-C₆алкилтио)тиокарбонил, R_b¹ представляет C₁-C₆алкильный радикал, R³ представляет сложноэфирный остаток, R_a³ представляет C₁-C₄алкильный радикал, R⁴ представляет защищенный аминорадикал, Y представляет гидрокси или отщепляемую группу, Z представляет атом галоида а m' представляет целое число от 1 до 2.

C₁-C₆алкильные части в C₁-C₆алкильном радикале или C₁-C₆алкилтио радикале R_a¹ имеют указанные ранее значения; R_a¹ может представлять, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор.-бутилтио, трет.-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метил-пентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор.- бутоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, карбокси, дитиокарбокси, или (метилтио)тиокарбонил, предпочтительно, C₁-C₄алкил, C₁- C₄алкилтио, C₁-C₄алкоксикарбонил, карбокси или дитиокарбокси, и, более предпочтительно, метил, этил, метилтио, этилтио или карбокси.

C₁-C₆алкильные радикалы в R_b¹ имеют указанные ранее значения, и могут представлять, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил, предпочтительно, C₁-C₄алкил, и более предпочтительно, метил или этил.

Сложноэфирный остаток в R³ может быть, например, таким C₁-C₆алкильным радикалом, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет. -бутил, пентил или гексил; или таким замещенным C₁-C₄алкильным радикалом (заместителем может быть атом галоида, C₁-C₄алкокси, галоид- или C₁-C₄алкокси-замещенный C₁- C₄алкокси, C₁-C₄арил или C₆-C₁₄арил, замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄алкильных, C₁-C₄-алкокси радикалов, нитро- и цианогрупп и галоидов), например, таким как 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2-дибромэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-фторпропил, 4-хлорбутил, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, трет.-бутоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси) этил, 3-метоксипропил-4-метоксибутил, фторметоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси) метил, 3-фторпропоксиметил, 4-хлорбутоксиэтил, дибромметоксиэтил, 2-хлорэтоксипропил, фторметоксибутил, 2-метоксиэтоксиметил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксипропил, метоксиэтоксибутил, бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, - нафтилметил, - нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, - нафтилдифенилметил, 9-антрилметил, 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил) метил или пиперонил, предпочтительно, C₁-C₄алкил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2,2-трихлорэтил, метоксиметил, этоксиметил, фторметоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси) метил, бензил, фенэтил, 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, или 4-цианобензил, и, более предпочтительно, метил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, метоксиметил, этоксиметил, фторметоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бензил, фенэтил, 4-метилбензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил или 4-цианобензил. Наиболее предпочтительны метил или этил.

C₁-C₄алкильный радикал в R³ может представлять, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил, предпочтительно, метил или этил, и, более предпочтительно, метил.

Защитная группа в защищенном аминорадикале в R⁴ конкретно не ограничена, и может быть любым радикалом, который обычно используют для защиты аминорадикала, и может быть, например, C₁-C₆алканоилом, например, фтормилом, ацетилом, пропион