Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство

Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство

Реферат

 

Описываются новые производные бензо(f)хиноксалиндиона формулы где значения R¹, R⁴ - R¹⁰ указаны в п.1 формулы изобретения. Соединения обладают средством к АМРА-рецепторам и потому могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы. Описывается также способ их получения на основе вышеуказанных соединений и лекарственное средство. 6 с. п. ф-лы.

Изобретение относится к производным бензо(f)хиноксалиндиона, их получению и применению в лекарственных средствах.

Известно, что производные хиноксалина обладают сродством к Quisqualat-рецепторам и на основании этого связывания рецептора пригодны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Предлагаемые согласно изобретению соединения отвечают формуле 1: где R¹ и R⁴ являются одинаковыми или разными и обозначают водород; замещенный с помощью R² (C₁-C₁₂)алкил; замещенный с помощью R² (C₂-C₁₂)алкенил; замещенный с помощью R² (C₂-C₁₂)алкинил; замещенный с помощью R² (C₃-C₇)циклоалкил; -(CH₂)_n - (C₆-C₁₂)-арил, который в арильном или в алкильном остатке замещен с помощью R²; или -(CH₂)_n-гетероарил, который в гетероарильном или алкильном остатке замещен с помощью R²; и R¹ и R⁴ одновременно не обозначают водород; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными и обозначают водород, нитро-группу, NA¹⁶R¹⁷, NHCOR¹¹, SO_0-3R¹², (C₃-C₇)циклоалкилокси-группу, COR¹³, циано-группу, CF₃, OCH₂CF₃, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₄)алкоксил; причем R² обозначает -CN, -тетразол, -C(NOH)NH₂, -CO-R³ или -PO-XY и R² присутствует в количестве 1-2 в виде одинаковых или разных остатков; и "n" обозначает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R³ обозначает гидроксил, (C₁-C₆)алкоксил или NR¹⁴R¹⁵; X и Y являются одинаковыми или разными и обозначают гидроксил, (C₁-C₆)алкоксил, -O-(CH₂)_p-O, (C₁-C₄)-алкил или NR¹⁴R¹⁵; и "p" обозначает 1, 2 или 3; и R¹¹ обозначает (C₁-C₆)алкил или фенил, который может быть замещен галогеном; R¹² обозначает водород, (C₁-C₄)алкил, NH₂, N(C₁-C₄)- алкил)₂, -NH(C₁-C₄алкил), -NH-CH₂CONH₂, -CH₂CONH₂, CF₃ или -NH(CH₂)_n-R²; и R¹³ обозначает гидроксил, (C₁-C₆)алкоксил, (C₁-C₆)алкил или NR¹⁴R¹⁵; R¹⁴ и R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и обозначают водород, -CO-(C₁-C₆)алкил, фенил или (C₁-C₆)алкил, который в случае необходимости может быть замещен (C₁-C₄)алкоксилом или в случае необходимости моно- или дизамещенной с помощью (C₁-C₄)алкила амино-группой; или вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который может содержать другой N-, S- или O-атом и может быть замещен; или образуют ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 N-атома и может быть замещен; также как их изомеры или соли, причем в случае, если R⁵ - R¹⁰ обозначают водородом, то R¹ или R⁴ не обозначают метанфосфоновую кислоту или этан-1-фосфоновую кислоту.

Соединения общей формулы (1) охватывают также возможные таутомерные формы и включают E- или Z-изомеры или, если имеется хиральный центр, рацематы или энантиомеры.

Заместители предпочтительно находятся в положении 6 и/или 7.

Заместитель R² находится в количестве 1-2 в виде одинаковых или разных остатков в любом положении алкильного, алкенильного, алкинильного, циклоалкильного, гетероарильного, арильного или -(CH₂)-остатка.

Под термином "алкил" нужно понимать линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. -бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, причем предпочтительны (C₁-C₆)алкильные остатки.

Термин "алкенил" охватывает, в частности, (C₁-C₆)алкенильные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными, как, например, пропен-2-ил, бутен-2-ил, 3-метил-пропен-2-ил, пропен-1-ил, бутен-1-ил, винил.

В качестве алкинильных остатков, в частности, пригодны этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил, бутил-1-ил с 2-4 атомами углерода.

Под (C₃-C₇)циклоалкилом понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, в частности (C₃-C₅)циклоалкил.

В качестве арильного остатка следует назвать, например, фенил, нафтил, бифенил и индецил, в частности, (CH₂)_n-фенил с "n" = 0, 1 или 2.

В качестве гетероарильного остатка пригодны 5- или 6-членные гетероароматические соединения с 1-3 атомами азота, как, например, пиразол, имидазол, пиразин, пиридин, пиримидин, пиридазин, триазин.

Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром и иод, в особенности фтор, хлор и бром.

Если R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, R¹⁷ вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то он представляет собой, например, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, гексагидроазепин или пиперазин. В качестве заместителей гетероцикла следует назвать (C₁-C₄)алкильные группы, как N-метилпиперазин, 2,6-диметил-морфолин, или арильные группы, как фенилпиперазин. Заместителей может быть 1-3.

Если R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, R¹⁷ вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, то следует назвать, например, имидазол, пиразол, пиррол и триазол, которые могут быть одно - двухкратно замещены циано-группой, C₁-C₄алкилом, фенилом или CO₂(C₁-C₆)алкилом.

Предпочтительны соединения с R² в значении -COR³ или -POXY и R¹/R⁴ в значении алкил.

В качестве солей пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, как, например, хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также таких оснований, как N-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, глюкозамин, саркозин, серинол, трис-гидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-аминобутан-2,3,4-триол.

Если содержится основная функция, то пригодны физиологически приемлемые соли органических и неорганических кислот, как HCl, H₂SO₄, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота и другие.

Соединения формулы (1), а также их физиологически приемлемые соли на основании своего сродства к АМРА- или Kainat-рецепторам применимы в качестве лекарственных средств.

На основании своего профиля действия предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны для лечения заболеваний, которые вызываются гиперактивностью возбуждающих аминокислот, как, например, глутамат или аспартат. Так как новые соединения действуют как антагонисты возбуждающих аминокислот и проявляют высокое специфическое сродство к АМРА-рецепторам тем, что они из АМРА-рецепторов вытесняют радиоактивно маркированный специфический агонист (R,S)- -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионат (АМРА), они в особенности пригодны для лечения таких заболеваний, на которые влияют рецепторы возбуждающих аминокислот, в особенности АМРА-рецептор, как и для лечения неврологических и психиатрических заболеваний. К неврологическим заболеваниям, которые можно лечить функционально и профилактически, относятся, например, нейродегенеративные расстройства, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Генгтинтона, боковой амиотрофический склероз и оливомосто-мозжечковая дегенерация. Согласно изобретению, соединения можно применять для профилактики пост-ишемической гибели клеток, гибели клеток после травмы головного мозга, при инсульте, гипоксии, аноксии и гипогликемии и для лечения старческого слабоумия, многоинфарктной деменции, а также при эпилепсии и пластике мышц. К психиатрическим заболеваниям относятся состояния страха, шизофрения, мигрени, болевые состояния, а также лечение расстройств сна или запретительной симптоматики после злоупотребления лекарственными средствами, как в случае запрещения спирта, кокаина, бензодиазепина или опиата.

Для применения предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве лекарственных средств, их доводят до формы фармацевтического препарата, который наряду с биологически активным веществом содержит пригодные для кишечного или парентерального введения, фармацевтические, органические или неорганические инертные носители, как, например, вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, например в виде таблеток, драже, свечей, капсул с лекарством, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. В случае необходимости они сверх того содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления или буферы.

Для парентерального применения пригодны в особенности растворы для инъекций или суспензии, в особенности водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве носителей можно применять также поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или растительные или животные фосфолипиды, однако, также их смеси, а также липосомы или их составные части.

Для орального применения в особенности пригодны таблетки, драже или капсулы с лекарственным средством, которые содержат тальк и/или углеводородные носители или связующие, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение можно осуществлять также в жидкой форме, как, например, сок, к которому в случае необходимости добавлено сладкое вещество.

Дозировка биологически активных веществ может изменяться в зависимости от пути введения, возраста и веса пациента, рода и тяжести излечиваемого заболевания и подобных факторов. Суточная доза составляет 0,5-1000 мг, предпочтительно 50-200 мг, причем дозу можно вводить в виде один раз вводимой дозы или разделенной на 2 или более суточных доз.

Получение предлагаемого согласно изобретению соединения осуществляют само по себе известными способами. Например, соединения формулы (1) получают тем, что а) соединение формулы II или III: где R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанное значение, циклизируют со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты; или б) соединение формулы (IV) или (V): где R¹ - R¹⁰ имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты и циклизуют после восстановления нитро-группы; или в) соединение формулы VI где R⁵ - R¹⁰ имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие в присутствии основания с R¹ = Z или R⁴ = Z, причем Z представляет собой удаляемую группу; и при желании затем омыляют сложноэфирную группу; или этерифицируют до сложноэфирной кислотную группу или амидируют кислотную группу; или восстанавливают нитро-группу до амино-группы; или алкилируют или ацилируют амино-группу; или аминогруппу обменивают на галоген или циано-группу; или вводят нитрогруппу или галоген; или нитрил переводят в тетразол или амидоксим или нуклеофильно замещают; или разделяют изомеры; или получают соли.

Циклизацию соединений формул (II) и (III) со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты осуществляют в одну стадию или также в две стадии. Как предпочтительный нужно рассматривать двухстадийный способ, при котором диамин вводят во взаимодействие с производным щавелевой кислоты, как хлорангидрид неполного эфира щавелевой кислоты, или с реакционноспособным имидазольным производным щавелевой кислоты в полярных растворителях, как циклические или ациклические простые эфиры и галогенированные углеводороды, например, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метиленхлорид, в присутствии основания, как органические амины, например триэтиламин, пиридин, основание Хюнига или диэтиламинопиридин. Последнюю циклизацию можно проводить в основной или также в кислой, предпочтительно, однако, в кислой среде, причем к растворителю можно добавлять спирт.

Пригодные основания для двухстадийного способа представляют собой также гидриды щелочных металлов, как NaH, которые используют в инертных растворителях, например углеводородах и простых эфирах, как диметоксиэтан, ТГФ и другие.

В варианте б) после ацилирования со щавелевой кислотой или реакционноспособным производным щавелевой кислоты обычным образом восстанавливают нитро-группу, каталитически или путем восстановления с помощью порошка железа в уксусной кислоте при повышенной температуре или также с помощью сульфида натрия и гидроксида аммония в спирте, и циклизуют, как описано выше.

Введение заместителей R¹ и R⁴ осуществляют согласно способу в) обычными методами алкилирования тем, что хиноксалиндион вводят во взаимодействие с R¹-Z или R⁴-Z, где Z обозначает, например, тозилат, мезилат, трифлат, нонафлат или галоген, в присутствии оснований, при комнатной температуре или при повышенной температуре, в апротонных растворителях. Анион также можно получить прежде, чем добавляют R¹-Z или R⁴-Z. В качестве оснований пригодны, например, соединения щелочных металлов, как карбонат калия, гидроксид натрия, алкоголяты щелочных металлов и в особенности гидриды металлов, как гидрид натрия. Смотря по обстоятельствам, соединения щелочных металлов также можно вводить во взаимодействие в условиях переноса фаз. Если получают смеси соединений с заместителями R¹, соответственно R⁴, то их разделяют обычным образом. Пригодными для взаимодействия растворителями являются апротонные полярные растворители, как диметилформамид, N-метилпирролидон, однако, также циклические простые эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран.

Если в варианте способа в) проводят взаимодействие с 2 молями R¹-Z при прочих аналогичных условиях, то вводят одновременно заместители R¹ и R⁴.

В случае необходимости последующее омыление сложноэфирной группы можно осуществлять в основных или предпочтительно в кислых условиях, тем, что гидролизуют при температуре от повышенной до температуры кипения реакционной смеси в присутствии кислот, как высококонцентрированная водная соляная кислота, в растворителях, как, например, трифторуксусная кислота или спирты. Сложные эфиры фосфоновой кислоты гидролизуют предпочтительно путем нагревания в высококонцентрированных водных кислотах, как, например, концентрированная соляная кислота, или путем обработки с помощью триметилсилилгалогенида и путем последующей обработки водой.

Этерификацию до сложного эфира карбоновой кислоты или фосфоновой кислоты осуществляют само по себе известным образом с помощью соответствующего спирта в кислоте или в присутствии активированного производного кислоты. В качестве активированных производных кислот применяют, например, хлорангидрид, имидазолид или ангидрид кислоты. В случае фосфоновых кислот этерификации до сложных эфиров можно достигать путем введения во взаимодействие со сложными ортоэфирами, в случае необходимости - при добавке катализаторов, как п-толуолсульфокислота.

Амидирование осуществляют при использовании свободных кислот или их реакционноспособных производных, как, например, хлорангидриды, смешанные ангидриды, имидазолиды или азиды кислот, путем введения во взаимодействие с соответствующими аминами или комнатной температуре.

Восстановление нитро-группы до амино-группы осуществляют каталитически в полярных растворителях, при комнатной температуре или при повышенной температуре, под давлением водорода. В качестве катализаторов пригодны металлы, как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, как палладий или платина, в присутствии сульфата бария или на носителях. Вместо водорода можно использовать известным образом также формиат аммония. Также можно применять восстановители, как хлорид олова-(II) или хлорид титана-(III), как и комплексные гидриды металлов, в случае необходимости в присутствии солей тяжелых металлов. Предпочтительным может быть введение перед восстановлением сложноэфирной группы. Нитро-группы можно также восстанавливать селективно обычным образом с помощью Na₂S или дитионита натрия.

Если желательно алкилирование амино-группы, то можно алкилировать обычными методами, например с помощью алкилгалогенов, или по варианту Mitsonubo путем введения во взаимодействие со спиртом в присутствии трифенилфосфина и сложного эфира азодикарбоновой кислоты, или амин подвергают восстановительному аминированию с помощью альдегидов или кетонов, в случае необходимости, последовательно с помощью двух различных карбонильных соединений, причем получают смешанные производные (см., например, Verardo и др., Synthesis, 1993, 121; Synthesis, 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic и др., Synthesis, 1991, 1043).

Ацилирование амино-группы осуществляют обычным образом, например, с помощью галоидангидрида кислоты или ангидрида кислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, как диметиламинопиридин, в растворителях, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, или по реакции Скоттен-Бауманна.

Введение циано-группы можно осуществлять с помощью реакции Зандмейера; например, промежуточно образующиеся из аминосоединений с нитрилами соли диазония можно вводить во взаимодействие с цианидами щелочных металлов в присутствии цианида меди-(I).

Введение галогенов хлора, брома или иода через аминогруппу можно осуществлять, например, также по Зандмейеру тем, что промежуточно образующиеся с нитрилами соли диазония вводят во взаимодействие с хлоридом меди-(I) или бромидом меди(I) в присутствии соответствующей кислоты, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, или вводят во взаимодействие с иодидом калия.

Когда используют сложный органический эфир азотистой кислоты, то галоген можно вводить, например, путем добавки метилениодида или тетрабромметана, в растворителе, как, например, диметилформамид.

Введение фтора осуществляют, например, путем реакции Бальц-Шиеманна при использовании диазонийтетрафторбората.

Введение NO₂-группы осуществляют путем ряда известных методов нитрования. Например, можно нитровать с помощью нитронийтетрафторбората в инертных растворителях, как галогенированные углеводороды, или в сульфолане, ледяной уксусной кислоте или ацетонитриле. Также можно вводить нитро-группу, например, с помощью нитрующей кислоты в воде или в концентрированной серной кислоте в качестве растворителя, при температуре 0^o-30^oC.

Введение галогена осуществляют по известным методам галогенирования, как, например, путем электрофильного ароматического замещения. Например, можно иодировать по способу с иодом и иодной кислотой Wirth и др. [Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (1960)] или с помощью N-иодсукцинимида в растворителях, как тетрагидрофуран, диметилформамид или трифторметансульфокислота.

Введение тетразола осуществляют путем введения во взаимодействие соответствующего нитрила с азидом, например, как триметилсилилазид, азотистоводородная кислота или азид натрия, в случае необходимости при добавке источника протонов, как, например, хлорид аммония или триэтиламмонийхлорид, в полярных растворителях, как диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпирролидон, при температурах вплоть до температуры кипения растворителя.

Амидоксимы получают из соответствующего нитрила с помощью гидроксиламингидрохлорида, например, в смесях спирта с водой в качестве растворителя.

Нуклеофильное замещение осуществляют согласно известным из литературы методам в присутствии основания и благоприятствуют за счет активирующей акцепторной группы, как, например, нитро-, циано-группа, трифторметил, предпочтительно в о-положении. В качестве нуклеофилов пригодны, например, первичные и вторичные амины, N-содержащие ненасыщенные и насыщенные гетероциклы, цианиды, алкоголяты, тиоляты и другие. Взаимодействие можно осуществлять в полярных растворителях, как спирты, галогенированные углеводороды, диметилацетамид, ацетонитрил или вода, или без растворителя. В качестве оснований пригодны неорганические основания, как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов; или органические основания, как циклические, алициклические и ароматические амины, как DBU, основание Хюнига, пиридин или диметиламинопиридин. В качестве основания в случае аминов можно использовать сам нуклеофил в избытке, причем в случае необходимости можно работать без другого растворителя или под давлением. Например, активированное производное сульфокислоты, как хлорангидрид сульфокислоты, обычным образом можно вводить во взаимодействие с нуклеофильными N-производными (как H₂N(C₁-C₄алкил) или H₂N-CH₂CONH₂ или H₂N-CH₂-R²) или с нуклеофильными C-производными (как CF₃-анион или CH₂-CHNH₂-анион).

Смеси изомеров можно разделять обычными методами, так, например, кристаллизация, хроматография или солеобразование, на энантиомеры, соответственно E/Z-изомеры.

Получение солей осуществляют обычным образом тем, что раствор соединения формулы (I) смешивают с эквивалентным количеством или избытком соединения щелочного или щелочноземельного металла, которое в случае необходимости растворено, и осадок отделяют или раствор обрабатывают обычным образом.

Если получение исходных соединений не описывается, то они известны или получаются по аналогии с известными соединениями, как, например, согласно ВОИС 93/08171 или согласно здесь описанным способам.

Нижеследующие примеры должны пояснить получение предлагаемых согласно изобретению соединений.

Пример 1: (6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[1] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновая кислота Синтез 2,4-динитро-1-фтор-нафталина осуществляют, как описано в литературе: J. Chem. Soc. 1962, 2616.

Синтез 2,4-динитро-1-хлор-нафталина осуществляют, как описано в литературе: Berichte, 1908, 41, 3932.

Синтез 2,4-динитро-нафт-1-олового сложного эфира толуолсульфокислоты осуществляют, как описано в литературе: Berichte, 1908, 41, 3932.

а) 2,4-Динитро-нафт-1-оловый сложный эфир трифторметансульфокислоты 2 г 2,4-динитро-нафт-1-ола (Martius) в 30 мл дихлорметана смешивают с 1,72 мл = 1,2 эквивалента ангидрида трифторметансульфокислоты и 1,43 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре вплоть до исчезновения эдукта. Разбавляют дихлорметаном, нейтрализуют, промывают рассолом и растворитель удаляют. Сырой продукт перекристаллизуют из горячего этанола. Получают 89% продукта.

Аналогичным образом из нонафторбутансульфонилфторида в толуоле получают 2,4-динитро-нафт-1-оловый сложный эфир нонафторбутансульфокислоты.

б) Диэтиловый эфир (2,4-динитро-1-нафтиламино)-метанфосфоновой кислоты 4 г 2,4-динитро-1-хлорнафталина (15,84 ммоль) растворяют в 6,5 г диэтилового эфира аминометанфосфоновой кислоты и 4 г дифенилметана и перемешивают 72 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают с помощью 1 H раствора NаOH и дважды с помощью рассола, сушат и выпаривают на роторном испарителе. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле при использовании 3,5 л циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:1 в качестве элюирующего средства. Получают из нескольких фракций 68% продукта в виде вязкого масла. ЯМР-спектр (ДМСО, в м.д. (миллионных долях)): 1.15 (6H, т), 4 (4H, д.к.), 4.25 (2H, м), 7.8, 7.98, 8.9, 9.05 (по 1H), 8.6 (2H, д).

Таким же образом получают: диэтиловый эфир 1-фенил-1-(2,4-динитро-1-нафтиламино)метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-1-нафтиламино)этан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-1-нафтиламино)пропан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-1-нафтиламино)бутан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-1-нафтиламино)гексан-1-фосфоновой кислоты.

в) Диэтиловый эфир (2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)- метанфосфоновой кислоты 1,352 г диэтилового эфира (2,4-динитро-1-нафтиламино)метанфосфоновой кислоты растворяют в 32 мл этанола и 23 мл воды, к полученному раствору добавляют 4,4 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония, 1,61 г хлорида аммония и 2,81 г 35%-ного сульфида натрия и раствор нагревают несколько часов при 90^oC. Этанол-водную смесь концентрируют на роторном испарителе, обрабатывают остаток водой, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат и концентрируют на роторном испарителе. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью 2 л циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 1 л чистого этилацетата в качестве элюирующего средства. Получают из нескольких фракций 262 мг продукта в виде коричневого твердого вещества.

Таким же образом получают: диэтиловый эфир 1-(2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)этан-1- фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)бутан-1- фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)гексан-1- фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-фенил-1- (2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)пропан-1- фосфоновой кислоты (выход 79%).

г) Диэтиловый эфир (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо [1]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты 100 мг диэтилового эфира (2-амино-4-нитро-1-нафтиламино)- метанфосфоновой кислоты растворяют в нескольких миллилитрах тетрагидрофурана и при температуре бани со льдом обрабатывают с помощью 95 мкл перегнанного этилоксалилхлорида и 118 мкл триэтиламина. Раствор перемешивают сначала при комнатной температуре и затем при 55^oC. Взаимодействие доводят до полноты превращения при температуре масляной бани. Реакционную смесь концентрируют, обрабатывают этилацетатом и промывают рассолом, сушат и концентрируют на роторном испарителе. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью этанола в качестве элюирующего средства. Получают в качестве полярной фракции 76 мг или 67% от теории продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, в м.д.): 1.03 (6H, т), 3.8 (4H, д.к.), 4.93 (2H, д), 7.73 (2H, дд), 8.2, 8.35, 8.47 (по 1H).

Аналогичным образом получают: диэтиловый эфир 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновой кислоты с т.пл. > 300^oC (разложение); диэтиловый эфир 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновой кислоты с т.пл. > 300^oC (разложение); диэтиловый эфир 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)бутан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)гексан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-фенил-1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.

д) (6-Нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо [f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновая кислота 32 мг диэтилового эфира (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты вносят в 2 мл ацетонитрила в атмосфере азота и при комнатной температуре. Прикапывают 80 мкл триметилсилилбромида. Раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и концентрируют. Остаток суспендируют в небольшом количестве воды и промывают водой. После высушивания сырого продукта получают 21 мг фосфоновой кислоты.

ЯМР-спектр (ДМСО, в м.д.): 4.7 (2H, д), 7.65 (2H, м), 8.2 (1H, м), 8.44 (2H).

Т.пл. > 340^oC.

Соответствующим образом получают: 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил) этан-1-фосфоновую кислоту с т.пл. > 300^oC; 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновую кислоту с т.пл. > 300^oC; 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)бутан-1-фосфоновую кислоту; 1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)гексан-1-фосфоновую кислоту; 1-фенил-1-(6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту.

Пример 2. Диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-1-нафтил-N- этоксиоксалил амино)-пропан-1-фосфоновой кислоты К 100 мг (0,24 ммоль) диэтилового эфира 1-(2,4-динитро-1- нафтиламино)пропан-1-фосфоновой кислоты в 1,5 мл тетрагидрофурана постепенно добавляют в целом 1,2 ммоль триэтиламина, а также 1,2 ммоль этилоксалилхлорида и перемешивают в целом 20 часов при температуре масляной бани 80^oC. Растворитель удаляют, сырой продукт распределяют между водой и большим количеством этилацетата, органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют на роторном испарителе. Образовавшуюся смесь хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюирующего средства. Получают в качестве полярной фракции 24 мг продукта, а также немного эдукта.

Аналогичным образом получают диэтиловый эфир 2,4-динитро-1- нафтил-N-этоксиоксалил амино-метанфосфоновой кислоты.

Пример 3. (6,10-Динитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновая кислота а) Диэтиловый эфир (6,10-динитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты 90 мг диэтилового эфира (6-нитро-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновой кислоты растворяют в 1 мл метиленхлорида и вместе с 30 мг тетрафторбората натрия перемешивают при температуре ледяной бани и позднее при комнатной температуре. С помощью раствора гидрокарбоната натрия устанавливают pH 8, органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют на роторном испарителе. Полученную смесь хроматографируют на силикагеле. Получают 24 мг продукта.

Аналогичным образом получают диэтиловый эфир 1-(6,10-динитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновой кислоты.

б) Аналогично описанной в примере 1д) методике сложный эфир омыляют. Получают (6,10-динитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновую кислоту и аналогично 1-(6,10-динитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновую кислоту.

Пример 4. (6-Нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо- 1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)-метанфосфоновая кислота и (7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f]хиноксалин-1- ил)метанфосфоновая кислота а) 2-Нитро-5-сульфонамидо-нафт-1-ол и 2,4-динитро-5-сульфонамидо-нафт-1-ол 1 г 5-сульфонамидонафт-1-ола нитруют с помощью смеси азотной кислоты и воды при охлаждении на ледяной бане. Смесь нейтрализуют с помощью твердого гидрокарбоната натрия, экстрагируют большим количеством метиленхлорида, промывают рассолом, сушат и концентрируют на роторном испарителе. Образовавшуюся смесь хроматографируют на силикагеле. Получают смесь 2-нитро-5-сульфонамидо-нафт-1-ола и 2,4-динитро-5-сульфонамидо-нафт-1-ола.

ЯМР-спектр (ДМСО, в м. д.): 7.8 (4H, м), 8.2 (2H, м), 8.4 (1H, д); соответственно, 7.05 (2H, с), 7.6 (1H, дд), 8.3 (1H, д); 8.5 (1H, д), 8.8 (1H, с) для динитрофенола.

б) Аналогично описанной в литературе методике получают сложные эфиры толуолсульфокислоты. Получают: 2,4-динитро-5-сульфонамидо-нафт-1-оловый эфир толуолсульфокислоты и 2-нитро-5-сульфонамидо-нафт-1-оловый эфир толуолсульфокислоты.

в) Аналогично описанной в примере 1б) методике сложные эфиры вводят во взаимодействие с диэтиловым эфиром аминоалканфосфоновых кислот. Таким образом получают: диэтиловый эфир 1-фенил-1-(2,4-динитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-метил-1-(2,4-динитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)этан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир (2,4-динитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино) метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2,4-динитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино- пропан-1-фосфоновой кислоты; соответственно: диэтиловый эфир 1-фенил-1-(2-нитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино) метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-метил-1-(2-нитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино) этан-1-фосфоновой кислоты; диэтиловый эфир (2-нитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино) метанфосфоновой кислоты; диэтиловый эфир 1-(2-нитро-5-сульфамоил)-1-нафтиламино) пропан-1-фосфоновой кислоты.

г) Таким же способом, как описано в примере 1в), получают: диэтиловый эфир 1-фенил-1-(2-амино-4-нитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-метил-1-(2-амино-4-нитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)этан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир (2-амино-4-нитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-(2-амино-4-нитро-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)пропан-1-фосфоновой кислоты; соответственно: диэтиловый эфир 1-фенил-1-(2-амино-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-метил-1-(2-амино-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)этан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир (2-амино-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-(2-амино-5-сульфамоил)-1- нафтиламино)пропан-1-фосфоновой кислоты.

д) Путем введения во взаимодействие с реакционноспособными производными щавелевой кислоты, как, например, описывается в примере 1г), или согласно известным способам, получают: диэтиловый эфир 1-(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-фенил(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир (6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты; а также: диэтиловый эфир 1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 1-фенил-1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир (7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновой кислоты.

е) По аналогичной методике, как описано в примере 1д), омыляют сложные эфиры. Получают: 1-(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновую кислоту, 1-(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновую кислоту, 1-фенил-1-(6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту, (6-нитро-7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту; а также: 1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновую кислоту, 1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)пропан-1-фосфоновую кислоту, 1-фенил-1-(7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту, (7-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту.

Пример 5.

(6-Нитро-9-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)метанфосфоновую кислоту получают аналогичным образом после защиты сульфокислоты из продажной флавиновой кислоты (5,7-динитро-8-гидрокси-нафталин-2-сульфокислоты).

Пример 6.

1-(6-Нитро-9-сульфамоил-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил)этан-1-фосфоновую кислоту получают аналогично примеру 5 из продажной флавиновой кислоты (5,7-динитро-8-гидрокси-нафталин-2-сульфокислоты).

Пример 7. (6-Амино-2,3-диоксо-1,2,3,4- тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил)метанфосфоновая кислота из (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты а) 0,3 ммоль диэтилового эфира (6-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты растворяют в 10 мл ДМФ и добавляют 10 мг катализатора на основе оксида платины, который предварительно насыщен водородом. Гидрируют три часа при нормальном давлении и комнатной температуре с помощью водорода. Катализатор отсасывают через целит, маточный раствор разбавляют водой и образовавшийся осадок отсасывают. Получают 44% от теории диэтилового эфира (6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f]хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты. Его, как описано в примере 1д) или согласно стандартным условиям, омыляют с помощью HCl до (6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[f] хиноксалин-1-ил) метанфосфоновой кислоты (соответственно, до ее гидрохлорида).

Аналогичным образом получают (6-амино-2,3-диоксо-1,2,3,4-тет