11-замещенные 19-норстероиды, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция

11-замещенные 19-норстероиды, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые 11-замещенные 19-норстероиды общей формулы (I), в которой n = 5 или 6; R₁ и R₂, одинаковые или различные -атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал С₁-С₈, возможно замещенным галогеном, или R₁ -карбамоильный радикал, монозамещенный линейным или разветвленным алкильным радикалом С₁-С₈ или фенильным радикалом, возможно замещенным атомом галогена, а R₂ - атом водорода, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклический карбамид формулы (II), в которой n = 2 или 3, или R₁ и R₂ образуют диалкил-С₁-С₄-аминометиленовый радикал. Соединения формулы (I) обладают глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной, прогестомиметической или антипрогестомиметической, андрогенной или антиандрогенной, эстрогенной или антиэстрогенной активностью и могут входить в состав фармацевтических композиций. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым 19-норстероидам, имеющим в положении 11- феноксиалкилсульфонамидную или феноксиалксилсульфонилкарбамидную цепь, к методу и к промежуточным продуктам их получения, и к содержащей их фармацевтической композиции.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I): в которой R₁₇ и R'₁₇ таковы, что: либо R₁₇ и R'₁₇ образуют вместе кетон; либо R₁₇ представляет собой гидроксильный радикал или ацилоксильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, а R'₁₇ представляет собой атом водорода, алкильный, алкиленный или алкинильный радикал, включающий не более 8 атомов углерода, причем каждый из указанных радикалов может быть замещен; R₃ представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, включающий не более 8 атомов углерода, или ацильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода; и в которой R₁ и R₂, одинаковые или различные, представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, включающий от 1 до 8 атомов углерода, с возможностью замещения, ацильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, арильный или аралкильный радикал, причем каждый из указанных радикалов может быть замещен, в которых алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, а арильный радикал представляет собой моно или полициклический радикал, который может включать один или несколько гетероатомов, выбранных в группе, состоящей из атомов кислорода, азота и серы; или R₁ представляет собой карбамоильный радикал, монозамещенный линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, включающим не более 8 атомов углерода, с возможностью замещения, или же арильным или аралкильным радикалом, причем каждый из указанных радикалов может быть замещен, в которых алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, а арильный радикал представляет собой моно или полициклический радикал, который может включать один или несколько гетероатомов, выбранных в группе, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, а R₂ представляет собой атом водорода; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный азотированный 5-ти или 6-ти членный гетероцикл, содержащий второй гетероатом, выбранный в группе, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, с возможностью замещения алкильным радикалом, включающим от 1 до 4 атомов углерода, или оксо-группой; или R₁ и R₂ образуют диалкиламинометиленный радикал, причем каждый алкильный радикал включает от 1 до 4 атомов углерода, а n имеет целочисленное значение 18 или больше, а также их аддитивные соли.

Под ацилоксильным радикалом понимают, в частности, радикал, соответствующий насыщенной или ненасыщенной алифатической или циклоалифатической кислоте и, в частности: алкановой кислоте, такой как, например, уксусная, пропионовая, бутановая или изобутановая, валериановая или ундециленовая кислота; гидроксиалкановой кислоте, такой как, например, оксиуксусная кислота; циклоалкилкарбоновой или циклоалкилалкановой кислоте, такой как, например, циклопропиловая, циклопентил- или циклогексилкарбоновая, циклопентил- или цеклогексил- уксусная или пропионовая кислота; бензойной кислоте; салициловой или фенилалкановой кислоте, такой как фенилуксусная или фенилпропионовая кислота; аминокислоте, такой как диэтиламиноуксусная или диэтиламиноаспарагиновая; муравьиной кислоте или двухосновной кислоте с возможностью превращения в соль, такой как, например, бутандионовая кислота или ее мононатриевая соль. Речь идет, в первую очередь, о производном уксусной, пропионовой или бутановой кислоты.

Под ацильным радикалом понимают радикалы, соответствующие вышеуказанным радикалом.

Под алкильным радикалом понимают метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, n-пентильный, n-гексильный, 2-метилпентильный, 2,3-диметилбутильный, n-гептильный, 2-метилгексильный, 2,2-диметилпентильный, 3,3-диметилпентильный, 3-этилпентильный, n-октильный, 2,2-диметилгексильный, 3,3-диметилгексильный, 3-метил-3-этилпентильный. В первую очередь речь идет о метильном, этильном, пропильном, бутильном радикале.

Под циклоалкильным радикалом понимают такой радикал, как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный. В первую очередь речь идет о циклопентильном радикале.

Когда R'₁₇ представляет собой алкиленный радикал, речь может идти о таком радикале, как винильный, пропенильный, изопропенильный, аллильный, 2-метилаллильный, бутенильный или изобутенильный. В первую очередь речь идет о винильном или пропенильном радикале.

Когда R'₁₇ представляет собой алкильный радикал, речь может идти о таком радикале, как этинильный, пропинильный, пропаргильный, бутинильный или изобутинильный. В первую очередь речь идет об этинильном или пропинильном радикале.

Под моноциклическим или полициклическим арильным радикалом, который может быть включен в аралкильный радикал, понимают: моноциклический карбоциклический радикал, например фенильный радикал, моноциклический гетероциклический радикал, например, такие радикалы как тиенильный, фурильный, пиранильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидинильный, пиридазинильный, тиазолильный, оксазолильный, фуразанильный, пирролинильный, имидазолинильный, пиразолинильный, тиазолинильный, триазолильный, тетразолильный, а также изомеры положения гетероатома (гетероатомов), которые могут включать перечисленные радикалы, радикал, состоящий из конденсированных карбоциклических циклов, например, нафтильный или фенантренильный радикал, радикал, состоящий из конденсированных гетероциклических циклов, например, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафто [2,3-b] тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил - карболинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, индолинил, изоиндолинил, имидазопиридил, имидазопиримидинил или же конденсированные полициклические системы, состоящие из гетероциклических моноциклов, таких, например, как указанные выше, например, фуро [2,3-b] пиррол или тиено [2,3-b] фуран, и в первую очередь фенильные радикалы, фурил, такой как 2-фурил, имидазолил, такой как 2-имидазолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидинил, такой как пиримид-2-ил, тиазолинил, такой как тиазол-2-ил, тиазолинил, такой как тиазолин-2-ил, триазолил, такой как триазол-2-ил, тетразолил, такой как тетразол-2-ил, бензимидазолил, такой как бензимидазол-2-ил, бензотиазолил, такой как бензатиазо-2-ил, пуринил, такой как пурин-7-ил, или хинолил, такой как 4-хинолил; а в качестве аралкильных радикалов можно, в частности, назвать метил или этил, замещенные одним из вышеперечисленных арильных радикалов.

Под насыщенным азотсодержащим гетероциклом с 5 или 6 атомами, который может включать второй гетероатом, выбранный среди атомов азота, кислорода и серы, с возможным замещением алкильным радикалом или карбонильной группой, понимают, в первую очередь, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиаморфолин или имидазолидинон.

Заместители различных радикалов, перечисленных выше, выбирают, в первую очередь, в группе, состоящей из: галогенного радикала, такого как фтор, хлор, бром, иод; аминного, алкиламинного радикала, такого как метиламинный или этиламинный, диалкиламинного радикала, такого как диметиламинный, диэтиламинный, метилэтиламинный, причем каждый из указанных диалкиламинных радикалов может быть в окисленной форме; аминоалкильного радикала, такого как аминометильный или аминоэтильный; диалкиламиноалкильного радикала, такого как диметиламинометильный или диметиламиноэтильный; диалкиламиноалкилоксильного радикала, такого как диметиламиноэтилоксильный; гидроксильного радикала; карбоксильного радикала, свободного, превращенного в сложный эфир, такого как алкоксикарбонильный, например, метоксикарбонильный или этоксикарбонильный, или превращенного в соль, например с помощью атома натрия или калия; алкильного радикала, включающего от 1 до 8 атомов углерода, такого как метильный, этилпропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами, такими как, например, фтор, такой как трифторметил; оксильного, цианильного, нитрильного, формильного радикала; ацильного радикала, такого как ацетильный, пропионильный, бутирильный, бензоильный; ацилоксильного радикала, такого как ацетоксильный или радикал формулы -O-CO-(CH₂)_nCO₂H, в котором n имеет значение от 1 до 5; алкоксильного, такого как метоксильный, этоксильный, пропилоксильный, изопропилоксильный, бутилоксильный; алкилтионильного радикала, такого как метилтионильный, этилтионильный, пропилтионильный, изопропилтионильный, бутилтионильный; карбамоильного радикала; алкиленного радикала, такого как винильный, пропенильный; алкинильного радикала, такого как этинильный, пропинильный, и арильного радикала, такого как фенильный, фурильный, тиенильный.

В качестве примера подобных замещенных радикалов можно назвать, например, алкильный радикал, замещенный одним или несколькими галогенными атомами, например, такими как радикал фтор, такой как трифторметильный, трифторбутильный, пентафторпропильный, пентафторбутильный, пентафторпентильный, пентафторбутильный или нонафторбутильный, или, например, радикал хлор, такой как 2-хлорэтильный.

Можно также назвать, например, арильный радикал, замещенный одним или несколькими галогенными атомами, например, такими как радикал хлор, такой как 4-хлорфенильный.

Настоящее изобретение распространяется, естественно, на соли соединений формулы (I), например, на соли, образованные, когда соединения формулы (I) включают аминную функциональную группу, с помощью кислот, таких как хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, муравьиная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, бромистый водород, алкансульфоновые, такие как метансульфокислота или этансульфокислота, арилсульфоновые, такие как бензолсульфокислота или паратолуосульфокислота и арилкарбоновые, или, когда соединения формулы (I) включают аминную кислотную группу, с помощью солей щелочных или щелочноземельных металлов или аммония, с возможностью замещения.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как указано выше, отвечающие общей формуле (I'): в которой R₁ и R₂, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, включающий от 1 до 8 атомов углерода, с возможностью замещения, ацильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, или фенильный радикал, с возможностью замещения; или R₁ представляет собой карбамоильный радикал, монозамещенный линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, включающим не более 8 атомов углерода, с возможностью замещения, или же фенильным радикалом, с возможностью замещения, а R₂ представляет собой атом водорода; или R₁ и R₂ образуют с атомом азота, с которым они связаны, циклический карбамид типа в котором n имеет значение 2 или 3, или R₁ и R₂ образуют диметиламинометиленный радикал, n имеет значение, не превышающее 7, а также их добавляемые соли.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой R₁₇ является гидроксильным радикалом, а R'₁₇ является атомом водорода.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой n имеет значение 5 или 6.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой R₁ и R₂ представляют собой атом водорода.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой R₁ и R₂ представляют собой линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал, включающий не более 8 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими галогенными атомами.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой R₁ представляет собой атом водорода, а R₂ является линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, включающим не более 8 атомов углерода.

Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы (I), как определено выше, в которой R₁ представляет собой карбамоильный радикал, монозамещенный линейным, разветвленным или циклическим алкильным радикалом, включающим от 1 до 8 атомов углерода, или фенильным радикалом, причем каждый из указанных радикалов может быть замещен галогенными атомами, а R₂ представляет собой атом водорода.

Предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формулы (I), как определено выше, имеющие нижеследующие наименования: - N-бутил-5-[4-(3, 17- дигидрокси-эстра-1,3,5 (10)-триен -11- ил) фенокси]-пентансульфонамид, - N-бутил-5-[4-(3, 17- дигидрокси-эстра-1,3,5 (10)-триен -11- ил) фенокси]-N-метилпентасульфонамид, - 5-[4-(3, 17- дигидрокси-эстра-1,3,5 (10)-триен -11- ил) фенокси]-(2,2,3,3,4,4,4-гептафтурбутил)-N-метилпентасульфонамид.

Предметом настоящего изобретения является также метод получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II): в которой фенольная функциональная группа может быть при необходимости защищена, подвергают: а) либо воздействию галогенсодержащего производного формулы (III): X-(CH₂)_n-SO₂-NR_AR'_A в которой X является галогенным атомом, n имеет вышеуказанное значение, R_A и R'_A, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, алкильный радикал, с возможностью замещения, ацильный радикал, арильный или аралкильный радикал, с возможностью замещения, причем следует иметь в виду, что хотя бы один из заместителей R_A и R'_A не является атомом водорода или что они образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный азотсодержащий гетероцикл с 5 или 6 атомами, который может включать второй гетероатом, выбранный среди атомов азота, кислородная и среды, с возможностью замещения алкильной группой, для получения продукта формулы (IV): в которой n, R_A и R_A' имеют то же значение, что и раньше, который подвергают воздействию агента ароматизации цикла A, а затем, при необходимости, воздействию агента ацилирования гидроксильного радикала в положении 3 для получения продукта формулы (I_A, соответствующего продукту формулы (I), в которой R₁=R_A и R₂ = R'_A: в которой n, R_A и R'_A имеют то же значение, что и раньше, а R₃ представляет собой атом водорода или ацильную группу, продукт формулы (I_A), при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из нижеследующих реакций, в соответствующем порядке: восстановлению кетоновой функциональной группы в положении 17; добавлению к кетоновой функциональной группе в положении 17 металлического комплексного соединения формулы (X): M - R'_17a (Х) в которой M представляет собой атом металла, а R'_17a имеет то же значение, что и R'₁₇, за исключением атома водорода; селективному ацилированию в положении 17, когда R₁₇ является гидроксилом; алкилированию или ацилированию гидроксильного радикала в положении 3; омылению, когда R₃ представляет собой ацильную функциональную группу; возможному солеобразованию с помощью кислоты или основания.

б) либо воздействию агента ароматизации цикла A, и реакции защиты гидроксильного радикала в положении 3, а затем селективной реакции выделения защитной группы фенола в положении 11 для получения продукта формулы (V): в которой R_р представляет собой защитную группу, который подвергают воздействию соединения формулы (III'): X-(CH₂)n-SO₂-N=CH-N(Alk₁)(Alk₂), (III') в которых X является галогенным атомом, Alk₁ и Alk₂ являются алкильными группами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, а n имеет значение, не превышающее 18, а затем реакции гидролиза образовавшегося имина, для получения соединения формулы (VI): в которой n и R_p имеют то же значение, что и раньше, и могут, в зависимости от характера группы R_p, соответствовать продукту формулы (I), продукт формулы (VI), который при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из нижеследующих реакций, в соответствующем порядке: реакции выделения защитной группы R_p; восстановлению кетоновой функциональной группы в положении 17; добавлению к кетоновой функциональной группе в положении 17 металлического комплексного соединения формулы (X): M-R'_17a, как указано выше; селективному ацилированию в положении 17, когда R₁₇ является гидроксилом; алкилированию или ацилированию гидроксильного радикала в положении 3; воздействию галогенида формулы (VII): R_B-X, в которой R_B является алкильным радикалом с возможностью замещения или ацильным радикалом, а X представляет собой галогенный атом, для получения соединения формулы (I_B), соответствующего продукту формулы (I), в которой R₁ = H и R₂ = R_B: и в которой n, R₁₇, R'₁₇ и R₃ имеют вышеуказанные значения; воздействию изоцианата формулы (VIII): R_c - NCO, (VIII) в которой R_c является алкильным, арильным или аралкильным радикалом, причем каждый из радикалов может быть замещен для получения соединения формулы (I_c), соответствующего продукту формулы (I), в которой R₁ представляет собой монозамещенный карбамоильный радикал, а R₂ представляет собой атом водорода, в которой n, R₁₇, R'₁₇ и R₃ имеют вышеуказанные значения; воздействию соединения формулы (IX): (Alk₃O)(Alk₄O) CH-N(Alk₁)(Alk₂), (IX) в которой Alk₁, Alk₂, Alk₃ и Alk₄ являются алкильными радикалами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, для получения соединения формулы (I_D), соответствующего продукту формулы (I), в которой R₁ и R₂ образуют диалкиламинометиленную группу: и в которой n, R₁₇, R'₁₇ и R₃ имеют вышеуказанные значения; алкилированию или ацилированию продукта формулы (I_B) путем воздействия галогенидом (VII) для получения соответствующего диалкилированного, диацилированного или алкилацилированного сульфонамида; реакции циклизации продукта формулы (I_c), когда R_c представляет собой радикал -(CH₂)_n-Hal, в котором n' равен 2 или 3, а Hal представляет собой галогенный атом, для получения продукта формулы (I'_c), соответствующего продукту формулы (I), в которой R₁ и R₂ образуют вместе с азотом, с которым они связаны, циклический карбамид типа возможному солеобразованию с помощью кислоты или основания.

Соединения формулы (I_A), соответствующие соединения (I), в которой R₁=R_A и R₂ = R'_A, получают путем последовательного ввода соединения формулы (II) в реакцию c: а) соединением формулы (III) в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в двухполюсном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, действуя, например, при комнатной температуре, для получения промежуточного соединения формулы (IV); б) ароматизирующим веществом, таким как смесь ацетилбромида и уксусного ангидрида, с последующей реакцией легкого омыления в присутствии, например, едкого кали в метаноле или едкого натра в метаноле.

Соединения формулы (VI) получают путем последовательного ввода в реакцию соединения формулы (II), в которой фенол в положении 11 может быть защищен, c: а) ароматизирующим веществом, таким как гидроокись палладия на окиси магния в метаноле, с последующей реакцией защиты гидроксильной функциональной группы в положении 3 путем воздействия, например, хлорбензилом в присутствии карбоната калия в ацетоне, действуя при температуре кипения в течение 7 часов, после чего выполняется реакция селективной депротекции фенольной функциональной группы в положении 11, например путем легкого омыления в присутствии, например, едкого кали в метаноле или едкого натра в метаноле для получения промежуточного соединения формулы (V); б) соединением формулы (III') в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в двухполюсном апротонном растворителе, таком как диметилформамид; в) веществом для кислого гидролиза имина, образовавшегося на предыдущем этапе, таким как, например, хлористоводородная кислота в смеси метанола и тетрагидрофурана.

Соединения формулы (I_B), соответствующие соединениям формулы (I), в которой R₁ = H и R₂ = R_B, получают путем ввода соединения формулы (VI), в которой OR_p является гидроксилом, защищенным, например, аралкильным радикалом, в реакцию с соединением формулы (VII), причем реакция выполняется, например, в присутствии едкого натра в ацетоне при температуре кипения или же в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при комнатной температуре.

Второе алкилирование или ацилирование может производиться в тех же условиях.

Соединения формулы (I_c), соответствующие соединениям формулы (I), в которой R₁=H и R₂=CONH-R_c, получают путем ввода соединения формулы (VI), в которой защитная группа гидроксильной функциональной группы в положении 3 выделяется, а кетоновая функциональная группа в положении 17 восстанавливается, в реакции с соединением формулы (VIII), причем реакция выполняется в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в двухполюсном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, действуя, например, при комнатной температуре.

Когда R_c представляет собой радикал типа -(CH₂)_n'-Hal, в котором n' равен 2 или 3, на месте происходит реакция циклизации, что объясняется высокой основностью среды, для получения соединений формулы (I'_c).

Соединения формулы (I_D), соответствующие продуктам формулы (I), в которой R₁ и R₂ образуют диалкиламинометиленную группу, получают путем ввода соединения формулы (VI), в которой защитная группа гидроксильной функциональной группы в положении 3 выделяется, а кетоновая функциональная группа в положении 17 восстанавливается, в реакцию с соединением формулы (IX), причем реакция выполняется, например, в диметилформамиде при комнатной температуре.

Когда соединение формулы (I) содержит в положении 17 кетоновую функциональную группу, получают: соответствующее гидроксилированное соединение 17-17-, , например, путем воздействия восстановителем, таким как боргидрид натрия в нейтральном растворителе, таком как метанол; соответствующее соединение, содержащее радикал R'₁₇, представляющий собой алкильный, алкиленный или алкильный радикал, с возможностью замещения, путем добавления соединения формулы (X), такого, например, как комплексное соединение лития, в соответствии с методом, описанном в патенте ЕЭС EP 57115.

Разумеется, что если R'₁₇, представляет собой алкильный, алкиленный или алкинильный радикал, с возможностью замещения функциональной группой, то последняя может быть временно защищена обычными методами.

Когда соединение формулы (I) содержит в положении 3 гидроксилированную группу, то получают соответствующий алкилированный стероид, используя для этого алкилирующий реактив, такой как соответствующий алкилиодид или алкилсульфат, например, метилсульфат или соответствующий ацилированный стероид, используя для этого обычный ацилирующий реактив, такой как ацилгалогенид, например, ацетилхлорид.

Когда соединение формулы (I) содержит в положении 17- функциональную гидрокси-группу, то получают соответствующий 17- ацилоксилированный стероид, используя для этого реактив для селективного ацилирования, например, уксусный ангидрид в пиридине, возможно в присутствии 4-диметиламинопиридина, или любой другой метод, хорошо известный специалистам.

Защитные группы, которые можно использовать для защиты функциональных групп, таких, например, как функциональная гидрокси-группа, выбирают среди обычных групп, хорошо известных в органической химии и, в частности, в химии пептидов. Неисчерпывающий перечень указанных функциональных групп, а также описание соответствующих методов выделения приводится во французском патенте FR 2499995, содержание которого приводится для справки в настоящей патентной заявке, а также в статье "Защитные группы в органическом синтезе" (GREENE и WUTS (1991 г.), изд. WILEY).

В качестве примера, для защиты фенола в положении 11 соединения формулы (II) можно назвать такие радикалы, как ацетильный, бензоильный или трет-бутилдиметилсилильный.

В качестве примера, для защиты гидроксила в положении 3 соединений формул (V) и (VI) можно назвать такие радикалы, как ацетильный, бензоильный или бензильный.

Например, реакция защиты гидроксила в положении 3 бензильной группой может осуществляться путем воздействия хлорбензила в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, в двухполюсном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, действуя при комнатной температуре, или же путем воздействия бензилбромида в присутствии менее сильного основания, такого как карбонат калия в ацетоне при температуре кипения. Интерес подобной защиты заключается в том, что она устойчива к реакции гидролиза или омыления.

Когда промежуточные соединения включают защищенные функциональные группы, соответствующее соединения со снятой защитой получают путем воздействия обычными агентами депротекции. Неисчерпывающий перечень указанных функциональных групп, а также описание соответствующих методов выделения приводится во французском патенте FR 2499995, содержание которого приводится для справки в настоящей патентной заявке, а также в статье "Защитные группы в органическом синтезе" (GREENE и WUTS (1991 г.), изд. WILEY).

Чисто для справки можно сказать, что когда фенол защищен ацетильной функциональной группой, реакция выделения указанной защитной группы может производиться с помощью омылителя, такого как едкое кали в спиртовой среде.

Когда фенол защищены трет-бутилдиметилсилильной группой, реакция выделения указанной защитной группы может производиться с помощью гидролизирующего вещества, такого как хлористоводородная кислота.

Когда функциональная гидрокси-группа в положении 3 защищена бензильной группой, реакция выделения указанной защитной группы может производиться методом гидрогенолиза путем воздействия, например, водородом в присутствии палладий-катализатора на активированном угле в смеси этилацетата, этанола и уксусной кислоты.

В предпочтительном способе исполнения настоящего изобретения: используются соединения формулы (III), в которой X является, в первую очередь, атомом иода; используются соединения формулы (III'), в которой X является, в первую очередь, атомом иода; используются соединения формулы (VII), в которой X является, в первую очередь, атомом иода, в случае если R_B является алкильным радикалом, и атомом хлора, в случае если R_B является ацильным радикалом.

Настоящее изобретение распространяется также на метод, описанный выше, отличающийся тем, что на начальном этапе используют соединение, соответствующее соединению формулы (II), содержащему в положении 17 заменителя R₁₇ и R'₁₇, как определено выше.

Само собой разумеется, что при внедрении подобного метода, и как описано выше для радикала R'₁₇, может появиться необходимость в промежуточных защитных группах радикалов R₁₇ и R'₁₇. Указанные защитные группы описаны выше. Вышеуказанные исходные продукты известны, например, из опубликованного патента ЕЭС N 0384482, или могут быть приготовлены методами, описанными в настоящей патентной заявке, на основе продуктов 17-оксо.

Соединения формулы (I) обладают интересными фармакологическими свойствами.

Исследование продуктов на гормональных рецепторах позволило выявить, что: - соединения формулы (I) обладают глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной, прогестомиметической или антипрогестомиметической, андрогенной или ангиандрогенной, антиминералокортикоидной, эстрогенной или антиэстрогенной активностью.

Соединения формулы (I) обладают, в частности, исключительной антиэстрогенной активностью и антипролиферирующими свойствами, как явствует из приведенных далее результатов проведенных тестов.

Указанные свойства позволяют использовать соединения формулы (I) для борьбы с побочными эффектами глюкокортикоидов; они позволяют также бороться с нарушениями, вызванными повышенной секрецией глюкокортикоидов и, в частности, со старением вообще и, более конкретно, с гипертонией, замедленным зарубцовыванием, атеросклерозом, остеопорозом, диабетом, ожирением, а также ослаблением иммунитета и с бессоницей.

Указанные продукты могут также представлять интерес при лечении некоторых видов опухолей, экспримирующих гормональные рецепторы, в отношении которых продукты формулы (I) представляют сродство.

Соединения формулы (I), обладающие антипрогестомиметическими свойствами, могут использоваться при приготовлении оригинальных противозачаточных средств, в качестве средств для прерывания беременности или в качестве средства рабочей индукции.

Указанные продукты могут также использоваться в качестве средства для вызова менструации у женщин и вообще у самок теплокровных животных.

В этом случае указанные продукты вводятся в периоды, во время которых прогестерон играет важнейшую физиологическую роль, то есть, в частности, во время лютеальной фазы цикла, во время нидации (или импрегнации оплодотворенной яйцеклетки) и в период беременности. Противозачаточный метод согласно настоящему изобретению заключается во введении женщине как минимум одного из продуктов формулы (I) в течение 1 - 5 дней преимущественно в конце цикла. В этом случае указанный продукт вводится предпочтительно внутрь или во влагалище, однако он может также приниматься парентеральным путем. Вводить продукты возможно также внутриносовым путем.

Продукты формулы (I), обладающие антипрогестимиметическими свойствами, могут также использоваться при лечении гормональных нарушений и, к тому же, они могут представлять интерес при лечении гормонозависимых опухолей.

Их действие на гипофизарную секрецию позволяют использовать указанные продукты во время менопаузы.

Указанные продукты могут также использоваться для синхронизации менструального цикла и синхронизации родов у домашнего скота, в частности у крупного и мелкого рогатого скота.

Указанные продукты могут также использоваться для контроля фертильности домашних животных, таких как собаки и кошки.

Соединения формулы (I) могут быть также обладать прогестомиметическими свойствами и поэтому могут использоваться при лечении аменореи, дисменореи и лютеальной недостаточности.

Соединения формулы (I), обладающие антиандрогенными свойствами, могут использоваться при лечении гипертрофии и рака простаты, гиперандрогении, анемии, гирсутизма и акне. Они могут также использоваться в качестве противозачаточных средств для человека.

Соединение формулы (I), обладающие экстрогенными свойствами, могут также использоваться при лечении нарушений, связанных с гипофолликулинемией, например аменореи, дисменореи, повторяющихся абортов, предменструальных расстройств, а также для лечения менопаузы и остеопороза.

Антиэкстрогенные и антипролиферирующие свойства соединений формулы (I) позволяют их использовать при лечении гормонозависимых карцином, таких как, например, карцинома молочной железы и ее метастазы, а также при лечении доброкачественных опухолей молочной железы.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также, в качестве медикаментов, их добавляемые соли, допустимые с фармакологической точки зрения.

Среди медикаментов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно назвать, в частности, соединения, описание которых приводится в экспериментальной части, и, в первую очередь, продукты Примеров 2, 7 и 8.

Полезная дозировка медикаментов зависит от заболевания, которое предстоит лечить, а также от способа их приема; она может колебаться, например, от 1 до 100 мг в день для взрослых при приеме внутрь.

Изобретение распространяется на фармацевтические соединения, которые включают, в качестве действующего начала, как минимум один из определенных выше медикаментов.

Соединения формулы (I) вводятся через пищеварительный канал, парентеральным путем или локально, например, подкожным путем. Они могут предписываться в виде простых или дражевидных таблеток, капсул, гранул, суппозиториев, шариков, препаратов для инъекций, мазей, кремов, гелей, микросфер, имплантатов, патчей, приготовленных традиционными методами.

Действующее начало (действующие начала) может вводиться в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.

Соединения формул (IV), (V) и (VI) представляют собой новые промежуточные продукты и поэтому предметом настоящего изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности в качестве промежуточных продуктов для внедрения метода изобретения, являются соединения формул (IV), (V) и (VI).

Среди новых промежуточных продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно назвать продукты, получение которых описывается ниже, в экспериментальной части: - N-бутил-5-[4-(3,17-диоксо-эстра-4,9-диен -11- ил)фенокси]-N- метилпентансульфонамид, - 5-[4-(3,17-диоксо-эстра-4,9-диен -11- ил)фенокси]-N- (2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)-N-метилпентансульфонамид, - 11- (4-гидроксифенил)-3-[(фенилметил)окси]-эстра-1,3,5(10)- триен-17-он, - 5-[4-(17-оксо-3-[(фенилметил)окси] -эстра-1,3,5(10)-триен-11-