Бициклические соединения и фармацевтическая композиция

Бициклические соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к бициклическим соединениям, имеющим ядро, образованное двумя конденсированными шестичленными циклами, например изохинолином, изолинолоном, тетрагидронафталином, дигидронафталином или тетралоном, замещенными как кислотными, так и основными функциональными группами, которые полезны в ингибировании агрегации эритроцитов. Бициклическое соединение формулы (I), где В₁, В₂, В₃ и В₄ независимо выбраны из углерода и азота при условии, что по меньшей мере два из В₁ - В₄ являются углеродом; R₃ - кислотная группа; n=2-6; R₀, одинаковый или различный, независимо выбран из водорода, галоида или =0 при условии, что если R₀ является =0, тогда только один из В₁ - В₄ может быть азотом; связывающая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей 1 - 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота и кислорода; Q - органическая группа, содержащая основной радикал. Описывается фармацевтическая композиция, ингибирующая агрегацию тромбоцитов, основанная на соединении формулы (I). 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл., 26 ил.

Данное изобретение относится к бициклическим соединениям, используемым в качестве антагонистов гликопротеина IIb/IIIa для предупреждения тромбоза.

Наиболее распространенные состояния сосудистых расстройств относятся к связанному с тромбоцитами уменьшению снабжения органов кровью. Это атеросклероз и артериосклероз, острый инфаркт миокарда, хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, преходящее нарушение мозгового кровообращения и приступы, нарушение периферической сосудистой системы, артериальный тромбоз, преэклампсия, эмболия, рестеноз как последствие пластической операции на сосудах, каротидная эндатерэктомия, анастомоз сосудистых трансплантантов и т.д. Эти заболевания возникают посредством инициированного тромбоцитами активирования стенок сосудов.

Полагают, что адгезия тромбоцитов и их агрегация представляют собой важный фактор образования тромбов. Эта активность проводится рядом тромбоцитных адгезионных гликопротеинов. Связующие сайты для фибриногена, фибронектина и других факторов образования сгустков располагаются на гликопротеиновом комплексе IIb/IIIa оболочки тромбоцита. Когда тромбоцит активирован агонистом, таким как тромбин, связующий сайт до IIb/IIIa становится доступным для фибриногена, что в конечном итоге приводит к агрегации тромбоцитов и образованию сгустка.

Исходя из этого, было предложено блокировать эти сайты образования тромбов при использовании различных терапевтических агентов.

В патенте США N 5064814 в качестве антитромботических агентов предлагается использование N-амидинопиперидиновых карбоксильных циклических аминокислот и их производных.

В патенте США N 5039805 описаны различные производные бензойной кислоты и фенилуксусной кислоты в качестве агентов для ингибирования связывания фибриногена с фибриногеновым рецептором, гликопротеином IIb/IIIa.

В международной заявке PCT WO 93/00095 сообщается о том, что бициклические соединения, содержащие семичленный цикл, являются антагонистами фибриногена.

В заявке EP 456835 описаны бициклические соединения, содержащие шестичленные конденсированные циклы /производные хиназолин-3-алкановых кислот/, которые, как сообщается, обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

Непептидные интегриновые ингибиторы, представляющие собой бициклические 6 и 7-членные конденсированные циклические системы и описанные в заявке WO 93/08174, обладают терапевтическим действием в лечении болезней, для которых показано блокирование агрегации тромбоцитов.

Производные хинолина приводятся в патентной литературе как используемые с различными медицинскими целями. Например, в заявке EP 0315339, патенте США N 5041453, международной заявке PCT WO 89/04303 и международной заявке PCT WO 89/04304 производные хинолина описаны в качестве ингибиторов липоксигеназы и/или антагонистов лейкотриенов /leukotriene/, обладающих противовоспалительными и противоаллергическими свойствами. Эти соединения должны содержать три ароматических цикла, каждый из которых содержит атом кислорода или серы и возможно другие группы.

Эти соединения необходимы в области кардиососудистой и церебрососудистой терапии для альтернативных агентов, которые могут использоваться для профилактики и лечения тромбов.

В данном изобретении открыто, что некоторые новые бициклические соединения блокируют фибриногеновый рецептор ГП IIb/IIIa, посредством чего ингибируется агрегация тромбоцитов и последующее образование тромба. Фармацевтические композиции, содержащие бициклические соединения данного изобретения, ингибируют агрегацию и являются полезными для профилактики и лечения тромбогенетических расстройств, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, приступ, периферические артериальное заболевание /peripheral arterial disease/, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и венозные тромбозы.

Данное изобретение представляет собой новое бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное двумя шестичленными конденсированными циклами A и B, имеющее общую формулу /I/, как определено далее, и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, производные данного соединения: Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые бициклические соединения изобретения.

Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования агрегации тромбоцитов, ингибирования связывания фибриногена или предотвращения тромбоза введением млекопитающему бициклических соединений изобретения.

Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения человека для облегчения патологических действий атеросклероза и артериосклероза, острого инфаркта миокарда, хронической стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, преходящего нарушения мозгового кровообращения и приступов, расстройства периферической сосудистой системы, артериального тромбоза, преэклампсии, эмболии, рестеноза как последствия пластической операции на сосудах, каротидной эндатерэктомии и анастамоза сосудистых трансплантантов, где способ включает введение указанному человеку нового бициклического соединения данного изобретения.

Термин "алкил", используемый здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до десяти атомов углерода, включая /без ограничения/ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин "галоидзамещенный алкил" используемый здесь, относится к алкильной группе, определенной выше, замещенной одним, двумя или тремя атомами галоида, выбранного из фтора, хлора, брома и йода. Примерами таких групп являются хлорметил, бромэтил, трифторметил и т.п.

Термин "арил", когда используется один, означает гомоциклический ароматический радикал, конденсированный или неконденсированный. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т.п.

Термин "замещенный арил" обозначает арильную группу, замещенную одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галоида, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, циано-, нитрогруппы, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀алкокси, трифторметила, аминогруппы, аминометила и т.п. Примерами таких групп являются хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метил-4-гидроксифенил и 3-этоксифенил.

Термин "арилалкил" означает одну, две иди три арильных группы, имеющих определенное количество атомов углерода, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему определенное количество атомов углерода. Типичной арилалкильной группой является бензильная группа.

Термин "алкенил", используемый здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до шести атомов углерода, содержащему двойную углеродную связь, в том числе /но не органичивая/ 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.

Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от одного до десяти атомов углерода, в том числе /но не ограничивая/ -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH-, и т.п.

Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до десяти атомов углерода и содержащей двойную углерод-угдеродную связь, в том числе /но не ограничивая/ -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, CH=CH-CH₂-, -CH=C(CH)-CH₂-, -CH CH(CH=CH₂) CH₂ и т.п.

Термин "алкинилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух от десяти атомов углерода и содержащей тройную углерод-углеродную связь, в том числе /но не ограничивая/: и т.п.

Термин "амидино" относится к радикалу, имеющему структурную формулу Термин "основной радикал" относится к органическому радикалу, который является акцептором протонов. Примерами основным радикалов являются амидино, пиперидил, гуанидино и аминогруппы.

Термин "основная группа" относится к органической группе, содержащей один или более основных радикалов. Основная группа может содержать только основной радикал.

Термин "кислотный радикал" относится к органическому радикалу, который является донором протонов. К кислотным радикалам относятся: Термин "кислотная группа" относится к органической группе, содержащей один или более кислотных радикалов. Кислотная группа может содержать только кислотный радикал.

Соединения изобретения: Соединения данного изобретения имеют общую формулу /I/ и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений.

Бициклическое ядро в формуле /I/ образовано из конденсирования двух шестичленных циклов "A" и "B", имеющих связанные атомы углерода. Отрывистые линии в структурной формуле /I/ означают возможное присутствие дополнительной связи, которая является ненасыщенной, что будет придавать ароматический характер циклической структуре. Будет понятно, что соединенные атомы углерода будут либо незамещенными, либо замещенными /водородом/ в зависимости от степени ненасыщенности бициклической структуры системы. Атомы B₁, B₂, B₃, B₄, B-цикла формулы /I/ независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два атома из B₁, B₂, B₃, B₄ являются углеродами. Таким образом, например, бициклическое ядро соединений данного изобретения может быть образовано из циклических систем, включающих, но не ограничивающихся, любое из ядер /от a до r): Наиболее предпочтительными ядрами для соединений данного изобретения являются изохинолин, изохинолон, нафталин, тетрагидронафталин, тетралон, дигидронафталин и бензофуран.

Заместитель R₃ является кислотной группой или ее фармацевтически приемлемой солью или сольватом /или пролекарственным производным указанной кислотной группы/ и предпочтительно является кислотной группой, содержащей карбоксильную функциональную группу. R₃ - может быть единственным заместителем при атоме B₃ цикла. Альтернативно, когда атом B₃ может образовывать две связи, эти связи могут быть заполнены двойной связью на R₃ - группу /с присоединением двойной связи R₃ непосредственно к циклу B формулы I/ или еще одной R₃ группой или группой, выбранной из галоида, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-аралкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-аралкокси, карбокси, ацила, циано-, галоид-, нитро- и сульфогруппы.

R₃ кислотная группа предпочтительно выбирается из группы, имеющей фрагменты, представленные следующими формулами: Заместители R₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов B₁, B₂ и B₄, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами B₁, B₂ и B₄ и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₆-C₁₂-арилалкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₆-C₁₂-арилалкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы; при условии, что только один из атомов B₁, B₂ и B₄ может быть также замещен группами =O или =S Количество n R₀-заместителей, присоединенных к атомам B, B и B в цикле B, представляет собой целое число от 2 до 6 в зависимости от суммы количества незаполненных связей, присутствующих в отдельных атомах B₁, B₂ и B₄. Таким образом, например, в том случае, когда цикл B является насыщенным, B₂ - кислород и B₁ и B₄ - оба углероды, ни одного заместителя R₀ не будет при атоме B₂, как показано на структурной формуле Ia Для B-циклов, имеющих ненасыщение, количество незаполненных связей у отдельных атомов B₁, B₂, и B₄ уменьшается, и количество необходимых заместителей R₀ соответственно меньше. Таким образом, например, в том случае, когда цикл B является ненасыщенным, B₂ - азот, B₁ и B₄ - оба углероды, тогда ни одного заместителя не будет на атоме B₂, как показано на структурной формуле Ib В том случае, когда цикл B имеет один заместитель R₀, который является карбонилом, предпочтительны бициклические ядра для соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, любую из структур от /S/ до /X/ Атомы A₁, A₂, A₃ и A₄ цикла A независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два из атомов A₁, A₂, A₃ и A₄ являются углеродами.

Заместители R₁₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов A₁, A₃ и A₄, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами A₁, A₃ и A₄, и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₆-C₁₂-арилалкила, гидроксила, алкокси, C₆-C₁₂-арилалкокси, карбоксигруппы, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы и сульфогруппы; при условии, что только один из атомов A₁, A₃ и A₄ может быть также замещен группами =O или =S, когда две связи /два сайта/ доступны для замещения на одном атоме /визуально, когда одна или более пунктирных линий на цикле A в формуле I отсутствуют, и атом A является углеродом/.

Количество заместителей R₁₀, m, присоединенных к атомам A₁ , A₃ и A₄ цикла A, является целым числом и изменяется от 2 до 6 в зависимости от суммы числа незаполненных связей, присутствующих в отдельных атомах A₁, A₃ и A₄, аналогично замещению R₀ группами в цикле B, как описано выше. A₂ - атом цикла A замещается одной связывающей группой -(L)-, когда A₂ имеет только одну ненасыщенную связь, однако, когда A₂ имеет две ненасыщенные связи, вторая связь может быть насыщена группой, выбранной из водорода, алкила, галоидзамещенного C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-арилалкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₇-C₁₂-арилалкокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы и основной группы.

Связывающая группа-(L)-присоединяется к атому A₂ цикла A и является /i/ связью или /ii/ двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов /визуально, в цепи между двухвалентными связями находятся от 1 до 10 атомов со всеми другими атомами, отходящими от этих атомов цепочки/. Например, когда -(L)-является связью, соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Iс В данном случае, когда -(L)-является связывающей группой соединение данного изобретения может иметь структурную формулу 1d Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группа являются подходящими как связывающие группы. Предпочтительные связывающие группы имеют от 1 до 4 атомов в цепочее и соответствуют общим формулам: где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются атомами, выбранными из группы, содержащей углерод, азот, серу и кислород. Могут использоваться также связывающие группы, содержащие три атома в цепочке, такие как где R - водород или алкил.

Особенно предпочтительными являются связывающие группы, содержащие два атома в цепочке, такие как Связывающая группа имеет цис- и транс- формы, и обе эти формы, а также их смеси в любом соотношении выключены в область данного изобретения.

Асимметричные связывающие группы, например, группы могут быть обращены относительно точки присоединения к циклу A и основной группе Q, как изображено на формулах Ie и If подходящими основными радикалами являются аминогруппа, иминогруппа, амидиногруппа, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, IH-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенатридинил, акридинил, пиримидинил, фенатролинил, феназинил, фенарсазинил /phenarsazinil/, фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенных аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленоаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино- или алкилиденаминогруппами. Предпочтительными основными радикалами являются радикалы, выбранные из амино-, пиперидил-гуанидино или амидиногрупп.

Основная группа Q является органической группой, содержащей по меньшей мере один основной радикал. Предпочтительной Q-группой является группа, отвечающая формуле: такая, как, например, специфическая основная группа Другой предпочтительной основной группой является группа, отвечающая формуле Предпочтительные формулы соединений данного изобретения Предпочтительное воплощение соединения данного изобретения представляется формулой II В формуле II основная группа при атоме A₂ ядра имеет две части, а именно /i/ шестичленный цикл D, присоединенный к связывающей группе -(L)-, и основная группа /ы/ Q₁ // где W - целое число от 1 до 3/, присоединенная к циклу D.

Атомы D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ независимо выбираются из углерода, азота, кислорода или серы, при условии, что по меньшей мере два из атомов D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ являются углеродом. Предпочтительные циклические структуры, имеющие боковой член Q₁ представляют собой структуры, в которых атомы D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, циклогексана и циклогексанна, при этом наиболее предпочтительным циклом является бензол.

Подходящие основные группы Q₁ содержат один или более атомов азота и включают аминогруппу, иминогруппу, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил индолицинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиррмидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имизазолидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенный аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламино, диалкиламино, триалкилами или алкилиденаминогруппами. Предпочтительные азотсодержащие группы выбираются из амино-, пиперидин, гуанидино- и амидино-радикалов. Наиболее предпочтительная основная группа Q₁ выбирается из органического радикала, содержащего амидиновую функциональность или амидиногруппу.

Заместители R₂₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов D₂, D₃, D₅ и D₆, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами D₂, D₃, D₅ и D₆ и независимо выбираются из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, карбокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы и сульфогруппы. Количество p заместителей R₂₀ является целым числом и изменяется от 0 до 8 в зависимости от суммарного количества ненасыщенных связей, присутствующих в отдельных атомах.

Эти предпочтительные соединения данного изобретения содержат одну или более амино-, гуаницино- или амидино- групп Q₁.

Предпочтительные соединения данного изобретения основаны на бензамидин замещенном изохинолиновом, изохинолиновом, нафталиновом, тетрагидрофталиновом, дигидронафталиновом, бензопирановом и тетралоновом ядрах, как показано на формулах /III/-/VII/ где - (L)-, n, m, p, R₀, R₃, R₁₀ и R₂₀ принимают значения, определенные ранее. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R₁₀ и R₂₀ являются водородом и -(L)-содержит два атома углерода.

Специфические соединения изобретения изохинолинового типа, являющиеся особенно предпочтительными, представлены структурными формулами с X по XXXIa или являются их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством: и смесь соединений /X/ - /XXXIa/ Другие специфические соединения данного изобретения нафталин/тетралинового типа, которые являются высоко предпочтительными, представлены структурными фрмулами с XXXII по XLIX или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль, сольват или лекарство, производное от них: и смеси соединений со XXII по XLIX.

Другими предпочтительными специфическими соединениями данного изобретения являются соединения, представленные структурными формулами с L по XIII, а также все фармацевтически приемлемые их соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений: и смеси любых соединений от L до LXIII.

Соединения данного изобретения обладают по меньшей мере одним кислотным функциональным заместителем /R₃ формулы I/ и способны образовывать соли. Характерными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, включающие, но не ограничивающиеся ими, соли щелочных м щелочноземельных металлов таких как литий, натрия, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли удобно получать из свободной из свободной кислоты обработкой раствора кислоты основанием или выдерживанием кислоты на анионообменной смоле на солевом цикле.

В определение фармацевтически приемлемых солей включены относительно нетоксичные неорганические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, аммонийного, четвертично-аммонийного и аминного действия, производные азотистых оснований достаточной основности, позволяющей образовывать соли с соединениями данного изобретения /см. например, S.M.Berge et.al., "Pharmaceutical salts" T.Phar.Sci., 66: 1-19 /1977//.

Основная часть соединений данного изобретения /группа Q формулы I и группа Q₁ формулы II/ может реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами с образованием солей соединения данного изобретения. Характерными солями являются соли, выбранные из группы, включающей: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат (camsylate), карбонат, хлорид, клавуланат (clavulanate), цитрат, дигидрохлорид, эдетат (edetate), эдисилат (edisylate), эстолат (estolate), эсилат (esylate), фумарат, глюкептат (gluceptate), глюконат, глутамат, гликоллиларсанллат (glycollylersanllate), гексилресорцинат (hexylresor cinate), гидрабамин (hydrobamine), гидробромид, гидрохлорид, гиброксинафтоат (hydroxynaphthoate), йодид, изотионат (isothionate), лактат, лактобионат (lactobionate), лаурат, малат, малсеат (malseate), манделат (mandelate) месилат (mesylate), метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат (napsylate), нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат (pantothenate), фосфат, полигалактуронат (polygalacturonate), салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат (tannate), тартрат (tartrate), тосилат (tosylate), трифторацетат, трифторметан сульфонат валерат Соединения формулы /I/ могут образовывать цвиттерионы, так как они содержат как кислотную, так и основную функциональность и способы к самопротонированию.

Некоторые соединения данного изобретения обладают одним или более хиральными центрами, и могут, таким образом, находиться в оптически активных формах. Аналогично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу имеет место возможность наличия цис- и транс- изомерных форм соединений, R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс-изомеров рассматриваются данным изобретением. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Все такие изомеры являются включенными в область данного изобретения. Если необходим особый стереоизомер, он может быть получен хорошо известными методами с использованием стереоспецифических реакций и исходных материалов, которые содержат асимметричные центры и уже разделены, или методами, которые приводят к получению смесей при помощи известных методов.

Пролекарства являются производными соединений данного изобретения, которые имеют метаболически расщепляемые группы и превращаются в результате сольволиза или под действием физиологических условий в соединения данного изобретения, фармацевтически активные in vivo. Например, эфирные производные соединений данного изобретения часто активны in vivo но неактивны in vitro. Другие производные соединений данного изобретения проявляют активность как в кислотной форме, так и в форме производных кислот, но производные кислот часто имеют преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном разложении в организме млекопитающего /см. Bundgard, H., Design of Prodrugs pр. 7-9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985/. Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в этой области такие, как например, эфиры, полученные реакцией исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией исходной кислоты с амином. Простые алифатические или ароматические эфиры, полученные из кислотных групп, присутствующих в соединениях данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получать пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси) алкиловые эфиры или ((алкилоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.

Особенно предпочтительными являются этиловые эфиры соединений данного изобретения /по формуле I/, как например, соединения, представленные формулами XXXVIA и XLVIIIa Способ получения соединений данного изобретения Ниже приведены общие схемы синтеза 1-8, используемые для получения соединений данного изобретения.

В схемах и примерах используются следующие сокращения: TBAF - тетрабутиламмоний-фторид Tf - трифторметан сульфонат Boc - трет-бутоксикарбонил Bn - бензил Bu^t - трет-бутил DMF - диметилформамид TFA - трифторуксусная кислота CbZ - бензилоксикарбонил EDKI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид DMAP - диметиламинопиридин LHMDS - гексаметилдисилазан лития THF - тетрагидрофуран DIBAH - гидрид диизобутилалюминия Boc₂O - ди-трет-бутилдикарбонат HMDS - гексаметилдисилазан TsOH - толуолсульфокислота MCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота NMO - 4-метилморфолин-N-оксид TFAA - ангидрид трифторуксусной кислоты TBSCL - трет-бутилдиметилсилил хлорид Реакции, представленные на схемах 1 - 8, проводят, используя стандартные химические методики, описанные в стандартных учебниках. Исходными материалами являются коммерчески доступные реагенты, и реакции проводят с использованием стандартной лабораторной стеклянной посуды при стандартной температуре реакции и давлении, за исключением особо указанных условий.

На схеме 1 показан способ получения 2,6-дизамещенных изохинолинов, имеющих эфирный мостик, связывающий изомер аргинина с шестым атомом и остаток уксусной кислоты во втором положении. На первом этапе схемы 1 изохинолин /1/ реагирует с бензилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне с получением бензилзащищенного фенола /2/. Это соединение реагирует с гидридом натрия, а затем алкилируется в азоте либо альфа-бромтретбутилацетатом, либо альфа-бромметилацетатом с получением 2-замещенного изохинолина /3a/ /6-бензилокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолон уксусной кислоты -1,1-диметиловый эфир) или /3b/. Бензильная группа при C₆ - атоме замещается водородом с использованием палладия, и последующее алкилирование выполняют с K₂CO₃ и алкилбромидом с получением дизамещенного изохинолина /5/. Соединение /5/ затем трансформируют в Boc-защищенный амидин /6/ при использовании серии реакций, а именно: /i/ взаимодействие нитрила с H₂S, /ii/ алкилирование промежуточного тиоамида метилйодидом, /iii/ взаимодействие промежуточного имидата с ацетатом аммония, и /iv/ получение таким образом Boc-защищенного амидина - соединение /6/. Защитную группу соединения /6/ удаляют взаимодействием с чистой ТФУК с получением соединения /7/ в виде соли ТФУК.

На схеме 2 описан синтетический способ получения соединений с бициклическим ядром, замещенным в шестом атоме углерода C_6т/. Согласно этой схеме соединение /4/ /6-гидрокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(H)изохинолин уксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир/ из схемы 1 превращают в трифторметан сульфонат /8/ при использовании ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и пиридина. Полученное соединение реагирует с соединением /9a/ или соединением /9b/, которые содержат ацетиленовый фрагмент, в присутствии палладия с получением бензонитрила /10a/ или /10b/, присоединенного к бициклическому ядру ацетиленовой связью. Соединение /10a/ или /10b/ снова подвергают превращению с использованием той же последовательности реакций, которые использовались для превращения соединения /5/ (6-/(4-цианофенил)метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолонуксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир) в соединение /6/ (6-//4-(1,1-диметилэтоксикарбониламиноиминометил)фенил/метокси/- 3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолон уксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир/ с получением амидинового продукта /11a/ или /11b/. Соединения /11a/ или /11b/ обрабатывают трифторуксусной кислотой для снятия защитной группы, в результате чего получают соединение /12a/ или /12/.Альтернативно промежуточный продукт /10a/ или /10b/ может быть частично или полностью гидрирован, как показано на схеме, с образованием соединения, содержащего алкиленовый или алкениленовый связующий фрагмент т.е. соединения /13a/ или /13b/. Соединение /13a/ или /13b/ снова превращают в амидин с использованием нитрила и последовательности реакций, описанных ранее /схема 1, стадии 5, 6/, в результате чего получают соединение /14a/ или /14b/, которые затем также обрабатывают ТФУК для снятия защиты с получением соединения /15a/ или /15b/.

На схеме 3 показано получение изохинолинов, содержащих в шестом положении атом азота заместителя. Исходным соединением на схеме является трифторметан сульфонат /8/, получение которого описано на схеме 2. Tf превращают в ариловый эфир /16/ при использовании палладия, окиси углерода и метанола. Эфир -/16/ далее омыляют гидроокисью лития в водной TFA. Свободная кислота /7/ затем подвергается перегруппировке Курциуса /т.е. образование изоцианата термическим разложением ацилазида/. Требуемый ацилазид образуется с трифенилфосфорилазидом, и затем подвергается пирролизу с получением изоцианата, который далее захватывается бензиловым спиртом, в результате чего получают CbZ - защищенный анилин /18/. Анилин /18/ затем превращают в свободный амин /19/ посредством каталитического гидрирования. Амин /19/ после этого ацилируют пара-цианобензойной кислотой в присутствии EDCI и DMAP с получением соединения /20/, в котором заместитель присоединяется к бициклическому ядру в шестом положении посредством амидного фрагмента. Соединение 20 далее трансформируют в Boc-защищенный амидин /21/, снова используя условия, показанные на схеме 1. После снятия защитной группы посредством ТФУК получают соединение /22/.

На схеме 4 описано получение 2,6-дизамещенных изохинилонов, у которых во втором положении находится в качестве заместителя фрагмент аспаргиновой кислоты. Исходным соединением в схеме 4 является соединение 3, получение которого описано на схеме 1.

Соединение /3б/ депротонируют с помощью LHMDS полученный анион гасят альфа-бром-трет-бутилацетатом, в результате чего образуется соединение /23/. 6-Бензильную группу соединения 23 заменяют водородом с использованием палладия, в результате получают свободный фенол /24/. Соединение /24/ алкилируют способом, описанным для получения соединения /5/ в схеме 1. Метиловый эфир /25/ затем омыляют гидроокисью лития в ТГФ с получением свободного карбоксилата /26/. Свободный карбоксилат затем соединяется с различными аминами в присутствии EDCI и DMAP с образованием полуамидных эфиров /27a/ - /27e/. Полуамидные эфиры /27a/ - /27e/ затем превращают в Boc-защищенные амидины /28a/ - /28e/, снова используя методику, описанную ранее для схемы 1 /стадии 5-6/. После снятия защитной группы с Boc-защищенных амидинов при помощи ТГА получают соединения /29a/ - /29e/.

На схеме 5 описано получение 2,6-дизамещенных изохинолонов, у которых при втором атоме углерода находится в качестве заместителя изомерный фрагмент аспаргиновой кислоты. Соединения, получаемые по схеме 5, отличаются от соединений, которые получают по схеме 4, тем, что R - группа соединения /36/ схемы 5 не содержит амидного мостика, который присутствует в соединениях /29a/ - /29e/ схемы 4. Исходное соединение, полученное способом, описанным на схеме 1, затем алкилируют различными активированными кислотами /хлорангидридами кислот или ангидридами/ с получением соответствующих имидов /30a/ - /30e/. Далее имид селективно восстанавливают по его внеядерной карбонильной группе при помощи IBAH, а затем действуют подкисленным метанолом с получением альфа-этоксиамидов /31a/ - /31f/. Альфа-метоксиамиды /31/ могут быть получены другим способом, т.е. взаимодействием