Способ получения антагонистов лейкотриена, дициклогексиламиновая соль, способы получения кристаллической натриевой соли и 1-/меркаптометил/- циклопропануксусной кислоты, кристаллическое соединение

Способ получения антагонистов лейкотриена, дициклогексиламиновая соль, способы получения кристаллической натриевой соли и 1-/меркаптометил/- циклопропануксусной кислоты, кристаллическое соединение

Реферат

 

Описывается способ получения соединения формулы (I), где НЕТ представляет собой 7-хлорхинолин-2-ил или 6,7-дифторхинолин-2-ил, отличающийся тем, что осуществляют генерирование дилитиевого дианиона 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты реакцией 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты с литиевым основанием; взаимодействие указанного дианиона с соединением формулы (II), где НЕТ имеет значение, указанное выше, и L означает арилсульфонил или алкилсульфонил, с последующей обработкой кислотой для генерации свободной кислоты соединения формулы (I), и необязательно превращают свободную кислоту в соответствующую соль дициклогексиламина и затем в натриевую соль. Технический результат - создание эффективного способа, обеспечивающего повышенный суммарный выход продукта и возможность получения кристаллической формы. 5 с. и 9 з.п.ф-лы., 6 ил.

Эта заявка является частичным продолжением заявки U.S.S.N. 08/174931, поданной 28 декабря 1993, которая включена сюда полностью.

Предшествующий уровень техники.

Лейкотриены составляют группу локально действующих гормонов, получаемых в живых системах из арахидоновой кислоты. Основными лейкотриенами являются Лейкотриен B₄ (сокращенно обозначаемый как LTB₄), LTC₄, LTD₄ и LTF₄. Биосинтез этих лейкотриенов начинается с действия фермента 5-липоксигеназы на арахидоновую кислоту с получением эпоксида, известного как Лейкотриен A₄ (LTA₄), который превращается в другие лейкотриены с помощью последовательных ферментных стадий. Дополнительные детали о биосинтезе, а также о метаболизме лейкотриенов можно найти в книге Leutrienes and Lipoxygenases, под редакцией J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). В этой книге под редакцией Rokach также обсуждаются вопросы действия лейкотриенов в живых системах и их вклада в различные состояния заболеваний.

Недавно ряд соединений формулы (I), в которой A представляет собой произвольно (необязательно) замещенный гетероцикл, и их фармацевтически приемлемых солей, были раскрыты как антагонисты лейкотриенов и ингибиторы биосинтеза лейкотриенов.

EP 480717 раскрывает соединения формулы (I), в которой А представляет собой произвольно замещенный хинолин; в частности, раскрывает соединение, в котором A представляет 7-хлор-2-хинолинил. Патент США 5270324 раскрывает два соединения формулы (I), в котором A представляет 6-фтор- или 6,7-дифтор-2-хинолинил. В одновременно рассматриваемой заявке U.S.S.N. 994869, поданной 22 декабря 1992 (опубликованная заявка на ЕП 604114), раскрываются соединения, в которых A представляет галозамещенный тиено-[2,3-b]пиридин, в частности 2,3-дихлортиено[2,3-b]пиридин-5-ил.

Сообщаемые синтезы соединений формулы (I) протекают через получение соответствующих метиловых (сложных) эфиров и включают взаимодействие метил 1-(меркаптометил)циклопропанацетата с мезилатом, примером которого служит соединение формулы (III), генерированного in situ. Метиловые сложные эфиры соединений формулы (I) гидролизуются до свободных кислот, и последние непосредственно превращаются в соответствующие соли натрия. Этот способ, в частности, не приемлем для крупно-масштабного производства, поскольку он требует утомительной хроматографической очистки промежуточных метиловых эфиров и/или конечных продуктов, и выходы продуктов по этому способу низки. Кроме того, конечные продукты, такие как соли натрия, получают в виде аморфных твердых веществ, которые часто не являются идеальными для технологии приготовления лекарственного средства.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективного синтеза соединений формулы (I), что способно увеличить масштаб производства соединения, и обеспечит повышенный суммарный выход продукта, и обеспечит продукт-соли натрия в кристаллической форме.

King et al., J. Org. Chem., 1993, 58:3731-3735, сообщает о синтезе L-699392 путем следующей последовательности превращений: Сущность изобретения Данное изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы (I); к улучшенному способу получения предшественника 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты и к промежуточным соединениям.

Соединения формулы (I) являются антагонистами лейкотриенов и полезными средствами для лечения астмы, а также других состояний, опосредованных лейкотриенами, таких как воспаление или аллергии.

Фиг. 1 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 6.

Фиг. 2 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 7.

Фиг. 3 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 8.

Фиг. 4 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 10.

Фиг. 5 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 11.

Фиг. 6 представляет картину рентгеновской порошковой дифракции соединения Примера 13.

Детальное описание изобретения Целью данного изобретения является разработка способа получения соединения формулы (I) или его натриевой соли в которой НЕТ представляет 7-хлорхинолин-2-ил или 6,7-дифторхинолин-2-ил, который включает: генерирование динатриевого дианиона 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты; взаимодействие указанного аниона с соединением формулы (II) где НЕТ такой, как определено ранее, и L-арилсульфонил или алкилсульфонил. Предпочтительно, НЕТ-7-хлорхинолин-2-ил и L-метансульфонил. В предпочтительном варианте воплощения изобретения способ дополнительно включает: превращение соединения формулы (I) в соль дициклогексиламина; и превращение соли дициклогексиламина соединения формулы (I) в соответствующую соль натрия.

Другая цель данного изобретения - дициклогексиламиновая соль соединения формулы (I). Дициклогексиламиновую соль легко выделяют в кристаллической форме и преимущественно используют как средство для очистки соединения формулы (I), и для получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (I). Соответственно другой целью данного изобретения является разработка способа получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (I), который включает: обработку дициклогексиламиновой соли соединения формулы (I) кислотой; обработку полученного таким образом продукта источником иона натрия; кристаллизацию натриевой соли соединения формулы (I). В предпочтительном варианте воплощения указанной кислотой является уксусная кислота и указанную кристаллизацию осуществляют из смеси толуол/ацетонитрил.

Данное изобретение также обеспечивает соединение 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту, и ее соли, предпочтительно дилитиевую соль. В еще одном аспекте данного изобретения обеспечивается способ получения 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, который включает: получение раствора 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила в органическом растворителе; обработку указанного раствора водным раствором основания с получением двухфазной системы. В предпочтительном варианте воплощения указанным основанием является гидроксид натрия.

Еще одним аспектом данного изобретения является обеспечение кристаллических метансульфонатов формулы (III) где НЕТ как определен ранее для формулы (I).

Обозначения AcS (АсТ) = ацетилтио DСНA (ДЦГА) = дициклогексиламино DMF (ДМФ) = диметилформамид DSC (ДСК) = дифференциальная сканирующая калориметрия HOAc (УК) = уксусная кислота IPAc (ИПАс) = изопропилацетат MsCI (McCI) = метансульфонил хлорид = мезил хлорид RT (КТ) = комнатная температура THF (ТГФ) = тетрагидрофуран "Арилсульфонил" означает бензолсульфонильные группы, обычно используемые для превращения гидрокси в отщепляемую группу, и включает замещенный бензолсульфонил, такой как толуолсульфонил.

"Алкилсульфонил" означает низший алкансульфонил, имеющий от одного до четырех углеродных атомов, такой как метансульфонил.

До более детального описания изобретения сначала кратко излагается общая последовательность реакций синтеза соединений формулы (I). Последовательность реакций, исходя из известных веществ, иллюстрируется в Схемах 1-3 (см. в конце описания).

Схема 1 иллюстрирует получение боковой цепи предшественника-тиометилциклопропануксусной кислоты. В стадии (1a), 1,1-циклопропандиметанол (IV) превращают в соответствующий циклический сульфит (V), используя тионил хлорид, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол. Реакцию завершают добавлением тионил хлорида.

В стадии (1b) циклический сульфит (V) обрабатывают каталитическим количеством иодида натрия и цианида натрия, получая соответствующий гидрокси-нитрил (VI). Реакцию проводят в смеси диметилформамид/толуол или диметилформамид/изопропил ацетат при температуре, находящейся в диапазоне от около 65 до около 90^oC. Предпочтительно, температура реакции составляет около 70^oC.

В стадии (1c), сначала гидрокси-нитрил (VI) превращают в его мезилат, используя метансульфонил хлорид, и в присутствии третичного аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, и тому подобное. Затем мезилат обрабатывают тиоацетатом калия, получая 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил (VII). Альтернативно, мезилат обрабатывают тиолуксусной кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая (VII).

В стадии (1d), 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил (VII) превращают в 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту (VIII) в бифазной системе растворителя. Эта стадия описана детально позже в описании.

Последовательность реакций Схемы 1 может быть проведена по следующей методике.

Конверсия в циклический сульфит (V) может сопровождаться взаимодействием диола (IV) с диизопропилсульфитом [(CH₃)CH]₂SO₃, который, в свою очередь, получают из тионил хлорида и изопропанола. Реакцию диола и диизопропилсульфита осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид/толуол, и в присутствии каталитического количества основания, такого как т-бутоксид натрия. Реакционный раствор предпочтительно сушат (до KF<100 мкг/мл до добавления основания. Получаемый в реакции изопропанол удаляют путем дистилляции, сдвигая реакцию в сторону образования продукта. К раствору циклического сульфита добавляют цианид натрия и каталитическое количество иодида натрия, и реакцию проводят при повышенной температуре, например, при около 70^oC, получая гидрокси-нитрил- Соединение (VI). Цианид натрия и иодид натрия предпочтительно сушат до использования.

Гидрокси-нитрил (VI) в смеси толуол/ДМФ превращают в соответствующий мезилат, как описано выше. Отношение толуол/ДМФ для мезирования предпочтительно составляет свыше 1,9:1; обычно используемое отношение составляет около 2,1-2,4: 1. Замещение мезиловой группы тоолуксусной кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин, приводит к получению Соединения (VII), которое затем гидролизуют, как описано позже, получая тиоловую кислоту (VIII).

Схема 2 иллюстрирует получение части "главной цепи" соединений формулы (I). В схеме 2, R - низшая алкильная группа, такая как метил или этил; L - арилсульфонил или алкилсульфонил, например, толуолсульфонил или метансульфонил. Предпочтительно, R - метил и L - метансульфонил. В стадии (2a), гидрокси сложный эфир (IX) превращают в диол (X), используя реактив Гриньяра, такой как метилмагний хлорид, и в присутствии хлорида церия. Молярное отношение хлорида церия к метилмагний хлориду (CeCl₃:CH₃MgCl) может быть от около 1: 1 до около 1: 5, и предпочтительно от около 1:4 до около 1:5; молярное отношение гидрокси эфира (IX) и хлорида церия может варьироваться от около 1: 0,25 до около 1:1, и предпочтительно в диапазоне от около 1:0,5 до около 1: 1. Реакцию проводят в безводных условиях, предпочтительно, используя предварительно высушенные хлорид церия, гидрокси-эфир (IX), и растворители. Реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ/толуол при температуре в диапазоне от около -5 до около 5^oC. Реакционный раствор, содержащий диол (X), можно сконцентрировать и использовать в следующей стадии, или диол (X) может быть кристаллизован из ароматического растворителя, таком как толуол, и углеводородного растворителя, таком как гексан или гептан, в соотношении от около 1:1 до около 1:3.

В стадии (2b) используют метансульфонил хлорид, чтобы превратить диол (X) в мезилат (II). Эту реакцию детально описывают в описании.

Схема 3 иллюстрирует один аспект данного изобретения, относящийся к улучшенному способу получения соединения формулы (I). В стадии 3(a) дилитиевую соль 1-(меркаптометил)цикло-пропануксусную кислоту (VIIIa) подвергают взаимодействию с сульфонатом формулы (II). Таким образом 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту (VIII) сначала превращают в дилитиевый дианион путем контактирования первого с основанием лития, таким как н-бутиллитий, в гексане или гептане, и т.п. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, такой как ТГФ, толуол или их смесь, и при температуре ниже 0^oC, обычно при около -5^oC или ниже.

Затем к раствору дилитий дианиона добавляют сульфонат (II). Сульфонат может быть добавлен непосредственно в виде твердого вещества или в растворе в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, предпочтительно ТГФ. Поскольку сульфонат (II) имеет ограниченную стабильность в растворе, раствор сульфоната предпочтительно получают непосредственно перед добавлением к раствору дианиона, и в любом случае его лучше всего использовать в пределах около 30 минут.

Реакционную смесь выдерживают при температуре ниже около 0^oC, обычно при около -5^oC до тех пор, пока реакция не завершится, обычно реакция завершается в пределах около 10 часов. Реакционный раствор, содержащий требуемый продукт, затем обрабатывают растворимой в воде карбоновой кислотой, например уксусной кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой и т.п., получая свободную кислую форму соединения формулы (I); предпочтительной карбоновой кислотой является винная кислота.

В предпочтительном варианте воплощения вышеупомянутое полученное соединение формулы (I) превращают в соль дициклогексиламина (ДЦГА). Полученный таким образом дициклогексиламин добавляют к раствору соединения формулы (I) в этилацетате, с последующим добавлением гексанов для осуществления кристаллизации соли дициклогексиламина. Предпочтительное отношение этилацетат/гексаны составляет от около 1:1 до около 1:2. Предпочтительно, для ускорения образования кристаллов, к этилацетат/гексановому раствору добавляют затравочный кристалл соли дициклогексиламина. Соли дициклогексиламина кристаллизуются в виде игл.

Вторую кристаллическую форму ДЦГА соли соединения формулы (I) можно получить кристаллизацией из смеси толуол/гептан. Таким образом, свободную кислоту соединения формулы (I) в органическом растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают дициклогексиламином; затем добавляют толуол и раствор концентрируют, удаляя ТГФ. После разбавления дополнительным толуолом к раствору толуола добавляют гептан. Отношение толуол/гептан составляет от около 2:1 до около 3: 1. Кристаллизацию можно ускорить добавлением частичек соли ДЦГА, предварительно полученных из смеси толуол/гептан.

Кристаллическая ДЦГА соль соединения формулы (I), в которой НЕТ представляет собой 7-хлорхинолин-2-ил, полученная из смеси толуол-гептан, (Форма B), отличается от ранее упомянутой формы (Форма A), полученной из смеси этилацетат/гексаны. Форма A и Форма B дают различные рисунки рентгеновской порошковой дифракции представленные на фиг. 2 и 6 соответственно. Установлено, что форма B является более термодинамически стабильной полиморфной формой, поскольку она имеет более высокую точку плавления и менее растворима, чем форма A, в различных растворителях при комнатной температуре. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы В, при скорости нагревания 10^o/мин, показывает единственную эндотерму плавление-разложение с экстраполированной на начало температурой прибл. 139^oC, максимальной температурой 143^oC, и ассоциированной теплотой (теплотой ассоциации) прибл. 71 Дж/г (J/g). При тех же самых условиях ДСК-кривая формы A показывает единственную эндотерму плавление-разложение с экстраполированной на начало температурой прибл. 117^oC, максимальной температурой 124^oC и теплотой ассоциации 61 Дж/г. При 25^oC растворимость формы A в толуоле составляет 13,50,6 мг/мл и 7,50,1 мг/мл в этилацетате; растворимость формы B в толуоле составляет 18,70,2 мг/мл и 6,60,1 мг/мл в этилацетате.

Способность к легкому выделению кристаллической соли дициклогексиламина в любой форме представляет простой и эффективный способ очистки соединения формулы (I), тем самым позволяя обойти потребность в утомительной очистке с помощью хроматографии и добиться более высоких выходов продукта.

Возвратимся теперь к различным другим аспектам данного изобретения. Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ получения кристаллической натриевой соли соединения формулы (I) из соответствующей соли дициклогексиламина. Так, соль дициклогексиламина (1a) добавляют к хорошо перемешиваемой смеси органического растворителя и воды. Органическим растворителем может быть, например, ароматический углеводород, предпочтительно толуол; сложный эфир, такой как этилацетат; простой эфир, такой как ТГФ; или их смеси, например, толуол/ТГФ. К этой суспензии при комнатной температуре добавляют растворимую в воде органическую кислоту, например уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, и т.п.; предпочтительно используют уксусную кислоту. Органический слой, содержащий свободную кислоту, затем обрабатывают источником иона натрия, например гидроксидом натрия, который используют в приблизительно эквимолярном количестве к свободной кислоте.

Раствор натриевой соли в органическом растворителе сушат с помощью азеотропной перегонки под вакуумом и концентрируют. Ацетонитрил добавляют при повышенной температуре от около 35^oC до около 45^oC, обычно при около 40^oC. Для ускорения кристаллообразования в раствор вводят зародыши заранее полученных кристаллов натриевой соли. Как только образуется хороший слой зародышей кристаллизации (в пределах 2 часов, около 30 - 90 минут при 40^oC), добавляют еще ацетонитрил, чтобы получить конечное отношение ацетонитрил/толуол от около 2:1 до около 9:1, предпочтительно около 3:1. Спустя приблизительно 8 - 12 часов при 40^oC кристаллическую натриевую соль соединения формулы (I) собирают.

Разработан полунепрерывный способ кристаллизации натриевой соли соединения формулы (I) и он описан в разделе Примеры.

В другом аспекте данного изобретения обеспечивается новое соединение, 1-(меркаптометил)циклопропануксусная кислота (VII), и его соли, предпочтительно дилитиевая соль; и способ его получения. Соединение (VIII) получают из 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрила (VII) при помощи катализируемого основанием гидролиза. Установлено, что гидролиз, проводимый в воде, приводит к существенному количеству примесей. Количество примеси в реакционной смеси существенно уменьшается в том случае, когда гидролиз проводят в бифазной системе, содержащей органический растворитель и воду. При бифазном гидролизе требуемый промежуточный тиолат 1-(меркаптометил)циклопропанацетонитрил, содержится в водном слое, в то время как нейтральные примеси остаются в органическом слое, и в соответствии с этим легко удаляются. Кроме того, неочищенный (VII) может быть использован в бифазном гидролизе, избегая тем самым потребность в очистке (VII) с помощью хроматографии.

В соответствии с этим Соединение (VII) растворяют в органическом растворителе; пригодными растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилолы, и т.п.; предпочтительный растворитель - толуол. Раствор Соединения (VII) в органическом растворителе обрабатывают водным раствором основания, такого как гидроксид натрия. Реакцию можно проводить при температуре, начиная от комнатной температуры и кончая температурой кипения реакционной смеси. Гидролиз до Соединения (VIII) обычно завершается в пределах нескольких дней при комнатной температуре, обычно около 6 дней; и нескольких часов при кипении флегмы.

Предпочтительно, двухфазную смесь выдерживают при комнатной температуре до тех пор, пока исходное вещество (VII), в основном, не превратится в промежуточный натрий тиолат 1-(меркаптометил)-циклопропанацетонитрил, обычно от около 6 до 18 часов. Водный раствор, содержащий промежуточный продукт, отделяют от органического слоя, содержащего нежелательные примеси. Водный раствор выдерживают при повышенной температуре вплоть до точки кипения, чтобы завершить превращение в (VIII), например, при 80^oC в течение от около 12 до 16 часов.

Затем раствор подкисляют, получая (VIII) в виде свободной кислоты, и экстрагируют органическим растворителем, таким как толуол или гептан, затем концентрируют. Концентрированный раствор (VIII) в толуоле стабилен в течение нескольких месяцев, или Соединение (VIII) может быть кристаллизовано из углеводородных растворителей, таких как гексаны, гептан, пентан или т.п., чтобы избавиться от некоторых примесей, присутствующих в исходном веществе (VII). В соответствии с этим смесь Соединения (VIII) в гептане нагревают до 34^oC до полного растворения соединения и дают возможность медленно охлаждаться до около 25^oC. Введение кристаллов Соединения (VIII) в качестве зародышей кристаллизации может быть использовано для ускорения кристаллообразования. Смесь охлаждают до около -5^oC на протяжении около 3 часов для кристаллообразования.

Другой аспект данного изобретения обеспечивает кристаллические мезилаты формулы (III): где НЕТ такой как определен ранее при формуле (I); предпочтительно НЕТ представляет собой 7-хлор-2-хинолинил.

Мезилат (III) получают из соответствующего диола (X). Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как толуол, или толуол и ацетонитрил или ТГФ. Другими приемлемыми растворителями являются, например, ДМФ или ДМФ/ацетонитрил. Реакцию проводят в присутствии третичного аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, и при температуре 0^oC, предпочтительно при между около -25^oC до около -15^oC. Реакция обычно завершается в пределах около 5 часов. Предпочтительными условиями для селективного мономезилирования во вторичной гидрокси группе являются растворитель толуол: ацетонитрил с предпочтительным соотношением от около 1:2 до около 1:3; диапазон температур реакции от около -25^oC до около -15^oC; и диизопропилэтиламин в качестве основания.

Мезилат (III) имеет ограниченную стабильность в растворе; поэтому его предпочтительно выделяют в твердой форме, которая при хранении при комнатной температуре от около -15^oC и ниже достаточно стабильна в течение шести месяцев или более. Кристаллизацию мезилата (III) предпочтительно осуществляют при температуре 5^oC или ниже из толуол/ацетонитрил, предпочтительно при соотношении от около 1:2 до около 1:3. Выделение мезилата (III) облегчает взаимодействие с тиоловой кислотой (VIIIa), осуществляемое в крупномасштабном способе производства соединений формулы (I).

Следующие примеры предназначены для более полной иллюстрации данного изобретения. Следует иметь в виду, что примеры ни коим образом не ограничивают объема изобретения, определенного в формуле изобретения.

Пример 1 1,1-Циклопропандиметанол циклический сульфит Способ A: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термопарой, входом для азота и шприцевым насосом, помещают дихлорметан (645 мл) и 1,1-циклопропандиметанол (10,64 г; 97,93 ммол). Смесь перемешивают в течение 10 минут, чтобы обеспечить полное растворение. Добавляют N, N-диизопропилэтиламин (34,21 мл, 195,86 ммол), и раствор охлаждают до 0-5^oC. Через тефлоновую иглу при помощи шприцевого насоса добавляют под поверхность раствора тионил хлорид (7,01 мл; 96,04 ммол) на протяжении 60 минут. Реакционный раствор переносят в разделительную воронку, содержащую холодный (0-5^oC) фосфатный буфер (pH 7,2; 650 мл). После уравновешивания слои разделяют. Раствор продукта в дихлорметане промывают 2 вес.% раствором хлорида натрия (650 мл), и затем раствор продукта азеотропно сушат и концентрируют при 35 - 40^oC при атмосферном давлении до 50 мл. Выход названного соединения = 13,07 г (90%).

Способ B 25 мл градуированный цилиндр, снабженный шлифом, загружают 7,4 мл (97,9 ммол) тионила хлорида и затем разбавляют толуолом до объема 21 мл.

В 1 л круглодонную колбу, снабженную подвесной (проходящей сверху через горловину колбы) мешалкой, термопарой, входом для азота и шприцевым насосом, помещают толуол (636 мл), 1,1-циклопропандиметанол (10,00 г; 97,9 ммол) и N, N-диизопропилэтиламин (32,41 мл; 186,1 ммол). Двухфазную смесь энергично перемешивают при 22^oC. Через тефлоновую иглу при помощи шприцевого насоса добавляют под поверхность раствор/раствор тионил хлорид: толуол (21 мл; 97,9 ммол) на протяжении 90 минут, поддерживая температуре реакции 40^oC. После завершения добавления тионил хлорида, реакционную смесь перемешивают в течение еще 6 - 12 часов для того, чтобы обеспечить максимальное превращение в циклический сульфит. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, содержащую холодный (0-5^oC) фосфатный буфер (pH 7,2; 650 мл). После уравновешивания слои разделяют и раствор продукта в толуоле промывают 2 вес.% раствором хлорида натрия (650 мл). Раствор продукта затем азеотропно сушат и концентрируют при 40 - 45^oC/70 торр, до 70 мл. Выход названного соединения = 12,33 г (85%).

Пример 2 1-(Гидроксиметил)циклопропанацетонитрил Способ A: 250 мл круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и приемником, загружают раствором циклического сульфита Примера 1 в дихлорметане (61 мл; 158,9 мг/мл; 9,69 г). Раствор концентрируют до прибл. 20 мл путем дистилляции при атмосферном давлении. К содержимому добавляют изопропил ацетат (2 x 30 мл) и дистилляцию продолжают до конечного объема 13 мл. Диметилформамид (21 мл) добавляют к раствору при > 55^oC и раствор охлаждают до комнатной температуры.

250 мл круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, обратным холодильником и входом для азота, загружают 40 мл вышеупомянутого раствора циклического сульфита (9,28 г; 62,6 ммол) в ДМФ:ИПАс (4:1). Цианид натрия (4,61 г; 94 ммол) и иодид натрия (3,75 г; 25,0 ммол) добавляют при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 703^oC и выдерживают при этой температуре до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляют холодным (0 - 5^oC) изопропил ацетатом (187 мл). Темно-желтую суспензию (218 мл) переносят в делительную воронку, содержащую холодный (0 - 5^oC) 1,0 М гидроксид натрия (107 мл). После уравновешивания слои разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (53 мл). Водный слой вновь экстрагируют холодным (0 - 5^oC) изопропил ацетатом (107 мл), и органический слой промывают соляным раствором (27 мл). Два органических слоя объединяют, получая раствор названного соединения с концентрацией 17,5 мг/мл. Выход названного соединения = 5,03 г; 72,2%.

Способ B 12 л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и 3 л приемной колбой, загружают раствором циклического сульфита Примера 1 в дихлорметане (2,0 л; 174,0 г/л; 343,6 r). Раствор концентрируют и добавляют вторую порцию циклического сульфита в дихлорметане (2,0 л; 155,9 г/л; 311,8 г) и вновь концентрируют до прибл.2,3 л путем дистилляции при атмосферном давлении. К содержимому добавляют толуол (1,7 л) и продолжают дистилляцию до конечного объема прибл. 1,7 л. Диметилформамид (1,81 л) добавляют к раствору и продолжают концентрирование в вакууме (прибл. 105 торр).

12 л 3-горлую колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и входом для азота, которая содержала 2,2 л вышеупомянутого раствора циклического сульфита (655,3; 4,40 ммол) в ДМФ:толуол (97: 3/об:об), при комнатной температуре загружают цианидом натрия (218,9 г; 4,40 мол) и иодидом натрия (131,9 г; 0,88 мол). Реакционную смесь нагревают до 70 3^oC на протяжении периода времени 1 час и выдерживают при этой температуре до тех пор, пока не завершится реакция.

Реакционную смесь медленно разбавляют 6,6 л толуола, поддерживая температуру содержимого при прибл. 70^oC. В помутневший окрашенный в янтарный цвет раствор загружают 80 мл воды на протяжении периода времени 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до 27^oC и реакционную колбу снабжают 2 л капельной воронкой, содержащей 2 л толуола. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, в то время как из капельной воронки добавляют толуол. Реакционную смесь охлаждают на протяжении ночи и затем фильтруют через средне-пористую металлокерамическую стеклянную воронку (3 л); затем осадок промывают дополнительными 2,2 л толуола. Выход названного соединения составлял 87,5%.

Пример 3 1-(Ацетилтиометил) циклопропанацетонитрил Способ A: 500 мл круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и приемной колбой, загружают раствором гидрокси-нитрила Примера 2 в изопропил ацетате и ДМФ (118 мл; 91 мг/мл; 10,74 г. Раствор концентрируют до прибл. 50 мл путем дистилляции при атмосферном давлении. К содержимому добавляют изопропил ацетат (200 мл) и продолжают дистилляцию до конечного объема 154 мл.

Установку для дистилляции заменяют дополнительной воронкой. Раствор охлаждают до -32^oС и добавляют триэтиламин (17,4 мл) на протяжении 1 минуты. Мезил хлорид (8,93 мл) медленно добавляют из дополнительной воронки, поддерживая температуру содержимого ниже 0^oC. Добавление занимает 30 минут. Реакционную смесь (прибл. 180 мл) переносят в делительную воронку, содержащую холодную (0 - 5^oC) воду (76 мл). После уравновешивания, слои разделяют, и органический слой промывают соляным раствором (76 мл).

Раствор 1-(метансульфонилоксиметил)циклопропанацетонитрила переносят в 500 мл круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой и входом для азота. Твердый тиоацетат калия (14,28 г) добавляют к раствору при 0^oC. Гетерогенную смесь нагревают до 202^oC и выдерживают в течение от 16 часов до 18 часов.

К реакционной смеси добавляют воду (76 мл) и содержимое реакционной колбы переносят в делительную воронку. Слои разделяют и органический слой промывают соляным раствором (76 мл). Раствор названного соединения в изопропил ацетате концентрируют в вакууме (75 торр., 50^oC до объема прибл. 50 мл. Добавляют толуол (3 x 75 мл) и продолжают концентрирование под вакуумом (60 торр, 50^oC) до тех пор, пока не останется < 1% изопропил ацетата. Выход названного соединения = 13,12 г (81%).

Способ B Раствор 1-(гидроксиметил)циклопропанацетонитрила (34,2 г, 0,308 мол) в толуол: ДМФ (1,9:1, 210 мл) и триэтиламин (49,4 мл, 0,354 мол) объединяют в 3-горлой, 1-литровой круглодонной колбе, снабженной мешалкой и термопарой, продувают азотом и охлаждают до -15^oC. По каплям на протяжении 0,5 часа добавляют мезилхлорид (26 мл), поддерживая температуру ниже 5^oC. По возможности быстрее, последовательно добавляют этанол (77 мл), триэтиламин (86 мл, 0,616 мол) и тиолуксусную кислоту (26,4 мл). Смесь удаляют из охлаждающей бани и нагревают до 35^oC. Эту температуру поддерживают до тех пор, пока не останется < 1% мезилата, около 7 часов. Добавляют воду (250 мл) и смесь встряхивают. Фазы разделяют водную фазу, повторно экстрагируют толуолом (250 мл), и органические фазы объединяют, получая названное соединение (48,3 г при 103 мг/мл, выход 93%, чистота, около 91%).

Пример 4 1-(Меркаптометил)циклопропануксусная кислота 1 л круглодонная колба, снабженная подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и приемной колбой, загружают раствором 1-(ацетилтиометил)циклопропан-ацетонитрила в толуоле (248,2 мл; 16,93 г; 100,0 ммол). Раствор концентрируют под вакуумом (75 торр, 50^oC) до объема прибл. 100 мл. Установку для дистилляции удаляют, раствор охлаждают в атмосфере азота до 20 - 25^oC, и добавляют водный 5N гидроксид натрия (100 мл; 500 ммол). Двухфазную смесь энергично перемешивают при 20 - 25^oC в течение 16 - 18 часов.

Водный слой переносят в 250 мл колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, входом для азота и обратным холодильником. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение прибл. 2 часов, охлаждают до 0 - 5^oC и добавляют 8N хлористоводородную кислоту (62,5 мл; 500 ммол) для того, чтобы подвести pH водной среды до 2.0. К водной суспензии при энергичном перемешивании добавляют толуол (190 мл). Двухфазную смесь переносят в делительную воронку, и слои разделяют. К водному слою добавляют толуол (100 мл), и слои разделяют. Два органических слоя объединяют и концентрируют под вакуумом (60 торр, 50^oC) до 82 мл, и концентрированный раствор фильтруют. Выход названного соединения = 11,9 г (89%). Раствор названного соединения в толуоле хранят под азотом.

250 мл круглодонную колбу, снабженную подвесной мешалкой, термопарой, дистилляционной головкой и приемной колбой, загружают раствором названного соединения в толуоле (100 мл; 11,50 г; 78,66 ммол). Раствор концентрируют под вакуумом (45 торр, < 40^oC) до объема прибл. 23 мл. К раствору добавляют гексан (92 мл) при 202^oC, и в раствор вводят 10 мг зародышей кристаллизации названного соединения. Смесь выдерживают при 202^oC в течение приб. 2 часов, чтобы получить хороший слой зародышей кристаллизации. Пробу суспензии анализируют с помощью микроскопии в поляризованном свете с целью подтверждения кристалличности твердого вещества.

Суспензию охлаждают от 0 до - 5^oC и выдерживают в течение около 2 часов, затем ей дают возможность нагреться до 202^oC и выдерживают на протяжении ночи для накопления прекрасных кристаллов. Суспензию охлаждают до -205^oC на протяжении 3 часов и выдерживают в течение одного часа. Пробу суспензии анализируют с помощью микроскопии в поляризованном свете для подтверждения кристалличности твердого вещества. Суспензию фильтруют и осадок промывают холодными (-205^oC) гексанами (25 мл), затем сушат при отсасывании в атмосфере азота при 202^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃ 11,8 (шс, 1H), 2,64 (д, 2H), 2,52 (с, 2H), 1,36 (т, 1H), 0,64-0,52 (м, 4H).

ДСК эндотерма плавления с максимумом температуры 49^oC и ассоциированной теплотой (теплотой ассоциации) 122 Дж/г.

Рентгеновская порошковая диффракция^* - кристалличность.

^*Картины порошковой дифракции рентгеновский лучей в этом и последующих примерах получают с помощью установки APD3720 (Philips) при температуре окружающего воздуха и в атмосфере N₂.

Пример 5 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-Хлоро-2-хинолинил)-этенил)фенил)-3- гидроксипропил)фенил)-2-пропанол Стадия 1: В 5 л колбе, снабженной механической мешалкой и дистилляционной головкой, суспензию гидрата метил 2-(3(S)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил) -этенил)фенил)-3-гидроксипропил)бензоата (EP 480717, Пример 146, Стадия 2) (300 г, 0,63 мол) в толуоле (3250 мл) нагревают до температуры кипения флегмы. Твердые вещества растворялись с образованием желто-оранжевого раствора. Азеотроп толуол-Н₂О (250 мл) удаляют дистилляцией при атмосферном давлении (темп. 84-110^oC, T= 110^o после удаления прибл. 200 мл). Прозрачный раствор охлаждают до 20^oC KF = 76 мкг/мл.

Стадия 2: 3-горлую 12 л колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, загружают ТГФ (2 л, безволн.) и CeCl₃ (160 г, 0,65 мол, безв.) Суспензию серого цвета нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 - 5 часов,