Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза

Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза

Реферат

 

Описываются новые замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоксамиды общей формулы (I), где значения R, p, n, q, R₁-R₈, R₁₁-R₁₇, T указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие большим сродством к человеческому рецептору нейтротензина. Описывается их способ получения, а также содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Изобретение относится к новым замещенным 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидам, обладающим большим сродством к человеческому рецептору нейротензина, к способу их получения и содержащим их в качестве действующих начал фармацевтическим композициям.

Первые потенциальные синтезированные непептидные соединения, способные связываться рецепторами нейротензина описаны в европейском патенте 0477049. Речь идет об амидах пиразол-3-карбоновой кислоты, замещенных аминокислотами, которые вытесняют иодированный нейротензин из его рецептора, в дозах менее микромоля, в случае мембран головного мозга морской свинки. Известно соединение, 2-[1-/7-хлор-4-хинолил/- 5-/2,6-диметоксифенил/-пиразол-3-илкарбониламино] -адамантан-2- карбоновой кислоты, SR 48692, обладающей сильной и селективной антагонистической активностью по отношению к нейротензину [D. Gully и др., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 65 - 69].

Ряд продуктов, описанных в европейском патенте 0477049, характеризуется наличием в положении 1 пиразольного цикла фенильной, нафтильной и 4-хинолильной группы, замещенной или незамещенной. Более конкретно, соединение SR 48692 содержит в положении 1 пиразола 7-хлор-4-хинолильную группу. Продукты, описанные в этом документе и содержащие 1-нафтильную или 4-хлор-1-нафтильную группу в положении 1 пиразольного цикла, обладают чрезвычайно повышенным сродством к рецептору нейротензина морской свинки, так как их IC₅₀ порядка 1 - 1-0 наномоль, тогда как их сродство к человеческому рецептору меньше, ибо их IC₅₀ составляет 10 - 100 наномоль.

В настоящее время найдено, что, замещая положение 4 нафтильной группы 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидных соединений особыми группами, повышается сродство к рецептору нейротензина и, преимущественно, увеличивается сродство к человеческому рецептору нейротензина.

Таким образом, настоящее изобретение относится, согласно одному из его аспектов, к новым замещенным 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидам формулы /I/: в которой R обозначает группу, выбираемую среди -CN; -C(NH₂)=N-OH, -C(NR₄R₅)=NR₆, -CONR₁R₂, -CON(R₇)(CH₂)_pNR₁R₂, -CON(R₇)(CH₂)_qCN, -CON(R₇)(CH₂)_qC(NR₁₄R₁₅) = N-R₁₆, -CH₂CN, -CH₂CONR₁R₂, -CH₂CON(R₇)(CH₂)_pNR₁R₂, -CH₂CON(R₇)(CH₂)_qCN, -CH₂COOR₇, -O(CH₂)_nNR₁R₂, -O(CH₂)_nCONR₁R₂, -O(CH₂)_nCOOR₇, -O(CH₂)_nSO₂NR₁R₂, -N(R₇)COR₃, -N(R₇)CO(CH₂)_nNR₁R₂, -N(R₇)CO(CH₂)_nNHCOR₃, -N(R₇)SO₂R₈, -N(R₇)CONR₉R₁₀, -CH₂N(R₇)COR₃, -CH₂N(R₇)SO₂R₈, -CH₂CH₂NR₁₁R₁₂, -CH₂CH₂N(R₇)COR₃, -CH₂CH₂N(R₇)SO₂R₈, -SO₂NR₁R₂, -SO₂N(R₇)(CH₂)_nNR₁R₂, -CH₂CON(R₇)(CH₂)_qC(NR₁₄ R₁₅) = NR₁₆, -N(R₇)CO(CH₂)_qCN; -N(R₇)CO(CH₂)_qC(NR₁₄R₁₅) = NR₁₆, -SO₂N(R₇)(CH₂)_qCN; -SO₂N(R₇)(CH₂)_qC(NR₁₄R₁₅) = NR₁₆, или R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу - CON(R₁₃)CO-; причем p = 2 - 6; n = 1 - 6; q = 1 - 5; R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₄)-алкил; или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, пиперазин, замещенный в положении 4 радикалом R₇; морфолин или тиоморфолин; R₃ обозначает водород, /C₁-C₈/-алкил; /C₃-C₈/ циклоалкил; фенил; пиперидил; R₄ и R₅ каждый независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₄/-алкил; R₆ обозначает /C₁-C₄/-алкил; R₇ обозначает водород или /C₁-C₄/-алкил; R₈ обозначает /C₁-C₄/-алкил; R₉ и R₁₀, каждый, независимо друг от друга, обозначает водород или /C₁-C₄/-алкил; кроме того, R₁₀ может обозначать группу - /CH₂/_nNR₁R₂; или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый в группе, включающей: пирролидин, пиперидин, замещенный в положении 4 радикалом R₇ пиперазин, морфолин или тиоморфолин; R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₄/-алкил; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают пирролидин или пиперидин; R₁₃ обозначает водород, группу -/CH₂/_nNR₁R₂; группу - - NHCOR₃; R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁-C₄/ - алкил; R₁₆ обозначает водород; кроме того, R₁₆ может обозначать /C₁-C₄/ - алкил, когда R₁₄ обозначает водород и R₁₅ обозначает /C₁-C₄/ - алкил; или R₁₄ и R₁₆ вместе обозначают этиленовую группу или триметиленовую группу и R₁₅ обозначает водород или /C₁-C₄/ - алкил; T обозначает водород; /C₁-C₄/ - алкил; аллил; /C₃-C₈/ - циклоалкил; /C₃-C₈/ - циклоалкилметил, метоксиэтил; группа - NH - AA [OH] обозначает остаток аминокислоты: где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C₁-C₅/-алкил или карбоциклический неароматический радикал с 3-15 C-атомами; или X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.

Предпочтительно, изобретение относится к соединениями формулы /1/, в которой R обозначает группу, выбираемую среди следующих групп: -CN, C(NH₂) = N-OH, -CONR₁R₂, -CON(R₇)(CH₂)_pNR₁R₂, -O(CH₂)_nNR₁R₂, -O(CH₂)_nCONR₁R₂, -O(CH₂)nCOOR₇, -O(CH₂)_nSO₂NR₁R₂, -NHCOR₃, -NHCO(CH₂)_nNR₁R₂, -CH₂CONR₁R₂, -CH₂CON(R₇)(CH₂)_pNR₁R₂, -CH₂COOR₇, -CH₂NHCOR₃, -SO₂NR₁R₂, -NHSO₂R₈, -SO₂N(R₇)(CH₂)_nNR₁R₂, где p = 2-6; n = 1-6; R₁, R₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или /C₁ - C₄/ - алкил; или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбираемый среди пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина; R₃ - обозначает водород; /C₁-C₈/ - алкил, /C₃-C₈/ - циклоалкил, фенил; R₇ обозначает водород или /C₁-C₄/ - алкил; R₈ обозначает /C₁-C₄/ - алкил; T обозначает водород, /C₁-C₄/ - алкил, аллил, /C₃-C₈/ - циклоалкил, /C₃ - C₈/ - циклоалкилметил, метоксиэтил; группа - NH-AA [OH] обозначает остаток аминокислоты где X обозначает водород и X' обозначает водород, /C₁-C₅/-алкил или неароматический карбоциклический радикал с 3-15 C-атомами; или еще X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами; и их солям.

Согласно настоящему изобретению, под обозначением "/C₁-C₄/-алкил" или соответственно "/C₁-C₅/-алкил" или соответственно "/C₁0C₈/-алкил" понимают линейный или разветвленный алкил с 1-4 или соответственно 1-5 или соответственно 1-8 C-атомами.

Карбоциклические неароматические радикалы с 3-15 C-атомами включают моно- или полициклические, конденсированные или связанные мостиками, в случае необходимости, терпеновые, радикалы. Эти радикалы в случае необходимости моно- или полизамещены /C₁-C₄/-алкилом.

Моноциклические радикалы включают /C₃-C₁₅/ - циклоалкильные радикалы, например, как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил.

В вышеуказанном остатке аминокислоты, когда X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют неароматический карбоцикл с 3-15 C-атомами, вышеуказанный карбоцикл представляет собой такой, как указанный для соответствующих вышеуказанных радикалов.

Среди неароматических полициклических карбоциклов предпочтителен адамантан, причем соответствующий радикал может представлять собой 1-адамантил, когда X обозначает водород, или 2-адамантилиден, когда X и X' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоцикл.

Из неароматических моноциклических карбоциклов особенно предпочтительны циклопентан и циклогексан.

В формуле /I/, R предпочтительно обозначает группу, выбираемую среди: - CONR₁R₂, -CH₂CONR₁R₂ и -O/CH₂/_n CONR₁R₂, причем заместители R₁ и R₂ предпочтительно обозначают водород и "n" предпочтительно равно 1; -N/R₇/ COR₃, причем заместитель R₃ особенно обозначает /C₁-C₈/ - алкил, предпочтительно метил, и R₇ предпочтительно обозначает водород; -CON/R₇/ /CH₂/_p NR₁R₂, причем заместитель R₇ предпочтительно обозначает водород или метил, R₁ и R₂ предпочтительно оба обозначают метил и "p" предпочтительно = 2,3 или 4; -SO₂N/R₇/ /CH₂/_nNR₁R₂, причем заместитель R₇ предпочтительно обозначает водород или метил, R₁ и R₂ предпочтительно оба обозначают метил и n = 2,3 или 4 предпочтительно; и -CON/R₇/ /CH₂/_q C/NR₁₄R₁₅/ = NR₁₆, причем заместитель R₇ предпочтительно обозначает водород или метил, R₁₄ и R₁₆ предпочтительно оба обозначают метил, R₁₅ предпочтительно обозначает водород и q = 2 или 3 предпочтительно. Еще более предпочтительными являются соединения формулы /I/, в которой R имеет вышеуказанное значение и в которой в то же самое время T обозначает водород или метильную или циклопропилметильную группу. Особенно предпочитают соединения формулы /I/, в которой R и T имеют вышеуказанные значения и в которой в то же самое время группа AA/OH/ обозначает 2-карбоксиадамант-2-ильный или - карбоксициклогексилметильный радикал, причем эти два радикала, вместе с прилегающей группой NH обозначают N-концевые остатки 2-аминоадамантан-2-карбоновой и - аминоциклогексануксусной /циклогексилглицина/ кислот, соответственно.

Предпочтительными, согласно настоящему изобретению, замещенными 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидами являются таковые формулы /I/, в которой R обозначает аминокарбонильную группу; аминокарбонилметильную группу; ацетамидогруппу; N-/3-N',N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'-диметиламинопропил/- аминосульфонильную группу; карбамоилметилокси - группу; N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/3-N', N'- диметиламинопропил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-/2-N',N'- диметиламиноэтил/-аминокарбонильную группу; N-метил-N-[2-(N¹- метил-N²-метил-амидино)этил]-карбамоильную группу; T обозначает метильную или циклопропилметильную группу; и группа - NH-AA/OH/ обозначает остаток 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты или (S) - аминоциклогексануксусной кислоты; и их соли Особенно предпочтительны соединения формулы /Ia/ в которой R_a обозначает N-/3-N',N'-диметиламинопропил/ аминокарбонильную или N-/2-N',N'-диметиламиноэтил/ аминокарбонильную группу; и их соли.

Соли соединений изобретения представляют собой соли со щелочными металлами, предпочтительно с натрием или калием, щелочноземельными металлами, предпочтительно с кальцием и с органическими основаниями, такими, как диэтиламин, трометамин, меглюмин[N-метил-D-глюкамин], лизин, аргинин, гистидин или диэтаноламин.

Соли соединений формулы /I/ согласно настоящему изобретению также включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять надлежащее выделение или кристаллизацию соединений формулы /I/, такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная кислота или камфорсульфокислота, и с такими кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, малеат, фумарат, 2-нафталин-сульфонат, изэтионат.

Когда соединения формулы /I/ содержат асимметрический атом углерода, энантиомеры составляют часть изобретения.

Когда группа - NH AA [OH] обозначает остаток циклоалифатической аминокислоты, амино- или аминометильные группы могут находиться в эндо- или экзо-положении по отношении к циклической системе; в этих двух случаях соединения формулы /I/ составляют часть изобретения.

Согласно другому из своих аспектов, настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 1-нафтилпиразол-3- карбоксамидов формулы /I/ и их солей, отличающемуся тем, что : 1/ Функциональное производное 1 - нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/: в которой T и R имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсульфонильной, карбоксильной группы, обрабатывают аминокислотой, в случае необходимости защищенной обычными в пептидном синтезе защитными группами, формулы: H - NH - AA /OH/, (III) в которой -NH-AA/OH имеет указанное выше для соединения формулы /I/ значение; 2/ в случае необходимости, таким образом полученное соединение формулы /I'/: подвергают последующей соответствующей обработке для превращения заместителя R', предшественника R, в заместитель R; 3/. В случае необходимости, из таким образом полученного в стадии 1/ или стадии 2/ соединения удаляют защитные группы для получения соответствующей свободной кислоты формулы /I/; 4/ в желательном случае, получают соль таким образом полученного соединения формулы /I/.

В качестве функционального производного замещенный 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/ можно использовать хлорангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид, сложный /C₁-C₄/-алкиловый эфир, сложный активированный эфир, например, п-нитрофениловый сложный эфир, или свободную кислоту, своевременно активированную, например, с помощью N,N-дициклогексилкарбодиимида или с помощью бензотриазол-1-ил-окси-трис/диметиламино/-фосфоний-гексафторфосфата /BOP/.

Аминокислоты формулы /III/ могут быть использованы такими, какие есть, или после предварительной защиты карбоксильной группы обычными в пептидном синтезе защитными группами, как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" изд. J. F.W. Mc Omie, Plenum Press, 1973, c, 183 или в "Protective Groups in Organic Synthesis" II изд. J.F.W. Greene и P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991, с. 224.

С целью этой защиты, карбоновая группа аминокислоты формулы /III/ может быть просто этерифицирована до сложноэфирной группы, например, в виде сложного метилового, изобутилового или трет.-бутилового эфира, причем этерифицирующую до сложноэфирной группы группу затем удаляют путем омыления или восстановления. Защиту путем этерификации до сложного эфира можно применять только тогда, когда группа R или R' не содержит, также сама, либо сложноэфирной группы, которая должна быть сохранена, как в случае, где, например R обозначает группу O/CH₂/_nCOOR₇ или CH₂COOR₇ с R₇ = алкил, либо, во всяком случае, группы, которая может затрагиваться во время деблокирования сложноэфирной группы. Защита карбоновой группы аминокислоты формулы /III/ также может быть осуществлена путем силилирования, например, с помощью бис-/триметилсилил/-ацетамида, причем вышеуказанная защита может быть осуществлять in situ. Сложный силиловый эфир соединения формулы /I/ затем легко разлагается во время выделения конечного /целевого/ продукта простым подкислением.

Так, на стадии 1/, способа, хлорангидрид 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты, полученный путем взаимодействия тионилхлорида или оксалилхлорида с кислотой формулы /II/ или /II'/, можно вводить в реакцию с аминокислотой формулы /III/, в растворителе, таком как ацетонитрил, ТГФ, ДМФ или ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от нескольких часов до нескольких дней, в присутствии основания, такого как пиридин, гидроксид натрия или триэтиламин.

Один вариант стадии 1/ состоит в получении хлорангидрида или смешанного ангидрида 1 - нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия изобутилхлорформиата или этилхлорформиата с кислотой формулы /II/ или /II'/, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и во введении во взаимодействие с N,O-бис-триметилсилильным производным аминокислоты формулы /III/, полученным путем реакции бис/триметилсилил/-ацетамида или 1,3-бис-/триметилсилил/-мочевины с аминокислотой формулы /III/, в растворителях, таких как ацетонитрил, ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от одного до нескольких дней.

Другой вариант осуществления стадии 1/ состоит во введении во взаимодействие смешанного ангидрида 1-нафтилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы /II/ или /II'/ с аминокислотой формулы /III/, в растворителе, таком как ДХМ, в инертной атмосфере, при комнатной температуре, в течение времени от одного до нескольких дней, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Когда соединение формулы /I/ содержит основную функцию и получено в виде свободного основания, солеобразование осуществляют путем обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как метанол, с помощью раствора выбранной кислоты, в том же самом растворителе или в другом растворителе, таком как диэтиловый эфир, получают соответствующую соль, которую выделяют классическими методами. Так, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталин-сульфонат, изэтионата.

Когда соединение формулы /I/ содержит основную функцию и выделено в форме одной из его солей, например, как хлоргидрат или оксалат, свободное основание может быть получено путем нейтрализации вышеуказанной соли с помощью неорганического или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или с помощью карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Когда продукт формулы /I/ получен в кислой форме, то его можно превращать в металлическую соль, особенно соль щелочного металла, такую как соль натрия, или щелочноземельного металла, такую как соль кальция, согласно классическим способам.

Замещенные 1-нафтилпиразол-3-карбоновые кислоты формулы /II/ или /II'/: в которой T и R имеют указанные выше для соединений формулы /I/ значения, а R' обозначает предшественник R, выбираемый среди нитро-, амино-, гидроксильной, сульфо-, хлорсусльфонильной, карбоксильной групп; так же, как их функциональные производные кислотной функции, представляют собой главные промежуточные соединения при получении соединений формулы /I/. Когда R¹ другой, чем карбоксил, соединения формул /II/ и /II'/ являются новыми и составляют следующий предмет настоящего изобретения.

Кислоты формул /II/ и /II'/, хлорангидриды кислот формул /II/ и /II'/, сложные /C₁-C₄/-алкиловые эфиры кислот формулы /II и /II'/, которые также могут быть предшественниками вышеуказанных кислот [особенно метиловый, этиловый и трет-бутиловый сложные эфиры] и смешанный ангидрид кислот формул /II/ и /II'/ с изобутил- или этил-хлорформиатом представляет собой особенно предпочтительные промежуточные продукты.

Способ получения соединений формул /II/ или /II'/ через сложные эфиры формул /IIa/ или /II'a/ представлен схемой 1.

На первой стадии а/ сильное основание, такое как метилат натрия, вводят во взаимодействие с кетоном формулы 1, в которой T имеет вышеуказанное значение: затем [стадия b/] вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством этилоксалата в спирте, как, например, метанол, согласно L.Claisen, Ber. 1909. 42, 59. После осаждения в эфире, таком как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, еноляты натрия формулы 2 отделяют путем фильтрации. Можно также получать енолят лития, согласно W.V.Myrray и сотр., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389.

Енолят металла формулы 2, полученный таким образом, и избыток производного нафтилгидразина формулы 3, или его соли затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в уксусной кислоте [стадия c/] для получения сложных эфиров формул /IIa/ или /II'a/.

Путем омыления сложных эфиров формул /IIa/ или /II'a/ за счет воздействия щелочного агента, как, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, затем подкисления, получают кислоты формул /II/ или /II'/ [стадия d/].

Особенно соединение формулы /II/, в которой R, связанный с атомом углерода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу -CO-N/R₁₃/ CO - с R₁₃ = -NHCOR₃, получают при использовании способа, проиллюстрированного в схеме 2.

На первой стадии a'/., калиевую соль 4-сульфо-1,8-нафталинового ангидрида вводят во взаимодействие с гидразин-моногидратом, нагревая при температуре 120^oC в течение 36 часов. После осаждения в воде соединение формулы 5 отфильтровывают. Реакция гидразина формулы 5 с енолятом металла формулы 2 [стадия b'/] , согласно способу, описанному в стадии c/. Схемы 1, позволяет получать сложные эфиры формулы /II''a/. Путем омыления сложных эфиров формулы /II''a/ [стадия c'/] согласно способу, описанному в стадии d/. Схемы 1, получают кислоты формулы /II''/. Путем взаимодействия кислот формулы /II''/ с соответствующими хлорангидридами или ангидридами кислот получают целевые соединения формулы /II/.

Из соединения формулы 3 некоторые являются новыми и составляют дальнейший предмет настоящего изобретения.

Таким образом, соединения формулы 3' в которой R_y обозначает циано- или карбоксиметильную группу; и их соли являются новыми и составляют часть изобретения.

Производные нафтилгидразина формулы /3/, содержащие заместитель R или заместитель R', могут быть получены путем диазотирования соответствующего нафтиламина в присутствии нитрита натрия, затем восстановления соли диазония, например, путем воздействия хлорида олова- /II/. Замещенные нафтиламины известны или получаются известными методами.

Производные нафтилгидразина, в которых R, связанный с атомом кислорода в положении 5 нафтильного радикала, образует группу - CON/R₁₃/CO- с R₁₃ -=H или группу - /CH₂/_n NR₁ R₂, получают путем применения способа, проиллюстрированного в схеме 3.

Реакция соединения формулы 4 с амином формулы H₂NP₁₃, в которой R₁₃ обозначает водород или группу - /CH₂/_nNR₁ R₂, позволяет получать соединения формулы 6 [стадия a''/]. Путем нагревания соединений формулы 6 с гидразин-моногидратом в водном растворе получают целевые гидразины формулы 3 [стадия b''/.].

Превращение соединения формулы /1'/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /II'a/, в котором нафтильнпя группа замещена радикалом R', в соединении формулы /I/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /IIa/, в котором нафтильная группа замещена радикалом R, осуществляют хорошо известными специалисту классическими методами.

Например, когда R'=SO₃H, получают соединение формулы /II'a/, в котором R'=-SO₂Cl, затем его превращают в другое соединение формулы /IIa/, в котором R обозначает аминосульфонильную группу, в случае необходимости замещенную, путем воздействия соответствующего амина формулы NHR₁ R₂, HN[R₇] /CH₂/_n NR₁ R₂ или HN /R₇/ /CH₂/_q CN, в которой R₁, R₂, R₇, "n" и "q" имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения.

Соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает карбоксиметильную группу, позволяют получать соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает группу - CH₂CONR₁ R₂ или, соответственно, группу - CH₂CON/R₇/ /CH₂/_p NR₁ R₂ или группу - CH₂CON/R₇/ /CH_2q CN, путем взаимодействия промежуточно полученного хлорангидрида кислоты с амином HNR₁ R₂ или, соответственно, с диамином HN /R₇//CH₂/_pNR₁ R₂ или с аминосоединением HN/R₇//CH₂/_qCN.

Путем реакции соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу -CH₂CONH₂, с пероксидом натрия получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбоксиметильную группу. Во время получения соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂CONH₂, из соединений формулы /II/, в которых R обозначает группу - CH₂CONH₂, также получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂CN, которые разделяют путем хроматографии. Путем восстановления соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂CN, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂CH₂NH₂. Эти последние соединения позволяют получать соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂CH₂NR₁ R₂, группу - CH₂CH₂N/R₇/COR₃ или группу - CH₂CH₂N/R₇/SO₂R₈, известными специалисту методами.

Соединения формулы /II'a/, или, соответственно, соединения формулы /II'/ или соединения формулы /I'/, в которых R' обозначает нитрогруппу, можно превращать в соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /I'/, в которых R' обозначает аминогруппу, затем, известными методами, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/ в которых R обозначает группу - N/R₇/COR₃ группу - N[R₇] CO[CH₂] _n NR₁ R₂, группу N/R₇/CO - /CH_2n - NHCOR₃, группу - N/R₇/SO₂R₈ группу - N/R₇/CONR₉ R₁₀ или группу - N/R₇/CO/CH_2q CN.

Соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /II'/ или формулы /I'/, в которых R' обозначает аминогруппу, также позволяет получать соединения формулы /II'a/ или, соответственно, формулы /I'/, в которых R' обозначает гидроксильную группу, затем, известными методами, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - O/CH₂/_n NR₁ R₂, группу - O/CH₂/_nCONR₁ R₂, группу - O/CH₂/_nCOOR₇ или группу - O/CH₂/_nSO₂NR₁R₂.

Соединения формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, позволяют получать путем реакции с пероксидом водорода в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбамоильную группу. Таким же образом получают соединения формулы /II/, в которых R обозначает карбамоильную группу, исходя из соединений формулы /IIa/, в которых R обозначает цианогруппу.

Соединения формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, позволяет также получать, путем реакции с гидроксиламином в присутствии основания, такого как карбонат калия, соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - C/NH₂/=NOH.

Путем восстановления соединений формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает цианогруппу, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как оксид платины, затем взаимодействия с соответствующим хлорангидридом, или ангидридом кислоты, или, соответственно, с сульфонилхлоридом, получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂NHCOR₃ или, соответственно, группу - CH₂NHSO₂R₈. Точно также получают соединения формулы /IIa/ или, соответственно, формулы /II/ или формулы /I/, в которых R обозначает группу - CH₂N/R₇/ COR₃ или группу - CH₂N/R₇/SO₂R₈ с R₇ другим, чем водород, осуществляя реакцию алкилирования промежуточного полученного амина.

Соединения формулы /II'a/, в которых R' обозначает карбоксильную группу, позволяют получать соединения формулы /IIa/, в которых R обозначает группу - CONR₁ R₂ или, соответственно, группу - CON/R₇//CH₂/_p - NR₁ R₂ или группу - CON/R₇//CH₂/_q CN, путем взаимодействия промежуточно полученного хлорангидрида кислоты с амином HNR₁ R₂ или, соответственно, с амином HN/R₇/ /CH₂/_p NR₁ R₂ или с амином HN/R₇/ /CH₂/_q CN.

Реакция соединений формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R₇/ /CH₂/_q CN или группу - CH₂ CON/R₇/ /CH₂/_q CN или группу - N/R₇/CO/CH₂/_q CN или группу - SO₂N/R₇/ /CH₂/_q CN, с HCl в спиртовом растворе позволяет промежуточно получать соответствующий имидат. Если имидат вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством амина HNR₁₄ R₁₅, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R₇/ /CH₂/_q C[NR₁₄ R₁₅]=NR₁₆ или группу - CH₂CON/R₇/ /CH₂/_q C[NR₁₄ R₁₅]=NR₁₆ или группу - N/R₇/CO/CH_2q C[NR₁₄ R₁₅] = NR₁₆ или группу - SO₂N/R₇/ /CH₂/_q - C/NR₁₄ R₁₅/=NR₁₆ с R₁₆=H. Если имидат вводят во взаимодействие с избытком амина HNR₁₄ R₁₅, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R₇/ /CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅/=N-R₁₆ или группу - CH₂CON/R₇//CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅/=NR₁₆ или группу - N/R₇/CO/CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅/=NR₁₆ или группу - SO₂N/R₇ /CH_2q - C/NR₁₄ R₁₅/= NR₁₆, c R₁₆ другим, чем водород. Если имидат вводят во взаимодействие с незамещенным или N-замещенным /C₁-C₄/ - алкилом этилендиамином или с незамещенным или N-замещенным /C₁-C₄/ - алкилом 1,3 - диаминопропаном, то получают соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - CON/R₇/ /CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅/=NR₁₆ или группу - CH₂CON/R₇/ /CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅=NR₁₆ или группу -N/R₇/CO/CH₂/_q C/NR₁₄ R₁₅/ =NR₁₆ или группу - SO₂N/R₇/ /CH₂/_q C[NR₁₄ R₁₅]=NR₁₆, в которой R₁₄ и R₁₆ вместе образуют этиленовую или триметиленовую группу и R₁₅ обозначает водород или /C₁-C₄/ - алкил.

Соединения формулы /I/, в которых R обозначает карбамоильную группу, монозамещенную на азоте, позволяют получать, путем реакции с пентахлоридом фосфора, затем взаимодействия с амином HNR₄ R₅, соединения формулы /I/, в которых R обозначает группу - C/NR₄ R₅/=N-R₆.

Аминокислоты формулы /III/ включают, например, глицин, аланин, лейцин, норлейцин, изолейцин, валин, 1 - адамантиоглицин, 2 - адамантилглицин, циклопропилглицин, циклопентилглицин, циклогексилглицин, циклогептилглицин, 1 - аминоциклопропанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклобутанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 1 - аминоциклогексанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклогептанкарбоновую кислоту, 1-амино-4-метилцилкогексанкарбоновую кислоту, 2-аминоадамантан-2-карбоновую кислоту, 2-аминобицикло/3.2.1/октан-2-карбоновую кислоту, 9-аминобицикло/3.3.1/нонан-9-карбоновую кислоту, 2-аминобицикло/2.2.1/-гептан-2-карбоновую кислоту {или 2-аминонорборнан-2-карбоновую кислоту}.

Аминокислоты формулы /III/ представляют собой торговые продукты или могут быть очень легко получены классическими способами. Особенно не имеющиеся в продаже аминокислоты формулы /III/ получают согласно синтезу Strecker, Ann. 1850, 75, 27, или согласно синтезу H.T.Bucherer и др., J.Pract. Chem. 1934, 141, 5; с последующим гидролизом для получения аминокислот; например, 2-амионадамантан-2-карбоновую кислоту получают согласно H.T.Nagasawa и др. J. Med. Chem. 1973, 16 /7/, 823.

- Амино-1-адамантилуксусную кислоту и - амино-2-адамантилуксусную кислоту получают согласно B.Gaspert и др. Croatica Chemica Acta, 1976, 48 /28/, 169 - 178.

2-Аминонорборнан-2-карбонову кислоту получают согласно H.S.Tager и др., J. Am.Chem. Soc., 1972, 94, 968.

- Аминоциклоалкилкрабоновые кислоты получают согласно J.W. Tsang и др., J.Med. Chem., 1984, 27, 1663.

Циклопентилглицины R и S конфигурации получают согласно европейской заявке на патент 477049.

R и S Циклогекилглицины получают согласно Rudman и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 741, 551.

R и S Циклогексилглицины также можно получать путем каталитического гидрирования R и S фенилглицинов.

- Аминоциклоалкилкарбоновые кислоты /R/ - или /S/ - конфигурации также моно получать путем ферментативного стереоспецифического гидролиза соответствующих рацемических N-ацетилированных производных согласно J.Hill и др., J. Org. Chem. 1965, 1321.

Согласно формулы /I/ и их соли обладают очень большим сродством к человеческим рецепторам нейротензина, в тестах, описанных в публикации D. Gully и др. , цитированной выше. В особенности, по отношению к 1-нафтильным и 4-хлор-1-нафтлиьным производным, описанным в европейском патенте 0477049, которые имеет IC₅₀ равную или выше 100 нмоль, соединения изобретения имеют показатель IC₅₀ значительно меньший, доходящий от 1 нмоль до 50 нмоль. Особенный интерес представляют продукты формулы /I/, в которой T обозначает метил и R обозначает аминокарбонил, аминокарбонилметил, ацетамидогруппу, N-метил-N-/3-N,N-диметиламинопропил/-аминосульфонил, карбамоилметоксигруппу, N-/3-N', N'-диметиламинопропил/-аминокарбонил, N-/2-N', N'-диаметиламиноэтил/-аминокарбонил. Эти соединения, следовательно, даже более активны, чем SR 48692, что неожиданно, если обращаются к активности описанных в европейском патенте 0477049 1-нафтилпиразол-3-карбоксамидов.

Соединения формулы /I/ и их соли исследовали ин виво. Поступая согласно способу, описанному M.Poncelet и др., в Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol. , 1994, 60, 349 - 357, наблюдают, что соединения согласно изобретению, вводимые орально, антагонизируют контралатеральные ротации, вызываемые интрастриатальной односторонней инъекцией нейротензина в случае мыши.

Кроме того, работая согласно способу, описанному D.Nisato и др., Life Aciences 1994, 54, 7, 95-100, констатируют, что соединения согласно изобретению, введенные внутривенно, ингибируют повышение артериального давления, вызываемое внутривенной инъекцией нейротензина в случае анестезированной морской свинки.

Соединения, описанные в европейском патенте 0477049, в этих тестах проявляют активность ниже таковой соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения формулы /I/ и их фармацевтически приемлемые соли малотоксичны, в частности, их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства. Млекопитающим вводят эффективное количество соединения формул /I/ или одной из фармацевтически приемлемых солей, для лечения зависящих от нейротенрзина патологий. Так, вышеуказанные соединения могут быть использованы для лечения нейропсихиатрических расстройств, в особенности таких, которые связаны с дисфункционированием допаминергических систем, например, психозов, особенно шизофрении, и заболеваний, связанных с нарушением координации движений, например болезни Паркинсона [D.R.Handrich и др. , Brain Research, 1982, 231, 216-221, и C.B. Nemeroff, Biological Psychiatzy, 1980, 15 /28, 283-302].

Они могут быть пригодны для диагносцирования и/или лечения раковых заболеваний, например, хирургически недоступных человеческих менингитом [B.Mailleux, Peptides, 1990, 11, 1245-1253]; некоторых видов рака простаты [I.Sehgal и др. Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91, 4673-4677]; рака легких в малых клетках [T. Sethi и др., Cancer Res. 1991, 51, 3621 - 3623]. Их можно применять для лечения моторных, секректорных, язвенных и/или опухолевых нарушений желудочно-кишечного тракта [Обзор A.Shulkes в "Gut Peptides: Biochemistry and Physiology. изд. J. Waish и G.J. Dockray, 1994"]. Таким образом, соединения формулы /I/ согласно изобретению могут быть пригодны для лечения таких заболеваний, как: раздражительный синдром ободочной кишки, диарея, колиты, язвы, опухоли желудочно-кишечного тракта, диспепсия, панкреатит, эзофагит. Соединения согласно изобретению могут быть показаны в сл