Замещенные гетероциклы или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих

Замещенные гетероциклы или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих, способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих

Реферат

 

Описываются новые замещенные гетероциклы общей формулы I, где значения R¹-R⁵, Х указаны в п.1 формулы изобретения, которые являются антагонистами тахикининового рецептора и эффективны при лечении воспалительных заболеваний, болей или мигрени и астмы. Кроме того, некоторые из этих веществ являются агентами, блокирующими кальциевый канал, и являются полезными при лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких, как ангина, гипертония и ишемия. Описывается также Фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I и способ для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающих. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Эта заявка является частичным продолжением совместно поданной заявки, порядковый N 07/971448, зарегистрированной 4 ноября 1992, которая является частичным продолжением совместно поданной заявки, порядковый N 07/905976, поданной 29 июня 1992.

Это изобретение относится к новым веществам, представленным структурной формулой I: в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и X определены в последующем.

Это изобретение также связано с фармацевтическими рецептурами, которые включают эти новые вещества в качестве активных компонентов, и с применением новых веществ и их рецептур при лечении определенных нарушений.

Вещества этого изобретения являются антагонистами тахикининового рецептора и являются эффективными при лечении воспалительных заболеваний, болей или мигрени и астмы.

Кроме того, некоторые из этих веществ являются агентами, блокирующими кальциевый канал, и являются полезными при лечении сердечно-сосудистых нарушений, таких как ангина, гипертония и ишемия.

Фон изобретения Исторически обезболивание в центральной нервной системе было достигнуто с помощью опиатов и их аналогов, которые являются наркотическими веществами, и периферически, с помощью ингибиторов циклооксигеназы, которые обладают побочным действием на желудок. Антагонисты вещества P могут вызвать обезболивание как центральной, так и периферической нервной системы. Кроме того, антагонисты вещества P являются ингибиторами нейрогенного воспаления.

Нейропептидные рецепторы для вещества P (нейрокинин-1, NK-1) широко распределены по всей нервной системе млекопитающих (особенно, в мозговых и спинальных нервных узлах), в циркуляторной системе и периферических тканях (особенно в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и вовлечены в регулирование ряда разнообразных биологических процессов. Последние включают восприятие обоняния, видения, слуха и боли, контроль движения, желудочную подвижность, расширение сосудов, слюновыделение и мочеиспускание (Б.Пернов, Pharmacol. Rev. 1983. т. 35, с.85 - 141). Подтипы рецепторов NK1 и NK2 вовлечены в синаптическую трансмиссию (Ланеувилль и др., Life Sci., т.42, с. 1295-1305, 1988).

Рецептор для вещества P является членом сверхсемейства G протеин-спаренных рецепторов. Это сверхсемейство является весьма разнообразной группой рецепторов в терминах активирующих лигандов и биологических функций. В дополнение к тахикининовым рецепторам, это рецепторное сверхсемейство включает опсины, адрэнергические рецепторы, мускариновые рецепторы, допаминовые рецепторы, серотониновые рецепторы, тироид-стимулирующий гормонный рецептор, лютеинизирующий гормон-хориогонадотропный гормонный рецептор, продукт онкогена ras, рецепторы дрожжевого фактора скрещивания, рецептор Dictyostellium cAMP и рецепторы для других гормонов и нейротрансмиттеров (смотри А.Д.Хершей и др., J.Biol.Chem., 1991, т.226, с.4366-4373).

Вещество P (также называемое здесь как "SP") представляет собой ундекапептид естественного происхождения, принадлежащий к тахикининовому семейству пептидов, причем последние называют таким образом из-за их быстрого сокращающего действия на гладкую мышечную ткань вне сосудов. Тахикинины отличаются сохраненной карбоксил- терминальной последовательностью Phe- X -Gly - Leu - Met - NH₂.

В дополнение к SP, известные тахикинины млекопитающего включают нейрокинин A и нейрокинин B. В современной номенклатуре рецепторы для SP, нейрокинина A и нейрокинина B обозначаются как NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно.

Более конкретно, вещество P представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана ниже: Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met - NH₂ (Чанг и др., Nature New Biol., т.232, с. 86, 1971; Д.Ф.Вебер и др., патент США N 4680 283).

Нейрокинин A обладает следующей аминокислотной последовательностью: His - Lys - Thr - Asp - Ser - Phe - Val - Gly - Leu - Met - NH₂.

Нейрокинин B обладает следующей аминокислотной последовательностью: Asp - Met - His - Asp - Phe - Phe - Val - Gly - Leu - Met - NH₂.

Вещество P действует как сосудорасширяющий агент, депрессант, стимулирующий слюновыделение и продуцирующий повышенную капиллярную проницаемость. Оно также способно продуцировать как обезболивание, так и сверхальгезию у млекопитающих, в зависимости от дозы и болевой восприимчивости животного (смотри Р.С.А. Фредериксон и др., Science, т. 199, с. 1359, 1978, П. Оеме и др. , Science, т. 208, с.305, 1980) и играет роль в сенсорной трансмиссии и восприятии боли (Т.М. Джесселл, Advan, Biochem. Psychopharmacol., т. 28, с. 189, 1981). Например, полагают, что вещество P, наряду с другими веществами, вовлечено в нейротрансмиссию болевых ощущений [доклад Отсуки и др., "Роль вещества P в качестве сенсорного трансмиттера в спинном мозге и симпатетических ганглиях" в Симпозиуме Фонда Циба 91, 1982. Вещество P в Нервной Системе, с. 13-34 (опубликовано фирмой Питман) и статья Отсуки и Янагисавы, "Действительно ли вещество P действует как болевой трансмиттер?" TIPS (декабрь 1987) т. 8, с. 506-510]. В частности, было показано, что вещество P принимает участие в передаче боли при мигрени (смотри Б.Е.Б. Сандберг и др., J. of Medicinal Chemistry, 25, c. 1009, 1982) и при артрите (Левин и др. Science, 1984, т. 226, с.547-549). Эти пептиды также были вовлечены в желудочно-кишечные нарушения и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона и др. (смотри Мантых и др., Neuroscience, т.25, N 3, с. 817 - 37, 1988 и Д. Реголи в сборнике "Тенденции в кластерной головной боли", ред. Ф.Сикутери и др., издательство "Эльзевир Сайентифик Паблишерз, Амстердам, 1987, с. 85-95).

Кроме того, предполагалось, что существует нейрогенный механизм для артрита, в котором вещество P может играть роль (Кидд и др., "Нейрогенный механизм для симметричного артрита" в Lancet, 11 ноября 1989 и Гронблад и др., "Нейропептиды в синовиуме пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом" В J.Rheumatol., 1988, т. 15, N 12, с.1870-10). Поэтому полагают, что вещество P вовлечено в воспалительную реакцию при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит и остеоартрит (О.Бирн и др., в Arthritis & Rheumatism, 1990, т. 33, с.1023-8). Другие болезненные области, при которых тахикининовые антагонисты считаются полезными, являются аллергические состояния (Хамелет и др. , Can.J.Pharmacol. Physiol., 1988, т. 66, с. 1361 - 7), иммунорегуляция (Лотц и др., Science, 1988, т.241, с. 1218 - 21, Кимбалл и др., J. Immunol., 1988, т.141, N 10, с.3564-9 и А.Перианин и др., Biochem. Biophys.Res.Commun. , т. 161, с. 520, 1989), расширение сосудов, спазм бронхов, рефлексный или нейрональный контроль внутренностей (Мантых и др., PNAS, 1988, т.85, с. 3235-9) и, возможно, прекращение или замедление нейродегенеративных изменений, передаваемых --амилоидом (Янкнер и др., Science, 1990, т.250, с.279-82), при старческом слабоумии типа Альцхаймера, болезни Альцхаймера и синдроме Дауна. Вещество P также может играть роль в демиелинизационных заболеваниях, таких как множественный склероз [Дж.Лубер-Народ и др., стендовый доклад, представленный на 18-й Конгресс C.I.N.P, 28 июня - 2 июля 1992, в печати] . Антагонисты, селективные для рецептора нейрокинина - 1 (NK-1) или нейрокинина - 2 (NK-2), могут быть полезны при лечении астматического заболевания (Фроссард и др., Life Sci., т.49, с. 1941 - 1953, 1991; Адвениер и др. , Biochem. Biophys. Res.Commun., т.184, N 3, с. 1418-24, 1992).

Антагонисты вещества P могут быть полезными при перенесении нейрогенного выделения слизи в дыхательных путях млекопитающего и при симптоматическом облегчении при заболеваниях, характеризующихся выделением слизи, в частности, в циститном фиброзе [С.Рамнарин и др., абстракт, представленный на Международную конференцию 1993 ALA/ATS, 16-19 мая 1993, будет опубликован в журнале Am.Rev. of Respiratory Dis., май 1993, в печати].

В недавнем прошлом были предприняты некоторые попытки предоставления пептидно-подобных веществ, которые являются антагонистами для вещества P и других тахикининовых пептидов, для того, чтобы более эффективно излечивать различные нарушения и заболевания, перечисленные выше. Смотрите, например, заявки на Европейские патенты (публикации ЕРО NN 0347 802, 0401 177 и 0412 452), в которых раскрыты различные пептиды в качестве антагонистов нейрокинина А. Аналогично, в публикации Европатента N 0336230 описаны гептапептиды, которые являются антагонистами вещества P, полезными при лечении астмы. В патенте США N 4680 283 фирмы Мерк также раскрыты пептидные аналоги вещества P.

Определенные ингибиторы тахикинина были описаны в патенте США N 4501 733 посредством замещения остатков в последовательности вещества P на триптофановые остатки.

Дополнительный класс антагонистов тахикининового рецептора, включающий мономерное или димерное звено гекса- или гептапептида в линейной или циклической форме, описан в патенте Великобритании A - 2216 529.

Пептидноподобная природа таких веществ делает их слишком лабильными с точки зрения обмена веществ, чтобы они могли служить в качестве практических терапевтических агентов при лечении заболеваний.

Непептидные антагонисты настоящего изобретения, с другой стороны, не обладают этим недостатком, поскольку можно ожидать, что они будут более стабильными с точки зрения обмена веществ, чем рассмотренные ранее агенты.

В этой области техники известно, что баклофен [ (аминоэтил)-4-хлорбензолпропановая кислота] в центральной нервной системе эффективно блокирует возбуждающую активность вещества P, но, поскольку во многих областях возбуждающие отклики на другие вещества, такие как ацетилхлолин и глутамат, также ингибируются, баклофен не рассматривался как специфический антагонист вещества P. В патентных заявках фирмы Пфайзер WIPO (публикации Пи-Си-Ти WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 и Wo 92/12152) и публикациях (Science, т. 251, с. 435-437, 1991; Science, т.251, с. 437-439, 1991; J. Med, Chem., т. 35, с. 2591-2600, 1992) раскрыты производные 2-арилметил-3-замещенного аминохинуклидина, которые описаны как эффективные антагонисты вещества P для лечения желудочно-кишечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, воспалительных заболеваний и боли или мигрени. В заявке на Европатент фирмы Глаксо (публикация EPO N 0360390) раскрыты различные спиролактам-замещенные аминокислоты и пептиды, которые являются антагонистами или агонистами вещества P. В патентной заявке фирмы Пфайзер WIPO (публикация Пи-Си-Ти WO 92/06079) описаны конденсированно-циклические аналоги азотсодержащих неароматических гетероциклов, как полезные для лечения заболеваний, передаваемых посредством избытка вещества P. В патентной заявке фирмы Пфайзер WIPO (публикации Пи-Си-Ти WO 92/15585) раскрыты производные 1-азабицикло[3,2,2]нонан-3-амина как антагонисты вещества P. В публикации Санофи (Life Sci., т. 50, PL 101-6, 1992) описана производная 4-фенилиперидина как антагониста рецептора нейрокинина A (NK2).

Хаусон и др. (Biorg. & Med. Chem. Lett, т. 2, N 6, с. 559 - 64, 1992) описали определенные 3-амино-3-оксихинуклидиновые соединения и их связывание с рецепторами вещества P. В публикации EPO 0499313 раскрыты определенные 3-гидрокси- и 3-тио-азабициклические соединения в качестве антагонистов тахикинина. В патенте США N 3506673 описаны определенные 3-гидроксихинуклидиновые соединения в качестве стимуляторов центральной нервной системы. В патентной заявке фирмы Пфайзер (EPO публикация 0436334) раскрыты определенные 3-аминопиперидиновые соединения в качестве антагонистов вещества P. В патенте США N 5064838 раскрыты определенные 1,4-дизамещенные пиперидинильные соединения в качестве анальгетиков. В публикации Пи-Си-ТИ N WO 92/12128 раскрыты определенные пиперидиновые и пирролидиновые соединения в качестве анальгетиков. Пейронел и др. (Biorg & Med. Chem. Lett., т. 2, N 1, с. 37-40, 1992) описали пирролидиновое соединение с конденсированными кольцами в качестве антагониста вещества P. В публикации EPO N 0360390 раскрыты определенные спиролактамовые производные в качестве антагонистов вещества P. В патенте США N 4804661 раскрыты определенные пиперазиновые соединения в качестве анальгетиков. В патенте США N 4943578 раскрыты определенные пиперазиновые соединения, эффективные при лечении боли. В публикации Пи-Си-Ти N WO 92/01679 раскрыты определенные 1,4-дизамещенные пиперазины, полезные при лечении мозговых нарушений, в которые вовлечен допаминэргический дефицит.

Подробное описание изобретения Новые вещества этого изобретения представлены структурной формулой I: или их фармацевтически приемлемыми солями, в которой: R¹ выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано, g) атома галогена, h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из: I) атома водорода II) C1-C6-алкила, III) гидрокси- C1-C6-алкила и IV) фенила, i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, n) гетероцикла, в котором гетероцикл выбирают из группы, состоящей из: A) бензимидазолила, B) бензофуранила, C) бензотиофенила, D) бензооксазолила, E) фуранила, F) имидазолила, G) индолила, H) изоксазолила, I) изотиазолила, J) оксадиазолила, K) оксазолила, L) пиразинила, M) пиразолила, N) пиридила, O) пиримидила, P) пирролила, Q) хинолила, R) тетразолила, S) тиадизолила, T) тиазолила, U) тиенила, V) триазолила, W) азетидинила, X) 1,4-диоксанила, Y) гексагидроазепинила, Z) оксанила, AA) пиперазинила, AB) пиперидинила, AC) пирролидинила, AD) тетрагидрофуранила и AE) тетрагидротиенила, и в котором гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, трифторметилом, метокси-группой или фенилом, II) C1-C6-алкокси-, III) оксо-группы, IV) гидрокси-, V) тиоксо-, VI) группы - SR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, VII) атома галогена, VIII) циано-, IX) фенила, X) трифторметила, XI) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m представляет собой 0, 1 или 2 и R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XII) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XIII) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XIV) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, XV) группы - (CH₂)_m - OR⁹, в которой m и R⁹ такие, как определено выше, 3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано, g) атома галогена, h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, k) гетероцикла, в котором гетероцикл является таким, как определено выше, 4) C2-C6 - алкинила, 5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) C1-C6-алкокси-, c) C1-C6-алкила, d) C2-C5-алкенила, e) атома галогена, f) циано-, g) нитро-, h) трифторметила, i) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, R² и R³ выбирают независимо из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 3) C2-C6 - алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 4) C2-C6 - алкинила, 5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) C1-C6-алкокси-, c) C1-C6-алкила, d) C2-C5-алкенила, e) атома галогена, f) циано-, g) нитро-, h) трифторметила, i) группы - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, и группы R¹ и R² могут быть объединены вместе, образуя гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из: a) пирролидинила, b) пиперидинила, c) пирролила, d) пиридинила, e) имидазолила, f) оксазолила и g) диазолила, и в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) C1-C6-алкила, II) C1-C6-алкокси-, III) оксо-группы, IV) группы -NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, V) атома галогена и VI) трифторметила, и группы R² и R³ могут быть объединены вместе, образуя карбоциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из: a) циклопентила, b) циклогексила, c) фенила, и в котором карбоциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) C1-C6-алкила, II) C1-C6-алкокси-, III) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, IV) атома галогена и V) трифторметила, и группы R² и R³ могут быть объединены вместе, образуя гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из: a) пирролидинила, b) пиперидинила, c) пирролила, d) пиридинила, e) имидазолила, f) фуранила, g) оксазолила, h) тиенила и i) тиазолила, и в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) C1-C6-алкила, II) C1-C6-алкокси-, III) оксо-группы, IV) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, V) атома галогена и VI) трифторметила; X выбирают из группы, состоящей из: -O-, -S-, -SO- и SO₂; R⁴ выбирают из группы, состоящей из: 1) , 2) -Y- C1-C8-алкила, в котором алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано- g) атома галогена, h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 3) -Y-C2-C6-алкенила, в котором алкенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси- d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 4) -O(CO) - фенила, где фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами R⁶, R⁷ и R⁸; R⁵ выбирают из группы, состоящей из: 1) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими радикалами R¹¹, R¹² и R¹³, 2) C1-C8-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, k) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, m) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 3) C2-C6-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 4) C2-C6-алкинила, 5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) C1-C6-алкокси-, c) C1-C6-алкила, d) C2-C5-алкенила, f) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, j) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 4) гетероцикл, в котором гетероцикл такой, как определено выше; R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гидрокси-группы, b) оксо-группы, c) C1-C6-алкокси-, d) фенил-C1-C3-алкокси-, e) фенила, f) циано-, g) атома галогена, h) группы - NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, i) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, e) атома галогена, f) циано-, g) нитро-, h) трифторметила, i) группы -(CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, j) группы - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, k) группы - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, l) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, m) группы - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, n) группы - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, o) группы - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 6) атома галогена, 7) циано-, 8) нитро-, 9) трифторметила, 10) -SR¹⁴, в которой R¹⁴ является атомом водорода или C1-C6-алкилом, 11) -SOR¹⁴, в которой R¹⁴ такой, как определено выше, 12) -SO₂R¹⁴, в которой R¹⁴ такой, как определено выше, 13) -NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, 14) группы -CONR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, 15) группы -NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, 16) группы -NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, 17) гидрокси-, 18) C1-C6-алкокси-, 19) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, 20) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше; R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из определений радикалов R⁶, R⁷ и R⁸; Y выбирают из группы, состоящей из: простой связи, -O-, -S-, -CO-, -CH₂-, -chr¹⁵- и -CR¹⁵R¹⁶-, в которой R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из: a) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) гидрокси-группы, II) оксо-группы, III) C1-C6-алкокси-, IV) фенил-C1-C3-алкокси-, V) фенила, VI) циано-, VII) атома галогена, VIII) группы NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, IX) группы NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, X) группы NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XI) группы CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XII) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, XIII) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше; b) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) гидрокси-группы, II) C1-C6-алкокси-, III) C1-C6-алкила, IV) C2-C5-алкенила, V) атома галогена, VI) циано-, VII) нитро-, VIII) трифторметила, IX) - (CH₂)_m - NR⁹R¹⁰, в которой m, R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, X) - NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XI) - NR⁹CO₂R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XII) группы - CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XIII) - CO₂NR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XIV) - COR⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, XV) - CO₂R⁹, в которой R⁹ такой, как определено выше, Z выбирают из: 1) атома водорода, 2) C1-C4-алкила и 3) гидрокси-группы, при условии, что если Y представляет собой -O-, то Z отличается от гидрокси-группы, или если Y представляет собой -chr¹⁵-, тогда Z и R¹⁵ могут быть объединены вместе, образуя двойную связь.

Вещества настоящего изобретения имеют асимметрические центры, и это изобретение включает все оптические изомеры и их смеси.

В дополнение, вещества с углерод-углеродными двойными связями могут существовать в Z- и E-формах, причем все изомерные формы этих соединений включены в настоящее изобретение.

Когда любая переменная (например, алкил, арил, R⁶ и R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и др.) встречается более одного раза в любой переменной или в формуле I, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае.

Используемый здесь термин "алкил" включает те алкильные группы с указанным числом атомов углерода, имеющие либо линейную, разветвленную либо циклическую конфигурацию. Примеры "алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цилкогептил, норборнил и т.п. Термин "алкокси" представляет алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентокси. "Алкенил" подразумевает включение углеводородных цепочек с указанным числом атомов углерода, имеющих либо линейную, разветвленную либо циклическую конфигурацию и по меньшей мере одну ненасыщенность, которая может находиться в любом месте вдоль цепочки, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентенил и т.п., и включает E- и Z-формы, где они применимы. Используемые здесь термины "атом галогена" или "галоидо" означают фторо-, хлоро-, бромо- и иодо.

Термин "арил" означает фенил или нафтил или незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоидо-, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-, нитро-, трифторметила, C1-C4-алкилтио-, гидроксигруппы, -NR⁶R⁶-, -CO₂R⁶, C1-C4-перфторалкила, C3-C6-перфторциклоалкила и тетразол-5-ила.

Термин "гетероарил" означает незамещенный, монозамещенный или дизамещенный пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы кислорода, азота и серы, и в которых заместители являются членами, выбранными из группы, состоящей из -OH, -SH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, нитро-, галоидо-, трифторметила, -N(R⁹R¹⁰)-CO₂R⁹ и конденсированной бензо-группы.

Как могут понять специалисты в этой области техники, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются солями с неорганическими кислотами, такими как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или солями с органическими кислотами, такими как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат, 2-гидроэтилсульфонат, памоат, салицилат и стеарат. Аналогично фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются натрием, калием, кальцием, алюминием, литием и аммонием.

В соединениях формулы I является предпочтительным, чтобы: R¹ был выбран из группы, состоящей из: 1) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из: a) гетероцикла, в котором гетероцикл выбирают из группы, состоящей из: A) бензимидазолила, B) имидазолила, C) изоксазолила, D) изотиазолила, E) оксадиазолила, F) пиразинила, G) пиразолила, H) пиридила, I) пирролила, J) тетразолила, K) тиадизолила, L) триазолила и M) пиперидинила, и в котором гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из: I) C1-C6-алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, трифторметилом, метокси-группой или фенилом, II) C1-C6-алкокси-, III) оксо-группы, IV) тиоксо-, V) циано-, VI группы -SCH₃, VII) фенила, VIII) гидрокси-, IX) трифторметила, X) группы -(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰, в которой m представляет собой 0, 1 или 2 и в которой R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из: атома водорода, C1-C6-алкила, гидро-C1-C6-алкила и фенила, XI) группы -NR⁹COR¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, XII) группы -CONR⁹R¹⁰, в которой R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) C1-C6-алкила, 3) C2-C6-алкенила и 4) фенила; X представляет собой -O-; R⁴ представляет собой: , R⁵ является фенилом, незамещенным или замещенным галогеном; R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: 1) атома водорода, 2) C1-C6-алкила, 3) атома галогена и 4) трифторметила; Y представляет собой -O-; и Z представляет собой атом водорода или C1-C4-алкил.

Вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -O-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы: или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² и R¹³ и Z такие, как определено выше.

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -S-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы: или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² и R¹³ и Z такие, как определено выше.

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -SO-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы: или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ и Z такие, как определено выше.

Другим вариантом воплощения новых веществ этого изобретения является то вещество, в котором X представляет собой -SO₂-, R⁴ является группой -YCHZ-фенил и R⁵ является фенилом структурной формулы: или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² и R¹³ и Z такие, как определено выше.

В веществах настоящего изобретения предпочтительным вариантом воплощения является то вещество, в котором R¹ выбирают из следующей группы заместителей: ₂- Конкретные вещества в пределах объема настоящего изобретения включюат: 1) (+/-)2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин; 2) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3R)-фенил-(6R)- метилморфолин; 3) (2R, S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3S)-фенил-(6R)- метилморфолин; 4) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- метилкарбоксамидоморфолин; 5) (+/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4- метоксикарбонилметилморфолин; 6) 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этенил)-3-фенил-5- оксоморфолин; 7) 3-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-морфолин; 8) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин; 9) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин; 10) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(S)- метилморфолин; 11) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(S)- метилморфолин; 12) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин; 13) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин; 14) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(R)- метилморфолин; 15) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- метилморфолин; 16) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)- фенилморфолин; 17) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)-(3,5-бис(трифторметил) бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин; 18) 4-(3-(5-оксо-1H,4H,-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенилморфолин; 19) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин; 20) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-6-(R)- метилморфолин; 21) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин; 22) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-6-(R)- метилморфолин; 23) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)- метилморфолин; 24) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(S)- метилморфолин; 25) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5-(S)- метилморфолин; 26) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5-(R)- фенилморфолин; 27) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(S)-фенил-5- (R)-фенилморфолин; 28) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5- (S)-фенилморфолин; 29) 2-(R)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенил-5- (S)-фенилморфолин; 30) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-3- (S)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 31) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(R)-метил-4- (3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-3-(S)-фенилморфолин; 32) 2-(S)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин; 33) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин; 34) 4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин; 35) 4-(2-(имидазоло)метил)-2-(S)- (3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(R)-фенилморфолин; 36) 4-(4-(имидазол