Феноксиалкилтиадиазолы, фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения пикорнавирусной инфекции и способ борьбы с пикорнавирусами

Феноксиалкилтиадиазолы, фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения пикорнавирусной инфекции и способ борьбы с пикорнавирусами

Реферат

 

Описываются новые феноксиалкилтиадиазолы общей формулы I, где Thi представляет собой тиадиазолил или замещенный тиадиазолил, содержащий в качестве заместителя алкоксигруппу, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, галоген, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил; Y - алкиленовый мостик, содержащий 3 - 9 атомов углерода; R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из водорода, галогена, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкокси, нитро, карбокси, алкоксикарбонила, дифторметила или трифторметила; R₃ представляет собой фенил или гетероциклический радикал, который выбирают из группы, содержащей бензоксазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолила - изоксазолил, фурил, тиенил, пиридил, или замещенный фенил, или замещенный гетероцикл, содержащий в качестве заместителя алкил, алкоксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, гидрокси или фторалкил, или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Вышеуказанные соединения проявляют противопикорнавирусную активность. Описывается также способ профилактики и лечения, а также способ борьбы с пикорнавирусами. 4 с. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим замещенным феноксиалкилтиадиазолам, способам их получения и применения в качестве противопикорнавирусного средства.

Краткое описание изобретения Было установлено, что соединения формулы 1 являются эффективным противопикорнавирусным средством. Соответственно данное изобретение относится к соединениям формулы: где: Thi - представляет собой тиадиазолил или замещенный тиадиазолил, содержащий в качестве заместителя алкоксигруппу, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, галоген, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил; Y - алкиленовый мостик, содержащий 3-9 атомов углерода; R₁ и R₂ каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкенил, амино-, алкилтио-, гидроксильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, алкокси-, нитрогруппу, карбокси, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил, алкиламиноалкил, аминоалкил, дифторметил, трифторметил или цианогруппу; R₃ представляет собой алкоксикарбонил, фенил, алкилтетразолил или гетероциклический радикал, который выбирают из группы, включающей бензоксазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, дигидроимидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, фурил, триазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, или замещенный фенил или замещенный гетероцикличесий радикал, содержащий в качестве заместителя алкил, алкоксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, гидроксильную группу, фурил, тиенил и фторалкил; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится также к композициям для борьбы с пикорнавирусами, включающим соединение формулы 1 в количестве, обеспечивающем эффективное антипикорнавирусное действие, и подходящий носитель или наполнитель, и к способам борьбы с пикорнавирусами при помощи этих композиций, включая системное лечение пикорнавирусных инфекций в организме-хозяине млекопитающего.

Подробное описание предпочтительных воплощений Соединения формулы 1 полезны для применения в качестве противопикорнавирусного средства и далее описываются подробно.

Термины "алкил" и "алкокси" означают алифатические радикалы, в том числе разветвленные, содержащие от одного до пяти атомов углерода. Таким образом, алкильные фрагменты таких радикалов представляют собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т. п.

Термин "циклоалкил" означает алициклический радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

Термин "галоген" означает бром, хлор, йод или фтор.

Термин "гетероциклический радикал" или Het относится к гетероциклическому радикалу, содержащему 5 или 6 атомов углерода и от одного до четырех атомов азота и/или один атом кислорода или серы, при условии, что в гетероцикле нет двух соседних атомов кислорода и/или серы. Примерами гетероциклических радикалов являются фурил, оксазолил, изоксазолил, пиразил, имидазолил, тиазолил, тетразолил, тиенил, пиридил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазинил, пиримидинил и т.п. Термин "гетероцикл" относится к соответствующим соединениям.

Термин "гетероциклический радикал" включает все известные изомерные радикалы описываемого гетероцикла, если не указано другого, например, термин "тиадиазолил", включает 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-3-ил, термин "тиазолил" включает 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5-тиазолил и другие известные видоизменения известных гетероциклических радикалов. Таким образом, подразумевают любой изомер указанного гетероциклического радикала. Эти гетероциклические радикалы могут присоединяться через любой доступный атом азота или углерода, например, термин "тетразолил" включает 5-тетразолил или тетразолил, присоединенный через любой доступный атом азота тетразолинового цикла, термин "фурил" включает фурил, присоединенный через любой доступный атом углерода и т.д. Получение таких изомеров достаточно хорошо описано и известно квалифицированному фармацевту или специалисту в области органической химии.

Некоторые гетероциклы могут существовать в виде таутомеров, и указанные соединения, несмотря на то что не перечислены все и каждая таутомерная форма, включают все таутомерные формы. Например, пиридинон и его таутомер гидроксипиридин рассматриваются как один и тот же фрагмент. Ввиду того, что гетероциклические фрагменты соединений данного изобретения могут содержать в качестве заместителей гидроксильные группы, следует учитывать, что под гидрокси-замещенными гетероциклами подразумеваются все соответствующие таутомеры.

При использовании терминов "гидроксилалкил" и "алкоксиалкил" следует учитывать, что гидроксильная и алкокси- группы могут находиться в любом возможном положении алкила. Таким образом, термины "гидроксиалкил" и "алкоксиалкил" включают, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 2-, 3-, 4- и 5-гидроксипентил и т.п., термин "алкоксигруппа" относится к соответствующим группам алкиловых эфиров.

При использовании термина "гидроксиалкокси" следует учитывать, что гидроксильная группа может находиться в любом возможном положении алкоксигруппы, кроме положения C-1 (геминальное положение). Таким образом, термин "гидроксиалкокси" включает, например, 2-гидроксиэтокси-, 2-гидроксипропокси-, 2-гидроксиизопропокси-, 5-гидроксипентокси- группу и т.п.

Термин "алкилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до примерно 5 атомов углерода, такому как метилен, 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,4-(2-метил) бутилен и т.п. Алкилен может также содержать алкенильные или алкинильные связи.

Термин "галоген" относится к галогенам: фтору, хлору, брому и йоду.

Термин "галогеналкил" в данном описании относится к галоген-замещенному алкилу, такому как фторалкил, хлорфторалкил, бромхлоралкил, бромфторалкил, бромалкил, йодалкил, хлоралкил, и другим подобным фрагментам, в которых галогеналкил содержит один или большее количество одинаковых или разных атомов галогенов, заместивших водород. Например, термин "галогеналкил" включает хлордифторметил, 1-хлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 2-хлор-1,1,1,2-тетрафторэтил, бромэтил и т.п.

Термин "фторалкил" в данном описании означает предпочтительный подкласс галогеналкилов и относится к фторированному и перфторированному алкилу, такому как например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2- дифторэтил, 1,1,2,3-тетрафторбутил и т.п.

Соединения формулы 1, где R₃ представляет собой азотсодержащий гетероцикл, обладают достаточной основностью для образования кислотно-аддитивных солей и полезны как в форме свободного основания, так и в форме кислотно-аддитивных солей, причем обе формы составляют область данного изобретения. Кислотно-аддитивные соли в некоторых случаях являются формой, более удобной для применения, и на практике применение солевой формы соответственно равно применению основной формы. Кислоты, которые могут использоваться для получения кислотно-аддитивных солей, предпочтительно включают такие кислоты, которые при соединении со свободным основанием дают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безвредны для организма животного в фармацевтических дозах, таким образом полезные свойства, присущие свободному основанию, не утрачиваются в результате побочных действий, приписываемых анионам. Примеры подходящих кислотно-аддитивных солей включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, кислый сульфат, малеат, цитрат, тартрат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, дидецилсульфат, циклогексансульфамат и т. п. Однако в область данного изобретения включаются и другие подходящие фармацевтически приемлемые соли, производные других минеральных и органических кислот. Кислотно- аддитивные соли основных соединений могут быть получены посредством растворения свободного основания в водно-спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, с последующим выделением соли посредством упаривания раствора, или в результате взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в этом случае соль выделяется непосредственно в процессе реакции или ее осаждают вторым органическим растворителем или выделяют в результате концентрирования раствора или любым другим из хорошо известных способов. Несмотря на то, что фармацевтически приемлемые соли основных соединений являются предпочтительными, область данного изобретения включает все кислотно-аддитивные соли. Все кислотно-аддитивные соли полезны в качестве исходного вещества для получения свободного основания, даже если конкретная соль необходимая только в качестве промежуточного продукта, как например, в том случае, когда соль получают только с целью очистки или идентификации либо когда она используется в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтически приемлемой соли посредством ионного обмена.

Структуры соединений данного изобретения были установлены методом синтеза, элементным анализом и с помощью ИК-, УФ-, ЯМР-спектров и масс-спектроскопии. Контроль протекания реакций, идентификацию продуктов и оценку их гомогенности осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), газожидкостной хроматографии (ГЖХ) или другими способами контроля химического взаимодействия органических веществ.

В качестве нереагирующего (инертного) растворителя в данном изобретении может использоваться N-метилпирролидон (NMP), метиленхлорид (CH₂Cl₂), тетрагидрофуран (ТГФ), бензол или любой другой растворитель, который не будет принимать участие в реакции. В предпочтительном способе реакции получения соединений данного изобретения проводят в сухих растворителях под инертной атмосферой. Некоторые реагенты, используемые в примере, обозначаются аббревиатурами: трифенилфосфин (TPP), триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин (D1PEA), диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (DEAD). Эфир представляет собой диэтиловый эфир, если не указано другого значения.

Соединения формулы 1 можно получить несколькими различными способами.

Соединения формулы 1 могут быть получены реакцией подходящего гидрокси-Y-тиадиазола и подходящего R₁-R₂-R₃-фенола, как описывается в патенте США 5242924, включенном в данную заявку в качестве ссылки.

Соединения формулы 1 могут быть получены взаимодействием подходящего R₁-R₂-R₃-фенола и подходящего галоген-Y-тиадиазола в соответствии с реакцией, описанной в патенте США 4942241, включенном в заявку в качестве ссылки.

Соединения формулы 1 могут быть получены также в результате сложного синтеза с образованием тиадиазольного (Thi) фрагмента на конечных стадиях синтеза.

Для получения соединений формулы 1, где Thi представляет собой 1,2,4-тиадиазолил, используются соединения структуры X-Y-O(R₁-R₂-4-R₃-фенил), где X - функциональная группа, замещаемая 1,2,4-тиадиазолом, содержащим подходящую функциональную группу. Соединения структуры X-Y-O-(R₁-R₂-4-R₃-фенил) получают из R₁-R₂-4-R₃-фенолов и соединений структуры гидрокси-Y-X или галоген-Y-X теми же способами, которые применяют для получения соединений формулы 1, описанной выше. Обычно X находится в -положении фрагмента (т.е. в наиболее удаленном от фенокси-фрагмента положении на алкиленовом мостике). X может быть введен в соединение Y-O-(R₁-R₂-R₃-фенол) перед взаимодействием с тиадиазолом, содержащим функциональную группу. Например, в том случае, когда Y содержит -алкен или алкин, соединение может взаимодействовать с подходящим олово-содержащим производным, образуя соединение, в котором X представляет собой, например, трибутил. Соединение структуры олово-Y-O-(R₁-R₂-R₃-фенил) затем взаимодействует с галоген-1,2,4-тиадиазолом, предпочтительно с йод-1,2,4-тиадиазолом с получением соединения формулы 1.

В соответствии с другим способом 1,2,4-тиадиазол может быть образован из функциональной группы, присоединенной к Y, обычно в -положении, как описано выше. Этот способ получения 1,2,4-тиадиазолом хорошо известен: см. например Katrisky and Rees, Comprehensive Heterocyclic. Chemistry (1985).

Для получения соединений формулы 1, где Thi представляет собой 1,3,4-тиадиазол, предпочтительно образование 1,3,4-тиадиазола на конечной стадии из функциональной группы при Y. Например, соединение структуры (алкоксикарбонил)-Y- O-(R₁-R₂-4-R₃-фенил) может реагировать с получением карбазида, который затем взаимодействует с активированным соединением серы, таким как реагент Лавссона (Lawesson's reagent) P₄S₁₀ или аналогичным соединением с образованием 1,3,4-тиадиазола.

Получение соединения структуры X-Y-O-(R₁-R₂-R₃-фенил), где X - функциональная группа, описано выше.

В соответствии с еще одним способом соединение формулы 1, где T представляет собой 1,3,4-тиадиазол, может быть получено взаимодействием 1,3,4-тиадиазола, содержащего подходящую функциональную группу, с соединением X-Y-O-(R₁-R₂-R₃-фенил), в котором X представляет собой функциональную группу, замещаемую 1,3,4-тиадиазолом.

Соединения формулы 1, где R₃-фенил или гетероциклический радикал, могут быть получены взаимодействием гидрокси-Y-тиадиазола или галоген-Y-тиадиазола с R₁-R₂-4-(функциональная группа) фенолом с последующим замещением функциональной группы фенилом или гетероциклической группой, такой как пиридил, фурил, и т. п. на конечной стадии. Например, Thi-Y-O-(R₁-R₂-фенил) борат, может взаимодействовать с галогенпиридином с образованием соединения 1, где R₃ представляет собой пиридил. В соответствии с другим способом, некоторые гетероциклические R₃ легче получают как таковые посредством образования гетероцикла из функциональной группы на фенильном кольце. Этот способ предпочтителен для гетероциклов, содержащих два или более гетероатомов, таких как тиазолил, оксадидазолил, оксазолил и т.п.

Например, в том случае, когда R₃ представляет собой гетероцикл, гетероциклическое кольцо соединения формулы 1 может быть получено из подходящего R₁-R₂-(функциональная группа) фенокси-Y-тиадиазола, (или ZO-R₁-R₂4-(функциональная группа) фенола, где Z представляет собой (Thi)-Y-). В этом способе гетероцикл, появляется на кольце фенокси-фрагмента на конечной стадии синтеза, как описывается в патенте США 5075187, введенном в список ссылок данного изобретения. Подбор подходящего заместителя для введения в 4-фенокси-положение будет зависеть от того, какой гетероцикл должен содержаться в конечном продукте, например, в том случае, когда Het представляет собой 1,2,4-оксадиазолил: соединения 1 получают либо из подходящего 4-Z-O-R₁-R₂-бензонитрила, где Z - - Y-тиадиазол, реакцией, например, с гидроксиламином гидрохлоридом предпочтительно в инертном растворителе, предпочтительно алканоле, например, метаноле, этаноле, н-бутаноле и т.п. Полученный таким образом продукт взаимодействует с ангидридом кислоты формулы (R'CO)₂O, где R'- алкил, галогеналкил и т.п., или ортоформиатом или сложным эфиром формиата, если R' гидроксильная или алкоксигруппа. R' появляется на P₃-гетероцикле конечного продукта. Реакция протекает в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в основном растворителе, таком как пиридин. Продукт представляет собой соединение формулы 1, где R₃=5-R'-1,2,4- ксадиазолил, другие соединения получают аналогично.

R₁-R₂-R₃-фенолы, используемые для получения соединений формулы 1, являются хорошо известными соединениями. Обычно их получают взаимодействием соответственно защищенного фенола, содержащего в положении 4 функциональную группу, такую как цианидная группа, альдегидная группа, галогенид, хлорид, как описано в патентах США NN 4942241, 4945164, 5051437, 5002960, 5110821, 4939267, 4861971, 4857539, 5242924 или 4843087, которые введены в список ссылок данного изобретения, для получения соответствующего подходящим образом защищенного гетероциклилфенола, защитную группу которого затем удаляют известными способами. Для получения соединений формулы 1 могут аналогично использоваться и другие известные фенолы, например, любые 4-фенилфенолы, 4-алкоксикарбонилфенолы, замещенные или незамещенные, в соответствии с приведенным выше описанием.

Предполагается, что любой R₁-R₂-R₃-фенол может взаимодействовать в гидрокси-Y-тиадиазолом или давать соединения формулы 1.

R' может подвергаться конверсии любым способом превращения боковых групп гетероцикла, например замещением гидроксильной группы хлором, расщеплением эфирной группы с образованием гидроксильной группы и другими способами.

Следует учитывать, что ни время образования гетероциклических заместителей или пиридазина, ни порядок получения промежуточных продуктов не являются определяющими факторами для успешного синтеза соединений формулы 1. Таким образом, с помощью разумного подбора реагентов можно получить соединения формулы 1.

В соответствии с другим способом, когда используется 4-ZO-R₁-R₂-бензонитрил, в котором Z является защитной группой, продукт после снятия защитной группы представляет собой R₁-R₂-R₃-(гетероциклил) фенол. Этот фенол взаимодействует с тиадиазолилалкилгалогенидом или тиадиазолилалканолом или соединением структуры галоген-Y-X или гидрокси-Y-X, где тиадиазол вводят замещением или он образуется на последней стадии синтеза соединения формулы 1.

Гидрокси-Y-тиадиазолы, используемые в данном изобретении, хорошо известны и коммерчески доступны или их можно получить известными способами. Например, коммерчески доступные галоген-1,2,4-тиадиазолы могут соединяться с -галогеналкеновым сложным эфиром или галогеналкиновым сложным эфиром при использовании стандартных способов, таких как взаимодействие с йодидом олова, предпочтительно с последующим восстановлением до алканола известными способами.

В соответствии с еще одним способом 1,3,4-тиадиазолилалкилгалогениды, 1,3,4- тиадиазолилалканолы или R₁-R₂-R₃-фенокси-Y-1,3,4-тиадиазолы могут быть получены взаимодействием подходящего фенокси-Y-карбазида, например с реактивом Лавссена в стандартных условиях, как описано выше для получения соединений формулы 1. Карбазид может быть получен в результате реакции известного феноксиалкилгалогенида кислоты или феноксиалкилового сложного эфира с R'-гидразидом (где R' замещается тиадиазольным циклом или образует прекурсором тиадиазольного цикла).

Простые химические превращения, общепринятые и хорошо известные квалифицированному специалисту данной области химии, могут использоваться для эффективных изменений в функциональных группах соединений данного изобретения. Например, если необходимо, можно осуществлять: ацилирование гидрокси- или амино-замещенных производных для получения соответствующих сложных эфиров или амидов, соответственно, алкилирование фенильного или фурфурилового заместителей, расщепление алкиловых или бензиловых эфиров для получения соответствующих спиртов или фенолов, гидролиз сложных эфиров или амидов с получением соответствующих кислот, спиртов или аминов, получение ангидридов, галогенидов кислот, альдегидов, простое ароматическое алкилирование, сульфонирование карбазидов, образование хлор- или фторалкилов из гидроксиалкилов или кето- соединений, замещение гидроксильной группы на галоген в гетероциклах и образование других гетероциклов и т.п.

Для получения полного представления о реакциях, используемых в химии гетероциклических соединение см., например, Katritzky and Ress Comprehensive Heterocyclic Chemistry или Castl Heteroclic Compouds, или любые другие научные труды или учебные издания в этой области.

Кроме того, следует представлять, что получение необходимого продукта с помощью некоторых реакций будет протекать с лучшим выходом при защите некоторых функциональных групп или при их превращении в не реакционноспособные группы. Такая практика введения защитных групп хорошо изучена и описана, например, в монографии Theodora Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (1991). To есть, когда условия реакции таковы, что они могут вызывать побочные реакции с другими частями молекул, квалифицированный специалист может определить, что необходима защита этих реакционноспособных участков молекулы и принять соответствующие меры.

Исходные вещества, используемые для получения соединений формулы 1, коммерчески доступны, известны или могут быть получены известными способами. Большое количество способов получения исходных веществ приведены в патентах, включенных в список ссылок данного изобретения.

Экспериментальная часть описания В данном описании R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y и Het в промежуточных продуктах принимают те же значения, что и в соединениях формулы 1.

Для введения названия заместителей в формуле 1 атомы фенильного цикла любого соединения формулы 1. будут пронумерованы следующим образом: Таким образом, когда соединение формулы 1 содержит заместитель в фенильном цикле, он будет назван в соответствии с этой системой нумерации, не обращая внимание на то, как это соединение называется в действительности. Например, если соединение получают и называют R₁, R₂ = 3,5-диметил, это означает не зависимо от того, является ли этот фрагмент в соединении 3,5-диметилфенилом или 2,6-диметилфенилом.

Для введения названия заместителей в соединениях формулы 1 атомы 1,3,5- тиадиазольного цикла, описанного в данном изобретении, будут пронумерованы следующим образом: независимо от заместителя, который находится в положении 2 1,3,4-тиадиазолила для того, чтобы предупредить любые затруднения у читателя, который может быть не сведущим в части номенклатуры химических соединений. Поэтому: в описании назван как 2-ацетил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, а в описании назван как 1,3,4-тиадиазол-5-ил, хотя в соответствии с правилами номенклатуры эти радикалы могут называться иначе.

Пример 1.

A. 4 ((4-Циано-2,6-диметил)фенокси) масляная кислота К раствору 5 г (34 ммоля) 4-циано-2,6-диметилфенола в 120 мл N-метилпирролидона добавляют 5,86 г (42 ммоля) карбоната калия, 0,58 г (3 ммоля) йодида калия и 4,8 мл (34 ммоля) этилового эфира 4-броммасляной кислоты, полученную смесь выдерживают при температуре 60^oC в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, фильтруют, полученный твердый белый осадок промывают водой, в результате получают 8,9 г (количественный выход) этилового эфира 4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси) масляной кислоты. Указанный эфир смешивают при комнатной температуре со 120 мл смеси этанол/вода (4:1), содержащей 820 мг (34 ммоля) Li ОН, этанол отгоняют под вакуумом, после чего водный слой промывают водой. Водный слой подкисляют, образующееся твердое белое вещество отфильтровывают и сушат, в результате получают 6,93 г (88%) 4- ((4-циано-2,6-диметил)фенокси) масляной кислоты.

B. трет-Бутиловый эфир N-(4-((4-циано-2,6-диметил) -фенокси)бутирил) карбазиновой кислоты К раствору 4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси) масляной кислоты (654 мг, 2,81 ммоля) в 15 мл метиленхлорида добавляют 1,2 мл (16,86 ммоля) тионилхлорида, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого смесь упаривают под вакуумом, остаток в виде масла бледно-желтого цвета в 20 мл ТГФ смешивают с 409 мг (3,09 ммоля) трет-бутилового эфира карбазиновой кислоты и добавляют несколько капель триэтиламина, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают, упаривают под вакуумом, разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (x3). Соединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, в результате получают 899 мг (92%) трет-бутилового эфира N-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бурил) карбазиновой кислоты C. N-(4-((4-Циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил)-гидразин Смесь 6,73 г (19,4 ммоля) трет-бутилового эфира N-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил) карбазиновой кислоты и 25 мл трифторуксусной кислоты в 100 мл метиленхлорида перемешивают при температуре 0^oC в течение 1 часа, затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в воде, промывают эфиром и водный слой подщелачивают (до pH 9) раствором гидроксида натрия. Осадок твердого белого вещества выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом, в результате получают 3,65 г (76,2%) N-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил)- гидразина.

D. N-Ацетил-N'-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)- бутирил)гидразин К раствору 4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси) масляной кислоты (3,9 г, 16,74 ммоля) в 120 мл метиленхлорида добавляют 6 мл тионилхлорида, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают и упаривают под вакуумом с получением масла желтого цвета. К полученному маслу добавляют 120 мл ТГФ, 1,22 г (16,74 ммоля) ацетилгидразида и 5 капель триэтиламина, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После этого смесь охлаждают, белый осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, в результате получают 3,5 г (43%) N-ацетил-N'(4-((4- циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил) гидразина.

E. 2-Метил-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)пропил)- 1,3,4-тиадиазол К раствору 2,79 г (6,92 ммоля) реактива Лавссона в 150 мл ТГФ добавляют 1,57 г (5,43 ммоля) N-ацетил-N'-(4- ((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил) гидразина, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем выдерживают при температуре 60^oC в течение ночи. После этого реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток очищают методом быстрой колоночной хроматографии на силикагеле (60% этилацетат/гексан), в результате получают 700 мг масла желтого цвета, после перекристаллизации которого и очистки методом быстрой хроматографии (гексан/этилацетат) получают 750 мг (48%) 2-метил-5-(3-(4-циано- 2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазола.

F. 2-Метил-5-(3-(4-аминогидроксииминометил-2,6- диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазол К раствору 2-метил-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазола (0,69 г, 2,4 ммоля) в 75 мл этанола добавляют 1,5 г (12 ммоля) карбоната калия и 0,34 г (12 ммоля) гидроксиламина гидрохлорида, полученную смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 14 часов. Затем смесь фильтруют, осадок несколько раз промывают теплым этанолом, фильтрат упаривают под вакуумом, в результате получают 0,98 г 2-метил-5-(3-(4-аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси) пропил)-1,3,4-тиадиазола, т.пл. 79-80^oC.

G. 2-метил-5-(3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,6-диметилфенокси) пропил)-1,3,4-тиадиазол (Y = 1,3- пропилен, R₁=R₂ 3,5-диметил, Thi = 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, R₃ = 5-метил- 1,2, 4-оксадиазолил) К раствору 2-метил-5-(3- (4-аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4- тиадиазола (980 мг) в 10 мл пиридина добавляют 0,3 мл (4,2 ммоля) ацетилхлорида, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь экстрагируют этилацетатом (x4), органическую фракцию промывают водным раствором соляной кислоты и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Органическую фракцию упаривают под вакуумом и остаток в виде желтого масла очищают методом жидкостной хроматографии (MPLC) (75% этилацетат в гексане), в результате получают 342 мг (42%) 2-этил-5-(3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,6- диметилфенокск)пропил)-1,3,4-тиадиазола в виде твердого белого кристаллического вещества, т.пл. 83-84^oC (из смеси эфир/пентан).

Пример 2 A. N-Пропионил-N'-(4-((4-циано-2,6- диметил)фенокси)-бутирил) гидразин К раствору N-(4-((4-циано- 2,6-диметил)фенокси)бутирил)гидразина (2,3 г, 9,31 ммоля, получен в соответствии со способом примера 1) в ТГФ добавляют 0,81 мл (9,31 ммоля) пропиенилхлорида и 1 мл триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого смесь упаривают под вакуумом, полученный твердый белый продукт растирают с водой, фильтруют, промывают эфиром и сушат, в результате получают 2,569 г (91%) N-пропионил-N'-(4-((4-циано- 2,6-диметил)фенокси)бутирил) гидразина.

B. 2-Этил-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси) пропил)-1,3,4-тиадиазол К суспензии 2,58 г (8,51 ммоля) N- пропионил-N'-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутирил) гидразина в 200 мл сухого ТГФ добавляют 3,44 г (8,51 ммоля) реактива Лавессона и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток в виде масла желтого цвета очищают методом быстрой хроматографии в колонке с силикагелем (гексан/этилацетат, 2:1) и методом MP C (гексан/этилацетат, 1: 1), в результате получают 2,09 г (82%) 2-этил-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси) пропил)-1,3,4-тиадиазола.

C. 2-Этил-5-(3-(4-аминогидроксииминометил-2,6- диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазол К раствору 2-этил-5- (3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-пропил)-1,3,4-тиадиазола (1,6 г, 5,32 ммоля) в этаноле добавляют 3,67 г (26,58 ммоля) карбоната калия и 1,85 г (26,58 ммоля) гидроксиламина гидрохлорида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 дней. После этого смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом, в результате получают 1,12 г 2-этил-5-(3-(4- аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4- тиадиазола, т.пл. 158-160^oC.

D. 2-Этил-5-(3-(4-(5-дифторметил-1,2,4- оксадиазол-3-ил)-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазол (Y = 1,3-пропилен, R₁ = R₂ = 3,5-диметил, Thi = 2-этил-1,3,4-тиадиазол, R₃ = 5-дифиорметил-1,2,4-оксадиазол -3-ил) К раствору 2-Этил-5-(3-(4-аминогидроксииминометил-2,6- диметилфенокси)пропил)-1,3,4-триадиазола (800 мг, 2,4 ммоля) в N-метилпирролидоне (3 мл) добавляют 1,44 мл (14,46 ммоля) этилового эфира дифторуксусной кислоты, полученную смесь нагревают до 95^oC и выдерживают при этой температуре в течение 4 часов, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь экстрагируют этилацетатом (x4), органическую фракцию промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом натрия. Органическую фракцию упаривают под вакуумом и остаток очищают методом MPLC (25-40% этилацетат в гексане), в результате получают 500 мг (55%) 2-Этил-5-(3-(4-(5- дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,6-диметилфенокси) пропил)-1,3,4-тиадиазола в виде твердого белого кристаллического вещества, т.пл. 83-84^oC (из метиленхлорида и гексана).

Пример 3 A. К раствору этилсукцинилхлорида (25 г) в 300 мл CH₂Cl₂, охлажденному до 0^oC, по каплям добавляют 13,2 г пропионилгидразида в смеси 100 мл CH₂Cl₂ и 27,4 мл диизопропил-этиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасят водой, экстрагируют этиленхлоридом, органический слой сушат и упаривают под вакуумом. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (5:1), в результате получают N-пропионил-N'-(этил) сукцинил-гидразид.

B. 28,1 г продукта примера 3А растворяют в 2 л ТГФ, добавляют 89,8 г P₄S₁₀ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 800 мл 5% раствора карбоната натрия и 1 л эфира и смесь фильтруют. Фильтрат разделяют и водную фракцию экстрагируют 750 мл Et₂O. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 22,7 г (53%) этилового эфира 3-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) пропионовой кислоты.

C. 112 мл 1 мкМ LAH (в эфире) до - 20^oC под атмосферой азота. По каплям в виде суспензии (в эфире) добавляют эквимолярное количество (24 г) эфира пропионовой кислоты, полученного методом 3B и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакцию гасят водой и основанием. В результате получают 3-(5-этил-1,3,4- тиадиазол-2-ил) пропанол (13,46 г) с выходом 78%, перед использованием на следующей стадии продукт перегоняют под вакуумом (0,1 мм Hg), собирая фракцию с температурой кипения 130 - 140^oC.

D. 9,7 г 2,6-диметил-4-(5-дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил) фенола (описан в Заявке США 07/869287, включенной в список ссылок данного изобретения) 15,7 г трифенилфосфина и 6,9 г пропанола помещают в 80 мл ТГФ. Смесь охлаждают до < 5^oC, затем по каплям добавляют 10,4 г DEAD в 80 мл ТГФ под атмосферой азота и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Раствор выливают в гексан и перемешивают до образования смолисто-твердой смеси. Смесь фильтруют для удаления твердого вещества. Раствор упаривают под вакуумом до получения твердого остатка бледно-желтого цвета. Технический продукт очищают методом колоночной хроматографии, в результате получают соединение формулы 1, 2-этил-5-(5-(4-(5-дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -2,6- диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазол (Y = 1,3-пропилен, R₁ = R₂ = 3,5-диметил, Thi = 2-этил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, R₃ = 5- дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил), т.пл. 84^oC.

Пример 4 A. Метиловый эфир N-(4-((4-циано-2-6- диметил)фенокси)-бутироил) карбазиновой кислоты К раствору 4-((4- циано-2,6-диметил)фенокси) масляной кислоты (247 мл, 1,06 ммоля) в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,4 мл (5,48 ммоля) тионилхлорида, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь упаривают под вакуумом, остаток в виде масла в 20 мл ТГФ смешивают со 104 мл (1,16 ммоля) метилкарбозоата и добавляют 3 капли триэтиламина, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, упаривают под вакуумом, разбавляют водой, и отфильтровывают образующийся осадок твердого белого вещества, в результате получают 275 мг метилового эфира N-(4- ((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутироил) карбазиновой кислоты, т.пл. 154-155^oC.

B. 2-Оксо-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)пропил)-2,3 -дигидро-1,3,4-тиадиазол К раствору 1,72 г (5,65 ммоля) метилового эфира N-(4-((4-циано-2,6-диметил)фенокси)бутироил) карбазиновой кислоты в 100 мл ТГФ добавляют 2,22 г (5,50 ммоля) реактива Лавссона и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого реакционную смесь упаривают под вакуумом и остаток в виде масла желтого цвета очищают методом MP C (гексан/этилацетат, 1:1), в результате получают 0,406 г (24,5%) 2-Оксо-5-(3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3, 4-тиадиазола-3H-2-она.

C. 2-Оксо-5-(3-4-аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,3,4-тиадиазол-3H-2-он К раствору 2-оксо-5- (3-(4-циано-2,6-диметилфенокси)-пропил)-2, З-дигидро-1,3,4-тиадиазол (801 мг, 2,77 ммоля) в 75 мл этанола добавляют 963 мг (13,86 ммоля) гидроксиламина гидрохлорида и 191,3 мг (13,86 ммоля) карбоната калия, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом, в результате получают 826 мг (93%) 2-оксо-5-(3-(4- аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,2- дигидро-1,3,4-тиадиазола.

D. 2-Оксо-5-(3-(4-(5-дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,2-дигидро-1,3,4-тиадиазол (Thi = 2-гидрокси-1,3,4-тиадиазол-5-ил, R₁ = R₂ = 3,5-диметил, Y = 1,3-пропилен, R₃ = 5-дифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) К раствору 2-оксо-5-(3-(4- аминогидроксииминометил-2,6-диметилфенокси)пропил)-1,2- дигидро-1,3,4-тиадиазола (700 мг, 2,17 ммоля) в N- метилпирролидиноне (3 мл) добавляют 1,3 мл (13,02 ммоля) этилового эфира дифторуксусной кислоты, получ