PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина

Патент 2140921

Авторы

Классы МПК

Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина

Реферат

 

Описываются новые непептидные антагонисты рецепторов тахикинина общей формулы (I) где значения R, R1, R2, R3, R4, R8, n, m, указаны в п.1 формулы изобретения. Описывается также фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом рецепторов NK-1 и NК-2, на основе соединений общей формулы I. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Тахикинины представляют собой семейство пептидов, которым присуща обычная амидированная концевая последовательность Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2, далее называемая последовательностью N 1 (SEQ ID NO: 1). Вещество P являлось первым пептидом этого семейства, которое было выделено, хотя его очистка и определение его основной последовательности не были осуществлены до начала 1970-х годов. Вещество P имеет следующую аминокислотную последовательность: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, которая далее здесь называется последовательностью N 2 (SEQ ID NO : 2).

На рубеже 1983-1984 годов появилось несколько сообщений о выделении двух новых тахикининов млекопитающих, называемых теперь нейрокинином A (который также известен как вещество K, нейромедин L и нейрокинина d) и нейрокинином B (известным также как нейромедин K и нейрокинин ) См. обзор об этих открытиях в J.E.Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3): 237-243 (1985). Нейрокинин A имеет аминокислотную последовательность His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2, называемую далее последовательностью N 3 (SEQ ID NO:3). Структура нейрокинина B представляет собой аминокислотную последовательность Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2, называемую далее последовательностью N 4 (SEQ ID NO:4).

Тахикинины широко распространены как в центральной, так и в периферической нервных системах, выделяются из нервов и влияют на многие биологические действия, которые в большинстве случаев зависят от активации специфических рецепторов, выраженных на мембране клеток-мишеней. Тахикинины также продуцируются рядом тканей, не являющихся нервными тканями.

Тахикинины млекопитающих - вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B - действуют через три основных подтипа рецепторов, обозначаемых как NK-1, NK-2 и NK-3 соответственно. Эти рецепторы присутствуют во многих органах.

Полагают, что вещество P, inter alia, вовлекается в трансмиссию болевых ощущений, в том числе боли, ассоциируемой с головными болями при мигрени, и боли при артрите. Эти пептиды также причастны к желудочно-кишечным расстройствам и болезням желудочно-кишечного тракта, таким как воспалительные заболевания кишечника. Тахикинины также играют некую роль во многих других заболеваниях, как обсуждается ниже.

Принимая во внимание многочисленность заболеваний, ассоциируемых с избытком тахикининов, разработка антагонистов тахикининовых рецепторов послужит для устранения таких клинических состояний. Первые антагонисты тахикининовых рецепторов представляли собой пептидные производные. Такие антагонисты обеспечивали ограниченное фармацевтическое применение ввиду их метаболической неустойчивости.

Недавние публикации описывают новые классы непептидных антагонистов тахикининовых рецепторов, которые, как правило, обладают большей пероральной биологической доступностью и большей метаболической устойчивостью, чем ранее разработанные классы антагонистов рецепторов тахикининов. Примеры таких непептидных тахикининовых рецепторов имеются в публикации европейского патента 591040 A1, опубликованной 6 апреля 1994; в публикации по договору о патентной кооперации ВОИС 94/01402, опубликованной 3 марта 1994; в публикации по договору о патентной кооперации ВОИС 93/011609, опубликованной 21 января 1993.

Настоящее изобретение, по существу, предлагает класс непептидных антагонистов тахикининовых рецепторов. Благодаря своей непептидной природе соединения настоящего изобретения свободны от недостатков, в смысле метаболической устойчивости, присущих известным антагонистам рецепторов тахикининов на основе пептидов.

Настоящее изобретение включает в себя способы лечения или предупреждения физиологического нарушения, ассоциируемого с избытком тахикининов, и упомянутые способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в упомянутом лечении, эффективного количества соединения формулы I в которой m равен 0, 1, 2 или 3; n равен 0 или 1; o представляет собой 0, 1 или 2; p равен 0 или 1; R представляет собой фенил, 2- или 3-индолил, 2- или 3-индолинил, бензотиенил, бензофуранил или нафтил; и эти группы R могут быть замещены одним или двумя галогенами, (C1-C3)-алкокси-группами, трифторметилами, (C1-C4)-алкилами, фенил-(C1-C3)- алкоксигруппами или (C1-C4)-алканоильными группами; R1 представляет собой тритил, фенил, дифенилметил, фенокси-группу, фенилтиогруппу, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, индолинил, индолил, бензотиенил, гексаметилениминил, бензофуранил, тетрагидропиридинил, хинолинил, изохинолинил, восстановленный хинолинил, восстановленный изохинолинил, фенил-((C1-C4)-алкил)-, фенил-((C1-C4)-алкокси)-, хинолин- (C1-C4)-алкил)-, изохинолинил-((C1-C4)- -алкил)-, восстановленный хинолинил-((C1-C4)-алкил)-, восстановленный изохинолил-((C1-C4)-алкил)-, бензоил-((C1-C3)-алкил)-, (C1-C4)-алкил или -NH-CH2-R5; при этом любая из групп R1 может быть замещена галогеном, (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкоксигруппой, трифторметилом, аминогруппой, (C1-C4)-алкиламиногруппой, ди((C1-C4)-алкил)аминогруппой или (C2-C4)-алканоиламиногруппой; или любая из групп R1 может быть замещена фенилом, пиперазинилом, (C3-C8)-циклоалкилом, бензилом, (C1-C4)-алкилом, пиперидинилом, пиридинилом, пиримидинилом, (C2-C6)-алкиламиногруппой, пирролидинилом, (C2-C6)-алканоилом или (C1-C4)-алкоксикарбонилом, и любая из этих групп может быть замещена галогеном, (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкоксигруппой, трифторметилом, аминогруппой, (C1-C4)-алкиламиногруппой, ди(C1-C4)-алкил)аминогруппой или (C2-C4)-алканоиламиногруппой; или R1 представляет собой аминогруппу, отщепляющуюся группу, водород, (C1-C4)-алкиламиногруппу или ди((C1-C4)-алкил)аминогруппу; R5 представляет собой пиридил, анилино-((C1-C3)-алкил)- или анилинокарбонил; R2 представляет собой водород, (C1-C4)- алкил, (C1-C4)-алкилсульфонил, карбокси-(C1-C3)-алкил)-, (C1-C3)- алкоксикарбонил-((C1-C3)-алкил)- или -CO-R6; R6 представляет собой водород, (C1-C4)-алкил, (C1-C3)-галоидалкил, фенил, (C1-C3)-алкоксигруппу, (C1-C3)-гидроксиалкил, аминогруппу, (C1-C4)-алкиламиногруппу, ди((C1-C4)- алкил)аминогруппу или -(CH2)q-R7; q равен 0-3; R7 представляет собой карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, (C1-C4)- алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, (C1-C4)- алкиламиногруппу, ди((C1-C4)-алкил)аминогруппу, (C1-C6)-алкоксикарбониламиногруппу или феноксигруппу, фенилтиогруппу, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, индолинил, индолил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, восстановленный хинолинил, восстановленный изохинолинил, фенил-((C1-C4)-алкил)-, хинолинил-((C1-C4)-алкил-, изохинолинил- ((C1-C4)-алкил)-, восстановленный хинолинил-((C1-C4)-алкил)-, восстановленный изохинолинил-((C1-C4)-алкил)-, бензоил-(C1-C3)-алкил; из которых любая арильная или гетероциклическая R7-группа может быть замещена галогеном, трифторметилом, (C1-C4)-алкоксигруппой, (C1-C4)-алкилом, аминогруппой, (C1-C4)-алкиламиногруппой, ди((C1-C4)-алкил)аминогруппой или (C2-C4)-алканоиламиногруппой; или любая из групп R7 может быть замещена фенилом, пиперазинилом, (C3-C8)-циклоалкилом, бензилом, пиперидинилом, пиридинилом, пиримидинилом, пирролидинилом, (C2-C6)-алканоилом или (C1-C4)-алкоксикарбонилом; из которых любая группа может быть замещена галогеном, трифторметилом, аминогруппой, (C1-C4)-алкоксигруппой, (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкиламиногруппой, ди((C1-C4)- алкил)аминогруппой или (C2-C4)-алканоиламиногруппой; R8 представляет собой водород или (C1-C6)-алкил; R3 представляет собой фенил, фенил-((C1-C6)-алкил)-, (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-циклоалкенил, (C1-C8)-алкил, нафтил, (C2-C8)-алкенил или водород; и любая из этих групп, за исключением водорода, может быть замещена одним или двумя галогенами, (C1-C3)- алкоксигруппами, (C1-C3)-алкилтиогруппами, нитрогруппами, трифторметилами или (C1-C3)-алкильными группами; и R4 представляет собой водород или (C1-C3)- алкил; при условии, что если R1 представляет собой водород или галоген, R3 представляет собой фенил, фенил- ((C1-C6)-алкил)-, (C3-C8)-циклоалкил, (C5-C8)-циклоалкенил или нафтил; или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение включает в себя новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и пролекарства, а также фармацевтические формулировки, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Настоящее изобретение также включает в себя новые способы синтеза соединений формулы I.

Температура, упоминаемая здесь, дается в градусах по Цельсию (oC). Все используемые здесь единицы являются единицами массы, за исключением жидкостей, для которых приводятся единицы объема.

Используемый здесь термин "(C1-C6)-алкил" относится к линейным или разветвленным одновалентным насыщенным алифатическим цепям с 1-6 атомами углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Термин "(C1-C6)-алкил" включает в свое определение термин "(C1-C4)-алкил", "Двухвалентный (C1-C4)-алкил" означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную алифатическую цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Типичными двухвалентными (C1-C4)-алкильными группами являются метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен и подобные группы.

"Галоген" обозначает хлор, фтор, бром или йод.

"Галоид(C1-C4)алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, к которой присоединены 1, 2 или 3 атома галогена. Типичными галоид(C1-C4)алкильными группами являются хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, йод-трет-бутил, трифторметил и подобные группы.

"Гидрокси(C1-C4)алкил" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углеродов, с присоединенной к ней гидроксильной группой. Типичными гидрокси(C1-C4)алкильными группами являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксиизобутил, гидрокси-трет-бутил и подобные группы.

"(C1-C6)-Алкилтиогруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, с присоединенным к ней атомом серы. Типичными (C1-C6)-алкилтиогруппами являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа и подобные группы. Термин "(C1-C6)-алкилтиогруппа" включает в свое определение термин "(C1-C4)-алкилтиогруппа".

Используемый здесь термин "(C2-C8)-алкенил" означает линейную или разветвленную одновалентную ненасыщенную алифатическую цепь, содержащую от двух до восьми атомов углерода. Типичными (C2-C6)-алкенильными группами являются этенил (известный также как винил), 1-метилэтенил, 1-метил-1- пропенил, 1-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил и подобные группы.

"(C5-C8)-Циклоалкенил представляет собой углеводородное кольцо, содержащее от пяти до восьми атомов углерода и имеющее по крайней мере одну двойную связь в пределах кольца, которое является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми, независимо, среди галогена, галоид (C1-C4)алкила, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C1-C4)-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C1-C4)-алкилкарбамоила, аминогруппы, (C1-C4)-алкиламиногруппы или -(CH2)a-Rc, где a равно 1, 2, 3 или 4 и Rc представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)-алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C1-C4)-алкиламиногруппу или ди((C1-C4)- алкил)аминогруппу.

"(C1-C4)-Алкиламиногруппа" представляет собой линейную или разветвленную аминоалкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенных к аминогруппе. Типичными (C1-C4)-алкиламиногруппами являются метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа и подобные группы.

"Ди((C1-C4)-алкил) аминогруппа" представляет собой диалкиламиноцепь, содержащую две алкильные цепи, причем каждая содержит, независимо от другой, от одного до четырех атомов углерода, соединенных с обычной аминогруппой. Типичными ди((C1-C4)-алкил)-аминогруппами являются диметиламиногруппа, этилметиламиногруппа, метилизопропиламиногруппа, трет-бутилизопропиламиногруппа, ди-трет-бутиламиногруппа и подобные группы.

"Арилсульфонил" представляет собой арильную группу, присоединенную к сульфонильной группе. Используемый здесь термин "арил" означает фенил, нафтил, гетероциклическую группу или ненасыщенную гетероциклическую группу, которая, необязательно, замещается 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми среди галогена, галоид(C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C1-C4)-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C1-C4)алкилкарбамоила, аминогруппы, (C1-C4)-алкиламиногруппы, ди(C1-C4)алкиламиногруппы или -(CH2)a-Rb, где a равно 1, 2, 3 или 4, и Rb представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)-алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C1-C4)-алкиламиногруппу или ди(C1-C4)алкиламиногруппу.

Термин "гетероцикл" относится к незамещенному или замещенному устойчивому 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является насыщенным и которое состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и при этом гетероатомы азота и серы могут быть, необязательно, окисленными, и гетероатом азота, необязательно, может быть кватернизован и включает бициклическую группу, в которой любое из гетероциклических колец, определение которым дается выше, слито с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или атому углерода, которые образуют устойчивую структуру. Гетероцикл является незамещенным или замешенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми, независимо, среди галогена, галоид(C1-C4)алкила, (C1-C4)- алкила, (C1-C4)-алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C1-C4)-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C1-C4)-алкилкарбамоила, аминогруппы, (C1-C4)-алкиламиногруппы, ди(C1-C4)-алкиламиногруппы или -(CH2)a-Rd, где a равно 1, 2, 3 или 4, и Rd представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)-алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C1-C4)-алкиламиногруппу или ди(C1-C4)алкиламиногруппу.

Термин "ненасыщенный гетероцикл" относится к незамещенному или замещенному устойчивому 5-7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое содержит одну или несколько двойных связей и которое состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы, и при этом гетероатомы азота и серы могут быть, необязательно, окисленными, и гетероатом азота может быть, необязательно, кватернизован, и включает бициклическую группу, в которой любое из гетероциклических колец, определение которым дается выше, слито с бензольным кольцом. Ненасыщенное гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, которые дают устойчивую структуру. Ненасыщенный гетероцикл может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми, независимо, среди галогена, галоид(C1-C4)алкила, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C1-C4)-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C1-C4)алкилкарбамоила, аминогруппы, (C1-C4)алкиламиногруппы, ди(C1-C4)- алкиламиногруппы или -(CH2)a-Re, где a равно 1, 2, 3 или 4; и Re представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)-алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C1-C4)-алкиламиногруппу или ди(C1-C4)алкиламиногруппу.

Примерами таких гетероциклов и ненасыщенных гетероциклов являются пиперидинил, пиперазинил, ацепинил, пирролил, 4-пиперидинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинил, N-метилхинолил-2-ил, 2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и подобные группы.

"(C1-C6)-Алкоксигруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенную к атому кислорода. Типичными (C1-C6)-алкоксигруппами являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентоксигруппа и подобные группы.

Термин "(C1-C6)-алкоксигруппа" включает в свое определение термин "(C1-C6)-алкоксигруппа".

"(C2-C6)-Алканоил" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, присоединенную к карбонильной группе. Типичными (C2-C6)-алканоильными группами являются этаноил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил, трет-бутаноил, пентаноил, гексаноил, 3-метилпентаноил и подобные группы.

"(C1-C4)-Алкоксикарбонил" представляет собой линейную или разветвленную алкоксицепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Типичными (C1-C4)-алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные группы.

"(C3-C8)-Циклоалкил" представляет собой насыщенную углеводородную кольцевую структуру, содержащую от трех до восьми атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной 1, 2 или тремя заместителями, выбираемыми, независимо, среди галогена, галоид(C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C1-C4)-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C1-C4)-алкилкарбамоила, аминогруппы, (C1-C4)-алкиламиногруппы, ди(C1-C4)алкиламиногруппы или -(CH2)a-Rf, где a равно 1, 2, 3 или 4, и Rf представляет собой гидроксильную группу, (C1-C4)-алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C1-C4)-алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C1-C4)алкиламиногруппу или ди(C1-C4)алкиламиногруппу. Типичными (C3-C8)-циклоалкильными группами являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 3-метилциклопентил, 4-этоксициклогексил, 4-карбоксициклогептил, 2-xлopциклoгексил, циклобутил, циклооктил и подобные группы.

Термин "аминозащищающая группа", который используется в настоящем описании, относится к заместителям аминогруппы, которые обычно используют для блокирования или защиты функциональной аминогруппы во время реагирования других функциональных групп соединения. Примерами таких аминозащищающих групп являются формил, тритил, фталимидогруппа, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил и блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1- илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2- илоксикарбонил, 2-(п-толуил)-проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексаноилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)- этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)-этоксикарбонил, фторенилметоксикарбонил ("FMOC"), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-енил-оксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и подобные группы; бензоилметилсульфонильная группа, 2-нитрофенилсульфенильная группа, дифенилфосфиноксидная и подобные аминозащищающие группы. Вид используемой аминозащищающей группы обычно не является критическим обстоятельством, пока образовавшаяся аминогруппа является устойчивой в условиях последующих реакций в других положениях молекулы промежуточного соединения, и может быть селективно удалена в соответствующий момент без разрушения остальной части молекулы, включая любую другую аминозащищающую группу. Предпочтительными аминозащищающими группами являются тритил, трет-бутоксикарбонил (трет-БОК), аллилоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Другие примеры групп, подходящих под вышеупомянутые термины, описываются в E.Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J.G.W.McOmie, ed., 1973), Chapter 2; и в T. W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), Chapter 7.

Термин "карбоксизащищающая группа", который используется в настоящем описании, относится к заместителям карбоксигруппы, которые обычно используют для блокирования или защиты функциональной карбоксигруппы во время реакций других функциональных групп соединения. Примерами таких карбоксизащищающих групп являются метил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2', 4,4'-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(ди- (н-бутил)метилсилил) этил, п-толуолсульфонэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилил-метил) проп-1-ен-3-ил и подобные группы. Предпочтительными карбоксизащищающими группами являются аллил, бензил и трет-бутил. Другие примеры таких групп можно найти в E.Haslam, цит. выше, Chapter 5, и в T.W.Greene et.al., цит. выше, Chapter 5.

Используемый здесь термин "отщепляющаяся группа" относится к группе атомов, которая перемещается от атома углерода под действием нуклеофила в реакции нуклеофильного замещения. Термин "отщепляющаяся группа", используемый в настоящем описании, включает в себя, но не ограничивается, активирующие группы.

Используемый здесь термин "ативирующая группа" относится к отщепляющейся группе, которая, когда берется с карбонильной группой (-C=O), к которой она присоединена, с большей вероятностью принимает участие в реакции ацилирования, чем в случае, если такая группа не присутствует, как в свободной кислоте. Такие активирующие группы хорошо известны специалистам в этой области техники и могут представлять собой, например, сукцинимидоксигруппу, фталимидоксигруппу, бензотриазолилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, метансульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу, азидогруппу или -O-CO-((C4-C7)-алкил).

Соединения, используемые в способе настоящего изобретения, имеют множество асимметрических центров. Вследствие наличия таких хиральных центров соединения настоящего изобретения встречаются в виде рацематов, смесей энантиомеров и отдельных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все асимметрические формы - отдельные изомеры и их сочетания - входят в объем настоящего изобретения.

Термины "R" и "S" используют здесь так, как они обычно используются в органической химии - для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" (rectus) относится к конфигурации хирального центра со взаимосвязью групповых приоритетов (от наивысшего к другому наинизшему) по часовой стрелке при взгляде вдоль связи по направлению к группе с наинизшим приоритетом. Термин "S" (sinister) относится к такой конфигурации хирального центра, когда групповые приоритеты (от наивысшего к другому наинизшему) взаимосвязаны в направлении против часовой стрелки при взгляде вдоль связи в направлении группы с наинизшим приоритетом. Приоритет групп основывается на их атомном номере (в порядке убывания атомного номера). Частичный список приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H.Fletcher, et.al., eds., 1974) на pp. 103-120.

Кроме системы (R) - (S), в настоящей заявке используется также более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В этой системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, что атом углерода под номером 1 в главной цепи располагается наверху. Префикс "D" используется для обозначения абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа располагается справа от атома углерода в хиральном центре, и "L" - для изомера, в котором она располагается слева.

Как упоминалось выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединения, определяемого формулой I. Соединение настоящего изобретения может обладать достаточно кислотной, достаточной основной или обеими функциональными группами и, соответственно, реагировать с рядом органических и неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей.

Употребляемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений вышеупомянутой формулы, которые, по существу, являются нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, получаемые при взаимодействии соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами или органическими и неорганическими основаниями. Такие соли известны как соли присоединения кислот и соли присоединения оснований.

Кислоты, которые обычно используют для образования солей присоединения кислот, представляют собой неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, и органические кислоты, такие, как п-толуолсульфоновая и метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные кислоты. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, дигидрохлориды, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1- сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и подобные соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот являются соли, образованные с такими минеральными кислотами, как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли, образованные с такими органическими кислотами, как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.

Соли присоединения оснований включают соли, образованные с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды аммония и щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и т.п. Такие основания, пригодные для получения солей по настоящему изобретению, включают, таким образом, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид калия, карбонат кальция и подобные основания. Особенно предпочтительными являются формы калиевых и натриевых солей.

Следует представлять, что конкретный контрион, образующий часть любой соли настоящего изобретения, обычно не является критическим обстоятельством, пока соль в целом является фармацевтически приемлемой и пока контрион не способствует появлению нежелательных качественных свойств соли в целом.

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I. Многие соединения формулы I могут соединяться с растворителями, такими как вода, метанол, этанол и ацетонитрил, с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких как соответствующие гидраты, метанолаты, этанолаты и ацетонитрилаты.

Особенно предпочтительными соединениями, применяемыми по способу настоящего изобретения, являются соединения формулы I, в которых а) R представляет собой замещенный или незамещенный 2- или 3-индолил, фенил или нафтил; b) n равен 1; c) R1 представляет собой фенил, замещенный фенил, пиперидинил, замещенный пиперидинил, пиперазинил, замещенный пиперазинил, пирролидинил, пиридил, бензоил или морфолинил; d) R2 представляет собой -CO-R6, (C1-C4)-алкилсульфонил или (C1-C3)- алкоксикарбонил-((C1-C3)алкил)-; е) R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, (C3-C8)-циклоалкил, замещенный (C3-C8)-циклоалкил, нафтил или замещенный нафтил; f) R8 представляет собой водород или метил.

Наиболее предпочтительной группой соединений, применяемых в способах настоящего изобретения, являются соединения формулы I, в которых R представляет собой необязательно замещенный индолил, R1 представляет собой замещенный пиперидинил или замещенный пиперазинил, R8 представляет собой водород, и R2 представляет собой ацетил или метилсульфонил. Другой предпочтительной группой соединений, применяемых в способах настоящего изобретения, являются соединения формулы I, в которых R представляет собой нафтил, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, замещенный пиперидинил или замещенный пиперазинил, R2 представляет собой ацетил или метилсульфонил, и R3 представляет собой фенил или замещенный фенил.

Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых a) R представляет собой замещенный или незамещенный 2- или 3-индолил, фенил или нафтил; b) n равен 1; c) R1 представляет собой тритил, фенил, замещенный фенил, пиперидинил, замещенный пиперидинил, пиперазинил, замещенный пиперазинил, пирролидинил, пиридил, бензоил или морфолинил; d) R2 представляет собой -CO-R6, (C1-C4)-алкилсульфонил или (C1-C3)- алкоксикарбонил-((C1-C3)алкил)-; e) R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, (C3-C8)- циклоалкил, замещенный (C3-C8)-циклоалкил, нафтил или замещенный нафтил; и f) R8 представляет собой водород или метил.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены множеством способов, хорошо известных специалистам в этой области техники. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы I, зависит от конкретного соединения, которое синтезируют, исходного соединения и относительной лабильности замещаемых групп.

Примеры таких последовательностей реакций изображаются на схемах I-IV. Сочетание замещенного амина с соединением формулы II (способ A) может быть осуществлено многими способами, известными в технике, причем конкретные используемые способы зависят от конкретного соединения формулы II, которое применяют в качестве исходного вещества, и типа замещенного амина, используемого в реакции сочетания. В таких реакциях сочетания часто используют обычно применяемые реагенты связывания, такие как 1,1-карбонил-диимидазол, дициклогексилкарбодиимид, диэтилазодикарбоксилат, 1-гидроксибензотриазол, алкилхлорформиат и триэтиламин, фенил-дихлорфосфат и хлорсульфонилизоцианат. Примеры таких способов описываются ниже. После отщепления защитной группы от аминогруппы получают соединения формулы III.

Соединение формулы III затем восстанавливают, превращая амид в амин (способ B). Амиды могут быть восстановлены до аминов с использованием процедур, хорошо известных в технике. Такое восстановление можно осуществить с применением алюмогидрида лития, так же как и с применением многих других алюмогидридов. С другой стороны, амиды могут быть восстановлены каталитическим гидрированием, хотя для этого обычно требуются высокие температуры и давление. Для восстановления амида может быть использован борогидрид натрия в сочетании с другими реагентами. В такой реакции восстановления особенно применимыми являются комплексы борана, такие как комплекс борана с диметилсульфидом.

Следующей стадией на схеме 1 (способ C) является селективное ацилирование первичного амина с применением стандартных методов, типичным примером которых является способ C. Первичный амин является легко доступным для селективного замещения по сравнению со вторичным амином в силу более высоких пространственных требований вторичного амина.

Такое ацилирование может быть осуществлено с применением любого из большого числа технических приемов, систематически используемых специалистами в органической химии. Одной из таких реакционных схем является замещение с применением ангидрида, такого как ацетангидрид. Другая реакционная схема, часто применяемая для ацилирования первичного амина, использует карбоновую кислоту, предпочтительно, с активирующим агентом, как описано выше в способе A. В реакции типа аминодеалкоксилирования применяют сложные эфиры как средство ацилирования первичного амина. Активированные эфиры, которые аттенюируют для обеспечения усиленной селективности, являются очень эффективными ацилирующими агентами.