Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений

Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений

Реферат

 

Описывается диастереоселективный способ получения оптически активного цис-нуклеозида и его аналогов и производных формулы I, где значения W, R₁, R₂, X указаны в п.1 формулы. Пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное подвергают гликозилированию промежуточным соединением формулы IIa или IIb, где R₃, L указаны в п.1 формулы, с использованием кислоты Льюиса формулы III, где значения R₅ - R₈ указаны в п.1 формулы, с последующим восстановлением R₃ гликозилированного пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного. Технический результат - упрощение процесса. 12 с. и 24 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к диастереоселективным способам получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов. Новые способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают возможность проведения стереорегулируемого синтеза данного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Настоящее изобретение касается также интермедиатов, пригодных для способов по настоящему изобретению.

Нуклеозиды и их аналоги и производные являются важным классом лечебных веществ. Например, ряд нуклеозидов проявил антивирусную активность против ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и Т-лимфотропный вирус человека (ТЛВЧ) (РСТ публикация WO 89/04662 и публикация европейского патента N 0349242 A2). К нуклеозидам, проявившим антирусную активность, относятся 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ), 2'3'-дидезокси-цитидин (ДДЦ), 2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиолан и 2-гидроксиметил -4-(гуанин-9'-ил)-1,3-диоксолан (публикация европейского патента 0382526 A2 и публикация европейского патента 0377713 A2).

Большинство нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов содержат по крайней мере два хиральных центра (в формуле (A) обозначены звездочкой) и существуют в форме двух пар оптических изомеров (т.е. два в цис-форме и два в транс-форме). Но обычно полезную биологическую активность проявляют лишь цис-изомеры.

Однако разные энантиомерные формы одного и того же цис-нуклеозида могут иметь весьма различающиеся антивирусные активности. См. M.M. Mansuri et al., "Preparation of the Geomеtric Isomers of DDC, DDA, D4C и D4T as Potential Anti - HIV Agents", Bioorg. Med. Chem. Lett.

1 (1), стр. 65 - 68 (1991). Поэтому важной задачей является общий и экономически привлекательный стереоселективный синтез энантиомеров биологически активных цис-нуклеозидов.

В соответствии с известными способами получения оптически активных нуклеозидов и их аналогов и производных модифицируют встречающиеся в природе (т. е. оптически активные) нуклеозиды путем изменения основания или путем изменения сахара методами восстановления, такими как деоксигенация или радикально-инициированное восстановление. См. C.K. Chu et al., "General Syuthesis of 2', 3'-Dideoxynucleosides and 2',3' - Dideoxynucleosides", J.Org. Chem.

54, стр. 2217 - 2225 (1989). Эти превращения включают много стадий, в том числе введение и удаление защитных групп, и обычно дают низкие выходы. Кроме того, исходный нуклеозид оптически активен вначале и сохраняет свою оптическую активность в дальнейшем. Поэтому нуклеозиды, полученные указанными способами, ограничиваются специфическими аналогами энантиомерной формы природного нуклеозида. К тому же указанные способы требуют наличия встречающегося в природе нуклеозида, часто являющегося дорогим исходным материалом.

Другие известные способы получения оптически активных нуклеозидов основаны на традиционных процессах гликозилирования для присоединения сахара к основанию. Указанные процессы неизменно дают аномерные смеси цис- и транс-изомеров, что требует трудоемкого разделения и приводит к пониженным выходам целевого биологически активного цис-нуклеозида. Усовершенствованные способы гликозилирования, предназначенные для получения только цис-нуклеозида, требуют присоединения к сахару 2'- или 3'- заместителя. Поскольку 2'- или 3'-заместитель является единственно пригодным для регулирования синтеза цис-нуклеозида в одной конфигурации (когда 2'- или 3'- заместитель занимает трансположение относительно 4'- заместителя), то требуется много стадий для введения этого заместителя в надлежащей конфигурации. 2'- или 3'- заместитель должен быть затем удален после гликозилирования, что требует дополнительных стадий.

См. L. Wilson and D.Liotta "A General Method For Controlling Stereochenustry Iu the Synthesis of 2' - Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett.

31, стр. 1815 - 1818 (1990). Кроме того, для получения оптически чистого нуклеозида исходный сахар должен быть оптически чистым. Это также требует нескольких требующих больших затрат времени стадий синтеза и очистки.

Настоящее изобретение устраняет трудности и недостатки известного уровня техники и дает способы получения оптически активных цис-нуклеозидов (1,3-оксатиоланы, 2,4-диоксоланы и 1,3-дитиоланы) или аналогов и производных нуклеозидов, имеющих формулу (I) где W - S, S=O, SO₂ или O; X - S, S=O, SO₂ или O; R₁ - водород или ацил и R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное.

Способы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога или производного интермедиатом формулы (IIa) или (IIb) где R₃ - замещенный карбонил или замещенное карбонильное производное и L - уходящая группа. Гликозилирование осуществляют, используя кислоту Льюиса формулы (III) где R₅, R₆, R₇ и R₈ определены ниже, и полученный интермедиат восстанавливают и получают в результате нуклеозид или его аналог или производное формулы (I).

Преимуществом способов в соответствии с настоящим изобретением является то, что они обеспечивают возможность получения нуклеозида формулы (I) (или его аналогов или производных) без использования дорогих исходных материалов, обременительных стадий введения и удаления защитных групп или присоединения и удаления 2'- или 3'- заместителей. Способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают высокие выходы нуклеозидов с высокой чистотой и высокой оптической специфичностью. Другое преимущество способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в создании нуклеозидов, стереоизомерную конфигурацию которых можно легко регулировать просто путем выбора подходящих исходных материалов.

В способах получения оптически активных соединений в соответствии с настоящим изобретением в конфигурационно- и диастереоселективной манере используют следующие определения: R₂ - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог или производное.

Пуриновым или пиримидиновым основанием является пуриновое или пиримидиновое основание, найденное в природных нуклеозидах. Его аналогом является основание, которое повторяет такие природные основания в том, что имеет такую же, как у них, структуру (виды атомов и их расположение), но может иметь дополнительные функциональные свойства или может не иметь некоторых из функциональных свойств природных оснований. К таким аналогам относятся те, которые являются результатом замены фрагмента CH атомом азота, например 5-азапиримидины, такие как 5-азацитозин, или наоборот (например, 7-деазапурины, такие как 7-деазааденин или 7-деазагуанин) либо и те, и другие (например, 7-деаза, 8-азапурины). Под производными таких оснований или аналогов понимаются те основания, в которых заместители в кольце введены, удалены или модифицированы традиционными заместителями, известными в данной области техники (например, галоген, гидроксил, амино, C_1-6 алкил). Такие пуриновые или пиримидиновые основания, аналоги и производные хорошо известны специалистам в данной области техники.

"Аналог или производное нуклеозида" - это 1,3-оксатиолан, 2,4-диоксолан или 1,3-дитиолан, который был модифицирован любым из следующих способов или их сочетаниями: модифицирование основания, такое как присоединение заместителя (например, 5-фторцитозин) или замена одной группы изостерной группой (например, 7-деазааденин); модифицирование сахара, такое как замещение C-2 и C-3 гидроксильных групп любым заместителем, включающим водород (например, 2', 3'-дидеоксинуклеозиды); изменение места присоединения сахара к основанию (например, пиримидиновые основания, обычно присоединяемые к сахару в положении N-1, могут быть, например, присоединены в положении N-3 или C-6, а пурины, обычно присоединяемые в положении N-9, могут быть, например, присоединены в положении N-7); изменение места присоединения основания к сахару (например, основание может быть присоединено к сахару в C-2, как у изо-DDA) или изменение формы связи сахара с основанием (например, цис- или транс-формы).

R₃ - карбонил, замещенный водородом, гидроксилом, триалкилсилилом, триалкилокски, C_1-30 алкилом, C_7-30 аралкилом, C_1-30 алкокси, C_1-30 амином (первичным, вторичным или третичным), C_1-30 тиолом; C_6-20 арил; C_1-20 алкенил; C_1-20 алкинил; 1,2-дикарбонил, такой как , замещенный C_1-6 алкилом или C_6-20 арилом; ангидриды, такие как , замещенный C_1-6 алкилом или C_6-20 арилом; азометин, замещенный у атома азота водородом, C_1-20 алкилом иди C_1-10 алкокси или C_1-10 диалкиламино и у атома углерода водородом, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; тиокарбонил (C=S), замещенный гидроксилом, C_1-20 алкокси или C_1-20 тиолом; гомолог карбонила, например ; гомолог тиокарбонила, например ; или гомолог азометина, такой как .

Предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются алкоксикарбонилы, такие как метил, этил, изпропил, трет-бутил и ментил; карбоксилы; диэтилкарбоксамид; пирролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Более предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильным производными являются сложные эфиры и карбоксилы, а наиболее предпочтительны сложные эфиры.

R₄ - хиральный вспомогательный реагент. Термин "хиральный вспомогательный реагент" означает асимметрические молекулы, используемые для осуществления химического разделения рецемической смеси. Такой хиральный вспомогательный реагент может иметь один хиральный центр (например, метилбензиламин) или несколько хиральных центров (например, ментол). Назначение хирального вспомогательного реагента, когда он введен в состав исходного материала, состоит в обеспечении возможности простого разделения полученной смеси диастереомеров. См., например, J.Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981).

R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-20 алкила (например, метила, этила, трет-бутила), необязательно замещенного галогенами (F, Cl, Br, I), C_6-20 алкокси (например, метокси) или C_6-20 арилокси (например, фенокси); C_7-20 аралкила (например, бензила), необязательно замещенного галогеном, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси (например, пара-метоксибензил); C_6-20 арила (например, фенила), необязательно замещенного галогенами, C_1-20 алкилом или C_1-20 алкокси; триалкилсилила; галогенов (F, Cl, Br, I).

R₈ выбирают из группы, состоящей из галогена (F, Cl, Br, I); сложный эфиров сульфокислоты, необязательно замещенных галогенами (например, трифторметансульфонат); сложных C_1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных галогеном (например, трифторацетат); многовалентных галогенидов (например, трииодид); трехзамещенных силильных групп общей формулы (R₅)(R₆)(R₇)Si (где R₅, R₆ и R₇ - такие, как определены выше); насыщенного или ненасыщенного селененил C_6-20 арила; замещенного или незамещенного C_6-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C_1-20 алкоксиалкила и триалкилсилокси.

L - "уходящая группа", т.е. атом или группа, которые могут быть замещены при реакции с подходящим пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии или без присутствия кислоты Льюиса. Подходящие уходящие группы включают в себя ацилоксигруппы, алкоксигруппы, например алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как иод, бром, хлор или фтор; амидо; азидо; изоцианато; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные селеновые, селениниловые или селенониловые соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид.

Подходящий уходящей группой может быть также группа -OR, где R - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, например C_1-6 алкильная или алкенильная группа; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая ацильная группа, например C_1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и замещенная или незамещенная ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкокси- или арилоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидиатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный фосфонат, такой как диэтилфосфонат; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая сульфинильная или сульфонильная группа, такая как тозилат; или водород.

Используемый в данной заявке термин "алкил" представляет замещенный (галогеном, гидроксилом или C_6-20 арилом) или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

Термины "алкенил" и "алкинил" представляют замещенные (галогеном, гидроксилом или C_6-20 арилом) или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные цепи, имеющие от 1 до 20, а предпочтительно от 1 до 5, атомов углерода и содержащие по крайней мере одну ненасыщенную группу (например, аллил).

Термин "алкокси" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, причем алкильная группа ковалентно связана с соседним элементом через атом кислорода (например, метокси и этокси).

Термин "амин" представляет алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные или аралкильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом азота (например, пирролидин). Они включают в себя первичные, вторичные и третичные амины и соли четвертичного аммония.

Термин "тиол" представляет алкильные, арильные, аралкильные, алкенильные или алкинильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом серы (например, тиометил).

Термин "арил" представляет карбоциклический фрагмент, который может быть замещен по крайней мере одним гетероатомом (например, N, O или S), содержит по крайней мере одно бензольное кольцо и предпочтительно имеет от 6 до 15 атомов углерода (например, фенил или нафтил).

Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к соседнему атому посредством алкила (например, бензил).

Термин "алкоксиалкил" представляет алкоксигруппу, присоединенную к соседней группе посредством алкильной группы (например, метоксиметил).

Термин "арилокси" представляет замещенный (галогеном, трифторметилом или C_1-5 алкокси) или незамещенный арильный фрагмент, ковалентно связанный через атом кислорода (например, фенокси).

Термин "ацил" относится к радикалу, полученному от карбоновой кислоты, замещенной (галогеном (F, Cl, Br, I), C_6-20 арилом или C_1-6 алкилом) или незамещенной, путем замены группы OH. Подобно кислоте, к которой он имеет отношение, ацильный радикал может быть алифатическим или ароматическим, замещенным (галогеном, C_1-5 алкоксиалкилом, нитро или O₂) или незамещенным, причем при любой структуре остатка молекулы свойства функциональной группы остаются, по существу, теми же самыми (например, ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил, хлорацетил и циклогексаноил).

Основной особенностью способов в соответствии с настоящим изобретением является использование в качестве R₃ замещенного карбонила или карбонильного производного, а не защищенной гидроксиметильной группы, как было описано ранее в данной области техники. Неожиданно оказалось, что замещенный карбонил или карбонильное производное не расщепляется под воздействием кислоты Льюиса, как могли бы ожидать специалисты в данной области техники, при добавлении кислоты Льюиса формулы (III) к смеси силилированного (с введенной силильной группой) пуринового или пиримидинового основания и соединения хирального вспомогательного реагента с сахаром, полученного на стадии 3. Вместо этого замещенный карбонил или карбоксильное производное в интермедиате формулы (VI) заставляет пуриновое или пиримидиновое основание (R₂) присоединяться в цис-конфигурации относительно замещенной карбонильной или производной карбонильной группы. Без замещенного карбонила или карбонильного производного, присоединенного к C4' (например, когда вместо него используют гидроксиметильную группу), процедуры соединения, описанные на стадии 4, дают в результате смесь цис- и транс-изомеров.

Другая основная особенность способов в соответствии с настоящим изобретением заключается в выборе кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса, используемые для получения соединений формулы (I), имеют общую формулу (III) где R₅, R₆, R₇ и R₈ - такие, как определены ранее. Эти кислоты Льюиса могут быть получены на месте или приготовлены с использованием любого метода, известного в данной области техники (например, A.H.Schmidt, "Bromotrimethylsilane and Jodotoimethylsilane - Versafele Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta, 14, стр. 31 - 38 (1981). Предпочтительными кислотами Льюиса в соответствии с настоящим изобретением являются иодтриметилсилан и триметилсилилтрифталат. Предпочтительными группами R₅, R₆ и R₇ являются метил или иод. Наиболее предпочтительной группой R₅, R₆ и R₇ является метил. Предпочтительными группами R₈ являются иод, хлор, бром или эфиры сульфокислоты. Наиболее предпочтительными группами являются иод и трифторметансульфонат.

В предпочтительном способе в соответствии с настоящим изобретением, проиллюстрированном на схемах 1 и 2, цис- и транс-изомеры формулы (II) разделяют путем дробной кристаллизации и выбирают изомер требуемой конфигурации. Выбранный цис- или транс-изомер может быть затем отделен химически, например с использованием хирального вспомогательного реагента, ферментативно или другими методами, известными в данной области техники. Чистый диастереомер затем связывают с силилированным пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии кислоты Льюиса, что дает оптически активный нуклеозид цис-конфигурации, который затем восстанавливают, чтобы получить нуклеозид формулы (I) На схемах 1A и 1B показан этот предпочтительный способ в применении к получению 1,3-оксатиолана, 2,4-диоксолана или 1,3-дитиолана.

Различные стадии, показанные на схемах 1A и 1B, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1. Исходный карбонил-сахар формулы (IV) может быть приготовлен любым известным в данной области техники способом. См., например, J.M. McIutosh et al., "2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-oxathiolan-5-ones", - Com, J. Chem., 61, стр. 1872-1875 (1983). Карбонильную группу этого исходного соединения восстанавливают хемоселективно подходящим восстанавливающим агентом, таким как дисиамилборан, и получают в результате цис- и транс-изомеры формулы (V). Обычно цис-изомеров получают меньше, чем транс-изомеров.

Стадия 2. Гидроксильную группу в интермедиате формулы (V) легко превращают в уходящую группу любым способом, известным в данной области техники (см. , например, T.W. Green - "Protective Groups in Organic Syuthesis", стр. 50-72, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981), и получают в результате новые интермедиаты формулы (II).

Эту аномерную смесь затем разделяют путем дробной кристаллизации на два пространственных изомера. Чтобы выбрать цис- или транс-изомер, можно регулировать растворитель. См. D.J. Pasto and C.R. Johnson, "Organic Structure - Determination", стр. 7-10, Prentice - Hall, Inc., Нью-Джерси (1969).

Стадия 3. Цис-(схема 1A) или транс-изомер (схема 1B) формулы (II) выделяют химически с использованием хирального вспомогательного реагента (R₄). Подходящим хиральным вспомогательным реагентом является реагент высокой оптической чистоты с легко получаемым зеркальным изображением, такой как d- и l-ментол. Полученные диастереомеры формулы (VI) легко разделяют путем дробной кристаллизации. В соответствии с другим вариантом цис- или транс-изомер может быть отделен ферментативно или другими способами, известными в данной области техники. См. Jacgues et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981).

Оптическая чистота диастереомера (VI, VII или I) может быть определена хиральными HPLC методами, измерениями удельного вращения и ЯМР методами. Обычно, если требуется противоположный энантиомер, он может быть получен путем использования зеркального изображения первоначально использованного хирального вспомогательного реагента. Например, если хиральный вспомогательный реагент d-ментол дает (+)-энантиомер нуклеозида, то его зеркальное изображение - l-ментол - даст (-)-энантиомер.

Стадия 4. Ранее силилированное (или силилированное на месте) пуриновое или пиримидиновое основание затем гликозилируют полученным чистым диастереомером в присутствии кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOT_f), и получают в результате нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII). Этот нуклеозид оптически активен и, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера (т.е. он содержит менее 20%, предпочтительно не более 10% и более предпочтительно не более 5% транс-изомера).

Предпочтительными силилирующими агентами для пиримидиновых оснований являются трет-бутилдиметилсилилтрифлат, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан и триметилсилилтрифлат. Думается, что объемистая трет-бутильная группа увеличивает выход вследствие ослабления взаимодействия между кислотой Льюиса и силилированным пиримидиновым основанием.

Предпочтительный способ смешения реагентов на стадии 4 состоит в том, что сначала добавляют хиральный вспомогательный реагент-сахар формулы (VI) к силилированному пуриновому или пиримидиновому основанию. Затем к смеси добавляют кислоту Льюиса формулы (III).

Стадия 5. Полученный на стадии 4 цис-нуклеозид может быть затем восстановлен подходящим восстановителем для удаления хирального вспомогательного реагента и получения конкретного стереоизомера формулы (I). Абсолютная конфигурация этого стереоизомера соответствует абсолютной конфигурации интермедиата формулы (VII). Как показано на схеме 1, цис- (схема 1A) или транс-изомеры (схема 1B), полученные на стадии 2, дают конечный цис-продукт.

На схеме 2A и 2B показано применение способа, показанного на схемах 1A и 1B, к синтезу энантиомеров цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиоланов. Хотя этот способ проиллюстрирован с использованием конкретных реагентов и исходных материалов, тем не менее специалистам в данной области техники будет понятно, что подходящие аналогичные реагенты и исходные материалы могут быть использованы для получения аналогичных соединений.

Различные стадии, показанные на схемах 2A и 2B, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1. Меркаптоацетальдегидный мономер, предпочтительно полученной из димера (такой, как 2,5-дигидрокси-1,4-дитиан), в соответствующем растворителе (предпочтительно трет-бутилметиловом эфире) вводят в химическое взаимодействие с глиоксалевой кислотой и получают только транс-оксикислоту формулы (VIII).

Стадия 2. Кислоту формулы (VIII) вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, или предпочтительно с ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии уксусной кислоты и катализатора ацилирования, такого как серная кислота, и получают диастереомерную смесь цис- и транс-ацетоксикислот формулы (IX).

Рацемическую диастереомерную смесь кислот, полученную на стадии 2, подвергают дробной кристаллизации, используя любую комбинацию растворителей (предпочтительно бензол и простой эфир), и получают в результате исключительно либо цис-, либо транс-ацетоксикислоту формулы (IX), каждую в виде рацемической смеси.

Стадия 3. Цис- или транс-ацетоксикислоту формулы (IX) вводят в химическое взаимодействие с подходящим хиральным вспомогательным реагентом, предпочтительно l-ментолом или d-ментолом, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, используя активирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид, и катализатор этерификации, такой как 4-диметиламинопиридин, и получают диастереомерную смесь сложных цис- или транс-эфиров соответственно.

В соответствии с другим вариантом соединение формулы (IX) может быть превращено в хлорангидрид кислоты любым средством, известным в данной области техники, таким как оксалилхлорид, в соответствующем растворителе, например дихлорметане или N,N-диметилформамиде. Хлорангидрид кислоты затем вводят в химическое взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом в подходящем органическом растворителе с использованием катализатора этерификации.

Стадия 4. Полученную вышеописанным образом диастереомерную смесь сложных цис- или транс-эфиров подвергают дробной кристаллизации, используя любое сочетание растворителей (предпочтительно простой эфир и петролейный эфир при 40-60^oC), предпочтительно при низкой температуре и получают в результате исключительно сложный цис- или транс-ацетоксиментиловый эфир формулы (X) соответственно.

Стадия 5. Цис- или транс-ацетоксисоединение формулы (X) вводят во взаимодействие с цитозином или другим пуриновым или пиримидиновым основанием или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно заранее силилируют гексаметилдисилазаном или более предпочтительно силилируют на месте трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6-коллидин. Затем добавляют кислоту Льиса формулы (III), предпочтительно иодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, и в результате получают в высоко диастереоселективной манере цис-соединение формулы (XI).

Стадия 6. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (XI) восстанавливают стереоспецифически посредством восстановителя, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают соединение формулы (XII) и ментол.

Второй способ диастереоселективного синтеза соединений формулы (I) показан на схемах 3A и 3B и 4A и 4B. В способе, показанном на схемах 3A и 3B, карбонил-сахар с заместителем R₃ у C4' вводят в химическое взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом (R₄) и получают диастереомерную смесь двух оптически активных соединений хиральных вспомогательных реагентов с сахаром.

Действительный диастереомер, который при этом получают, зависит от того, какой (+) или (-) хиральный вспомогательный реагент использовали. Эта оптически активная смесь может быть хемоселективно восстановлена, и полученная гидроксильная группа превращена в уходящую группу, что даст диастереомерную смесь четырех хиральных вспомогательных реагентов-сахаров - двух в цис-форме и двух в транс-форме (схема 3B). Последующая дробная кристаллизация дает один единственный диастереомер.

В соответствии с другим вариантом оптически активная смесь хиральных вспомогательных реагентов-сахаров может бысть сначала разделена путем хроматографического разделения или дробной кристаллизации и затем восстановлена, причем полученную гидроксильную группу превращают в уходящую группу (схема 3A). Последующая дробная кристаллизация дает требуемый диастереомер. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Каждый отдельный оптически активный диастереомер может быть доведен далее до соединений формулы (I) так, как описано в связи со схемами 1 и 2.

На схемах 3A и 3B показан второй способ по настоящему изобретению в применении к 1,3-оксатиолану, 2,4-диоксолану или 1,3-дитиолану.

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы (I), показанного на схеме 3A, можно вкратце описать следующим образом.

Стадия 1. Исходный материал формулы (IV), полученный любым известным в данной области техники способом, вводят во взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом (см., например, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Нью-Йорк (1981)) и получают смесь диастереомеров формулы (XIII).

Конкретная полученная смесь зависит от того, какой (+ или -) хиральный вспомогательный реагент используют.

Стадия 2. Смесь двух диастереомеров формулы (XIII) разделяют путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения и получают один диастереомер формулы (XIII).

Стадия 3. Одиночный изомер формулы (XIII) хемоселективно восстанавливают с помощью подходящего восстановителя, такого как дисиамилборан, и получают в результате смесь двух диастереомеров формулы (XIV).

Стадия 4. Гидроксильные группы двух диастереомеров формулы (XIV) превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают смесь двух диастереомеров формулы (VI).

Стадия 5. Цис- или транс-изомер выделяют из смеси двух диастереомеров формулы (VI), полученной на стадии 4, путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель.

Стадия 6. Одиночный диастереомер формулы (VI) вводят во взаимодействие с заранее силилированным (или силилированным на месте) пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOT_f), получают нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII). Этот нуклеозид, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера.

Стадия 7. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (VII) восстанавливают стереоспецифически с помощью восстановительного агента, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и в результате получают соединение формулы (I) и ментол.

В соответствии с другим вариантом, как показано на схеме 3В, смесь диастереомеров формулы (XIII) хемоселективно восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, и в результате получают смесь четырех диастереомеров формулы (XIV). Гидроксильные группы в этой смеси четырех диастереомеров формулы (XIV) превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают смесь четырех диастереомеров формулы (VI). Из смеси четырех диастереомеров формулы (VI) выделяют путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения либо цис-, либо транс-изомер формулы (VI). Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Отдельный диастереомер формулы (VI) вводят в химическое взаимодействие с заранее силилированным (или силилированным на месте) пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы (III), такой как иодтриметилсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOT_f), получают нуклеозид цис-конфигурации формулы (VII), который восстанавливают подходящим восстановителем и получают в результате конкретный стереоизомер формулы (I).

Схемы 4A и 4B иллюстрируют применение способа в соответствии со схемой 3 к синтезу энантиомеров цис-2-гидроксиметил-5-(цитозин-1'-ил)-1,3-оксатиоланов. Хотя этот способ проиллюстрирован с использованием конкретных реагентов и исходных материалов, специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения аналогичных соединений могут быть использованы аналогичные реагенты и исходные материалы.

Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы (I), представленные на схеме 4, можно описать вкратце следующим образом.

Стадия 1. Известную меркаптоуксусную кислоту формулы (XV) вводят во взаимодействие с подходящим альдегидом формулы R₃CHO, где R₃ - предпочтительно алкоксикарбонил, такой как метилглиоксилат, а более предпочтительно карбоксильная группа, например глиоксалевая кислота (см., например, J.M. McIntosh et al. , 2-Mercaptoaldehyde Dimers and 2,5-Dihydrothiophenes from 1,3-Oxathiolan-5-ones", Can. J. Chem., 61, стр. 1872-1875 (1983)), в совместимом органическом растворителе, таком как толуол, и в результате получают интермедиат формулы (XVI).

Стадия 2. Соединение формулы (XVI) вводят в химическое взаимодействие с подходящим хиральным вспомогательным реагентом, предпочтительно l-ментолом или d-ментолом, в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, с использованием активирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, и катализатора этерификации, такого как 4-диметиламинопиридин, и в результате получают соединения формулы (XVII).

Стадия 3. Диастереомерные соединения формулы (XVII) предпочтительно разделяют путем дробной кристаллизации (схема 4A), но можно их обрабатывать дальше без разделения (схема 4B).

Стадия 4. Соединения формулы (XVII) восстанавливают с помощью подходящего восстановителя, такого как дисиамилборан, в совместимом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (A. Pelter et al., "Borane Reagents", Academic Press, стр. 426 (1988)), и в результате получают соединения формулы (XVIII).

Стадия 5. Соединения формулы (XVIII) вводят в химическое взаимодействие с хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии пиридина и катализатора ацилирования, такого как 4-диметиламинопиридин, и получают в результате соединения формулы (X).

Стадия 6. Диастереомерные соединения формулы (X), если они еще не разделены (схема 4A), теперь разделяют предпочтительно путем дробной кристаллизации (схема 4B) и получают либо цис-, либо транс-ацетоксисоединение формулы (X).

Стадия 7. Цис- или транс-ацетоксисоединение формулы (X) вводят в химическое взаимодействие с цитозином или другим пуриновым или пиримидиновым основанием или его аналогом. Пуриновое или пиримидиновое основание или аналог предпочтительно заранее силилируют гексаметилдисилазаном или более предпочтительно силилируют на месте трет-бутилдиметилсилилтрифлатом в совместимом органическом растворителе, таком как дихлорметан, содержащем затрудненное основание, предпочтительно 2,4,6-коллидин. Затем добавляют кислоту Льюиса, предпочтительно взятую из соединений формулы (III), а более предпочтительно иодтриметилсилан или триметилсилилтрифлат, и получают в результате цис-соединение формулы (XI) в высоко диастереоселективной манере.

Стадия 8. Оптически активный цис-нуклеозид формулы (XI) восстанавливают стереоспецифически с помощью восстановительного агента, предпочтительно триэтилборогидрида лития или более предпочтительно алюмогидрида лития, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают в результате соединение формулы (XII).

В диастереоселективных способах в соответствии с настоящим изобретением особенно важны следующие интермедиаты: