Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе

Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе

Реферат

 

Изобретение касается химии и медицины. Предложено новое средство, фармацевтические композиции на его основе для лечения заболеваний, связанных с аномальной стимуляцией рецепторов АТ₁ и АТ₂, - соединение формулы I Значения радикалов приведены в формуле. Предложены новые соединения с вышеуказанной активностью и способы их получения. 6 с. и 9 з.п.ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение касается нового использования производных имидазола при лечении заболеваний, вызванных рецепторами AT₁ и AT₂ ангиотензина, некоторых из этих продуктов, способа их получения, их применения в качестве медикаментов и содержащих их фармацевтических композиций.

Ангиотензин II известен как циркулирующий гормон, способный также действовать как нейропептид на уровне центральной нервной системы, как указано в заявках на европейские патенты ЕР 0465368 и ЕР 0503162 или международный WO 91/14367.

Недавно было установлено, что в действительности существуют два подвида рецепторов ангиотензина II: рецептор AT₁ и рецептор AT₂.

Первоначальные исследования касались выявления антагонистов к рецептору AT₁ в качестве вещества с антигипертензивной активностью.

Последние исследования показали, что соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению имеют сродство не только к рецептору AT₁, но и к рецептору AT₂.

Таким образом, настоящее изобретение касается нового использования соединений формулы (I) при лечении заболеваний, вызванных аномальной стимуляцией рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II.

Объектом настоящего изобретения является также использование для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных аномальной стимуляцией рецепторов AT₁ и AT₂ ангиотензина II, соединений формулы (I): в которой R₁ - алкил, алкилтио и алкокси, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, арил, арилтио, арилокси, арилалкил, в котором алкил, линейный или разветвленный, содержит не более 6 атомов углерода R₂ означает: а) радикалы -S- R, -O-R и где R - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или арил, причем радикалы алкил, алкенил, циклоалкил и арил, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксила, алкокси, алкилтио, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода, и фенила, при необходимости, замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, гидроксила, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода; б) атом галогена; в) радикал где Z - гидроксил, алкокси или карбокси, свободный, превращенный в соль или этерифицированный; R₃ выбран из группы, включающей: - карбоксирадикал, свободный, превращенный в соль или этерифицированный, - ацильный радикал, при необходимости, замещенный радикалом фенил, тиенил или тетразолил, - атом галогена, - алкил, алкенил или алкилтио, линейный или разветвленный, со держащий не более 8 атомов углерода, при необходимости, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и радикалов, включающих: гидроксил, алкокси, ацил, арил, карбоксирадикал, свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, радикалы где либо R₆ и R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или различные, выбираются из группы, включающей: - атом водорода, - радикалы ацил, алкил и алкенил, содержащие не более 6 атомов углерода, алкилсульфонил и арилсульфонил, причем радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкоксирадикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, или карбоксирадикала, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, - радикалы арил, арилалкил и арилалкенил, в которых радикалы алкил и алкенил, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, при этом радикалы арил, арилалкил и арилалкенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, радикалов алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода, аминорадикала, возможно замещенного одним или двумя алкилрадикалами, одинаковыми или различными, содержащими не более 6 атомов углерода, и карбоксирадикалов, свободных, превращенных в соль или этерифицированных, либо, с одной стороны, R₆ и R₇ и, с другой стороны, R₈ и R₉ образуют соответственно с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, выбираемый из радикалов имидазолила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперидинила, пиримидинила, пиридазинила, пиперазинила, фенилпиперазинила, оксазолила, морфолинила и тиоморфолинила, азепина, индолила, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, алкила и алкокси, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, либо R₈ и R₉, одинаковые или различные, означают аминокислоту, или один из R₈ или R₉ означают радикал карбамоил, алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или R₈ и R₉ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо, R₄ представляет собой: а) радикалы-(CH₂)_m1-COOR₁₄, -(CH₂)_m1- CONHR₁₄, -(CH₂)_m1-CN, где m означает целое число от 0 до 4, - SO₂-NH-SO₂-R₁₄, -NH-SO₂-R₁₄, -PO₃R₁₄, -NH-SO₂-CF₃ и -(CH₂)_m1-SO₃R₁₄, -CO-NH-OR₁₄, -CO-NH-NH-SO₂-CF₃, -CO-NH-SO₂-R₁₄, -CH₂SO₂NHCO-R₁₄, -CH₂-SO₂-NHR₁₄, -CH₂CONH-SO₂R₁₄, -NHSO₂NHCO-R₁₄, -NHCONHSO₂-R₁₄, NH-CH₂-SO₂- NHR₁₄, -CONHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHCONR₁₄R₁₅, -SO₂N(R₁₄)OR₁₅, - SO₂NHPO(R₁₄)₂, -CONHPO(R₁₄)₂, -SO₂NHCN, -SO₂NHCOR₁₄, SO₂- NHCO₂R₁₄, -SO₂NHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHSO₂N(-CH₂-CH₂-)₂D, -NHSO₂NHSO₂R₁₄, -NHSO₂NHPO(R₁₄)₂, -NR₁₄COCO₂H, -SO₂NHCO₂R₁₄, -SO₂-NH-CS-R₁₄, -SO₂-NH-CS-NH-R₁₄, где D означает атом кислорода или серы, б) радикал -SO₂-W-R₁₄, где W - радикал -NR₁₅-, NH-CO-, -NH-CO-O-, -N= CH-N-R₁₅- или -NH-CO-NR₁₅-, радикал, в котором либо R₁₄ и R₁₅, одинаковые или различные, выбираются из атома водорода, радикала алкила или алкенила, линейного или разветвленного, содержащего не более 8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего не более 6 атомов углерода, и арила, причем радикалы алкила, алкенила, циклоалкила и арила могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно и диалкиламино, карбокси свободного, превращенного в соль или этерифицированного, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, карбамоила, ацила, ацилокси, циклоалкила, циклоалкенила, арила, фенилтио, пиридила, тетразолила, тиенила, нитропиридила, пиримидила, диазолила, пиперидинила, алкилпиперидинила, тиазолила, алкилтиазолила, тетрагидрофуранила и метилтетрагидрофуранила, возможно замещенных одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и радикала гидроксила или алкоксила, содержащих не более 4 атомов углерода; либо R₁₄ и R₁₅ образуют с атомом азота, с которым они связаны, радикал, выбранный из радикалов пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперазинила, алкилпиперазинила, фенилпиперазинила, морфолинила и индолинила, причем алкильные радикалы в продуктах формулы (I) могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота, при этом атомы серы в продуктах формулы (I) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, причем вышеназванные продукты формулы (I) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их солей присоединения с органическими и неорганическими кислотами или с органическими и неорганическими основаниями. Продукты формулы (I), которые определены выше, описаны в заявках на европейские патенты ЕР 465368 и ЕР 503162 и могут быть приготовлены, как описано в этих заявках.

В продуктах формулы (I): - термин алкилрадикал, линейный или разветвленный, означает, предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но также может быть пентилом или гексилом, и особенно изопентилом и изогексилом, - термин алкенилрадикал, линейный или разветвленный, означает, предпочтительно, винил, аллил, 1- пропенил, бутенил, в частности 1-бутенил, или пентенил, - термин алкинил радикал, линейный или разветвленный, означает, предпочтительно, этинил, пропаргил, бутинил или пентинил. Среди алкилрадикалов, прерванных одним или несколькими гетероатомами, можно назвать, например, радикалы метоксиметил, метоксиэтоксиметил, пропилтиопропил, пропилоксипропил, пропилтиоэтил, метилтиометил, - термин атом галогена означает, предпочтительно, атом хлора, но может также быть атомом фтора, брома или иода, - термин алкокси радикал, линейный или разветвленный, означает, предпочтительно, радикалы метокси, этокси, пропокси или изопропокси, но может также означать бутоксирадикал, линейный, вторичный или третичный, - термин ацилрадикал означает, предпочтительно, радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, как, например, радикал формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, а также радикал пентаноил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил.

- термин ацилоксирадикал означает, например, радикал, в котором ацилрадикал имеет значения, указанные выше, и, предпочтительно, означает формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси или бензоилокси, - термин циклоалкил означает, предпочтительно, радикалы циклопропил, циклобутил и, в частности, радикалы циклопентил и циклогексил, - термин арилрадикал означает ненасыщенные радикалы, моноциклические или состоящие из конденсированных циклов, карбоциклические, причем гетероциклические радикалы могут содержать один или несколько гетероатомов, одинаковых или различных, выбранных из атомов кислорода, азота или серы. В качестве примера такого арилрадикала можно назвать радикалы фенил, нафтил, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пиридил, такой как 2-пиридил и 3-пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксазолил, оксадиазолил, 3- или 4-изоксазолил; бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензофурил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, индолинил или пуринил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, такими как определены выше, и означать, например, метилпиперазинил, фторметилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил; - термин арилалкил означает радикалы, в которых соответственно радикалы алкил и арил могут принимать значения, определенные выше для этих радикалов; в качестве примеров таких арилалкильных радикалов можно назвать радикалы бензил, дифенилметил, трифенилметил, нафтилметил, инденилметил, тиенилметил, такой как 2-тиенилметил, фурилметил, такой как фурфурил, пиридилметил, пиримидилметил или пирролилметил, причем в неограничивающем перечне радикалов, перечисленных выше, алкилрадикал может означать также этил, пропил или бутил, как, например, в радикале фенилэтил; - термин галоалкил означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкилрадикал определен выше и замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными выше, например, радикалы бромоэтил, трифторметил, трифторэтил или пентафторэтил, - термин алкилтио означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкилрадикал определен выше, например, радикалы метилтио или этилтио, - термин галоалкилтио означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкилрадикал определен выше и замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными выше, например радикалы бромоэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или пентафторэтилтио, - термин галоалкокси означает, предпочтительно, радикалы, в которых алкоксирадикал определен выше и замещен одним или несколькими атомами галогена, определенными выше, например радикалы бромоэтокси, трифторметокси, трифторэтокси или пентафторэтокси, - термин арилокси означает радикалы, в которых арилрадикал определен выше, например радикал фенокси, - термин арилтио означает, предпочтительно, радикалы, в которых арилрадикал определен выше, например радикал фенилтио, - термин арил, замещенный радикалом алкилтио, означает, например, радикал бензилтио или фенетилтио.

Во всех радикалах, которые могут представлять R₁, R₂, R₃ и R₄, указанных выше, атомы серы могут быть не окислены, как в радикалах алкилтио, арилтио, циклоалкилтио, например циклогексилтио, или, напротив, могут быть окислены с образованием радикалов алкилсулфинил, циклоалкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил, причем: - радикал алкилтио, алкилсульфинил и алкилсульфонил означает радикалы, в которых алкилрадикал, линейный или разветвленный, может иметь значения, указанные выше для алкилрадикала; и предпочтительно означает радикалы метилтио, гидроксилметилтио, этилтио, аминоэтилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, но могут также быть радикалами пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио, или эти же радикалы, но в которых радикал тио окислен до сульфинила или сульфонила, - термин арилтио, арилсульфинил и арилсульфонил означает радикалы, в которых арильная часть может иметь значения, указанные выше для арила, например, фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио, N-метилимидазолилтио, или эти же радикалы, но в которых радикал тио окислен до сульфинила или сульфонила, например фенилсульфинил или фенилсульфонил. Среди заместителей радикалов алкилтио, алкокси, арилтио и арилокси, возможно окисленных, можно назвать, например, радикалы гидроксил, алкокси, карбокси свободный, превращенный в соль или этерифицированный, ацил, ацилокси, алкил, фенил, атомы галогена.

В качестве примера алкилрадикалов, замещенных арилрадикалом, можно назвать радикалы бензил, дифенилметил, трифенилметил, нафтилметил, инденилметил, тиенилметил, такой как 2-тиенилметил, фурилметил, например, фурфурил, пиридилметил, пиримидилметил или пирролилметил, причем в неограничивающем перечне радикалов, перечисленных выше, алкилрадикал может означать также радикал этил, пропил или бутил, как например, радикал фенэтил.

В качестве примеров алкенилрадикалов, замещенных арил-радикалом, можно назвать значения, приведенные выше для арилалкилов, в которых алкилрадикал заменен на алкенилрадикал, например радикалы фенилвинил или фенилаллил, причем в этих радикалах фенил может быть заменен на радикал нафтил, пиридил или на один из арилрадикалов, описанных выше. Арилалкилрадикалы, описанные выше, означают, предпочтительно, алкилфенилрадикалы, такие как бензил, фенэтил, а также фенилпропил и фенилбутил радикалы.

Радикалы карбамоил и аминосоединений формулы (I) означают радикалы, в которых к атому азота присоединены два радикала, одинаковых или различных, выбираемых из атома водорода с образованием аминорадикала; указанных выше алкилгрупп с образованием моноалкил- или диалкиламино радикалов, в которых алкилы, линейные или разветвленные, содержат от 1 до 6 атомов углерода; радикалов фенил, бензил, фенэтил или нафтил, причем все эти радикалы могут быть замещены, как указано выше и ниже. Когда R₆ и R₇, с одной стороны, R₈ и R₉, с другой стороны, или R₁₄ и R₁₅, с другой стороны, которые определены выше, образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклы, то речь идет, например, о цикле пирролила, имидазолила, индолила, индолинила, пуринила, пирролидинила, пиперидино, морфолино, пиперазинила, имидазолидинила, пиразолидинила, тиоморфолинила, азепина; эти радикалы могут при необходимости быть замещены заместителями, упомянутыми выше, и, в частности, одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов хлора и фтора, радикалами метил, этил, изопропил, трет- бутил, метокси, этокси, пропокси, бензоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, как, например, в метилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле: причем в этих двух последних радикалах радикалы фенил и бензил могут быть замещены, как указано выше для радикалов арил, арилалкил и арил-алкенил, как, например, в хлорфениле или трифторфениле.

Гетероцикл, который могут образовывать R₆ и R₇, с одной стороны, R₈ и R₉, с другой стороны, или R₁₄ и R₁₅, с другой стороны, соответственно с атомом азота, к которому они присоединены, означает предпочтительно насыщенный гетероцикл.

Кроме того, в продуктах формулы (I) карбамоил или аминорадикалы являются такими, что радикалы, которые присоединены к атому азота, одинаковые или различные, могут представлять собой алифатические или циклические цепи или могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, как это было описано выше для R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₄ и R₁₅.

Радикалы "замещенный карбамоил и замещенный амино" означают соответственно радикалы, в которых атом азота может быть замещен одним или двумя радикалами, выбранными среди радикалов, описанных выше, в частности одним или несколькими алкилами, описанными выше, и означать моноалкиламино, в частности метиламино, этиламино или изопропиламино или, диалкиламино, в частности диметиламино, диэтиламино или метилэтиламино, причем эти алкилрадикалы могут быть сами замещены, как указано выше, и, например, означать радикалы метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.

В качестве неограничивающего примера радикал карбамоил означает радикалы карбамоила, замещенные на атоме азота одним или двумя радикалами алкила, возможно замещенными, как указано выше, с образованием, в частности, группы N-моноалкилкарбамоила, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, или группы N, N-диалкилкарбамоила, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил; или группы N-(гидроксиалкил) карбамоил, такой как N-(гидроксиметил) карбамоил, N-(гидроксиэтил) карбамоил, фенилкарбамоил; или с образованием пиридилкарбамоила; бензилкарбамоила; N-метил-N-фенилкарбамоила; пиридилметилкарбамоила. С другой стороны, в качестве замещенных алкилрадикалов можно назвать также алкилы, замещенные карбамоильным радикалом, описанным выше, с образованием группы карбамоилалкила, такой как карбамоилметил или карбамоилэтил.

Радикал амино может быть радикалом алкоксикарбониламино, причем этот радикал предпочтительно является радикалом трет-бутилоксикарбониламино или радикалом бензилоксикарбониламино. Радикалы амино и карбамоил могут быть, в частности, замещены одной или двумя аминокислотами, выбранными из 20 природных аминокислот, таких как пролин или, например, глицин, аланин, лейцин, изолейцин, валин или фенилаланин или из других природных аминокислот, известных специалисту.

В зависимости от значения m₁, равного 0, 1, 2, или 4, радикал -(CH₂)_m- будет означать простую связь, радикал метилен, радикал этилен, пропилен, изопропилен или бутилен.

Радикал или радикалы карбокси в соединениях формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы различными группами или агентами, известными специалисту, среди которых можно отметить, например: - для образования солей - минеральные основания, такие как, например, один эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин, - из этерифицирующих групп - алкильные радикалы, образующие группы алкоксикарбонильные, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, ацил, ацилокси, алкилтио, амино или арил, и означать, например, хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Соли присоединения с минеральными или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, образованные с такими кислотами, как хлорводородная, бромводородная, иодводородная, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, аскорбиновая, кислоты алкилмоносульфоновые, такие как, например, кислота метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая, кислоты алкилдисульфоновые, такие как, например, кислота метандисульфоновая, кислота альфа, бета-этандисульфоновая, кислоты арилмоносульфоновые, такие как бензолсульфоновая, и арилдисульфоновые кислоты.

Когда оба R₂ и R₃ представляют собой серосодержащие группы, причем R₂ и R₃ одинаковы или различны, в предпочтительных соединениях эти серосодержащие группы необязательно имеют одну и ту же степень окисления. Так, R₂ и R₃ могут представлять собой радикалы алкилтио, замещенные одним или несколькими атомами галогена, такими как хлор и фтор, например, радикалы: -S-CF₃; -S-CHF₂; -SCH₂F; -S-CF₂-CHF₂; -S-CF₂-CF₃ В частности, изобретение касается указанного выше применения соединений формулы (I), описанных выше и соответствующих формуле (I_A): где R_1A - алкил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, R_2A - представляет: а) радикалы -S-R_A и в которых R_A - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил или фенил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогенов, в частности фтором, б) атом галогена, в) радикал где Z - карбоксирадикал, свободный, превращенный в соль или этерифицированный; R_3A представляет: - карбоксирадикал, свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, - формил и ацетилрадикал, при необходимости, замещенный радикалом фенил, бензил, фенэтил или тетразолил, - атом галогена, - алкил, алкенил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, при необходимости, замещенный одним или несколькими атомами, выбранными из радикалов: гидроксил, алкокси, ацил, фенил, карбокси свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный; карбамоил и амино, при необходимости, замещенные на атоме азота одним или несколькими радикалами, выбранными из алкилрадикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, радикалов ацил, алкисульфонил, фенилсульфонил, фенил, фенилалкил, причем эти радикалы, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксирадикала и алкоксирадикалов, линейных или разветвленных, содержащих не более 4 атомов углерода; R_4A означает SO₂-W_A-R_16A, где W_A - представляет радикал -NH-, NH-CO-, -NH-CO-O-, или -NH-CO-NH- и R_16A и R_17A представляют атом водорода, радикал алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал арил, причем эти радикалы при необходимости замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, содержащих не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно- и диалкиламинов, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, циклогексил, циклогексенил, пиридил, тиенил и фенил, причем эти радикалы, при необходимости, замещены атомом галогена или радикалом гидрокси или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, при этом атомы серы в продуктах формулы (IA), при необходимости, могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, причем продукты формулы (IA) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их солей присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Радикал SO₂-WA-R_16A, который представляет R_4A, может представлять следующие радикалы: SO₂NH₂, - SO₂-N=CH-N(CH₃)₂, -SO₂-NH-CO-CF₃, -SO₂-NH-V-CH₂-CH=CH₂ где n3 означает целое число между 0 и 3, V представляет - NH-, -О- или простую связь, V₁ и V₂, одинаковые или различные, представляют атом водорода, атом галогена, а именно хлора и фтора, и радикал алкокси, а именно метокси, V₄ представляет атом водорода, радикал алкил, такой как метил, этил, пропил и бутил.

Более конкретно изобретение касается использования следующих соединений формулы (I), обозначаемых соответственно от P₁ до P₁₃: -2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 4-(метилтио)1H- имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((1 -- фениллпропил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-.4(метилтио)-1- [(2'-(((((1-(4-фенилбутил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-1-[(2'-((((((4- метокси)фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил)4-ил)метил] 4-метилтио-1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-1-[(2'-((((((4-фтор)фенилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-1-[(2'-(((((1-(1- карбокси-2-фенил)этил)амино)карбонил)амино)сульфонил (1, 1'-бифенил)4-ил)метил] 4-метилтио-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-((((2- тиенил)метоксикарбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил) метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-4 (метилтио)1- [{2'-((((3-тиенил)метоксикарбонил)амино)сульфонил)(1,1' - бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил-1-(2'-((((циклогексен-4-ил)метоксикарбонил)амино) сульфонил)(1, 1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1Н-имидазол-5- карбоновая кислота, -2-бутил-1-(2' - ((((циклогексил)метоксикарбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутилтио-4-(метилтио)-1- [(2'-(((фенилметоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1Н-имидазол-5- карбоновая кислота, -((4'-((2-бутил-5-формил-4-метокси-1Н- имидазол-1-ил)метил)(1,1'-бифенил)2-ил)сульфонил) карбамат(фенилметилена).

Соединения, указанные выше, могут быть получены, как указано в заявке на европейский патент ЕР 0503162.

Среди соединений формул (I) и (IA) некоторые соединения формулы (IB) являются новыми. Таким образом, изобретение относится также к соединениям формулы IB где R_1B - алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, R_2B - радикал алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, при необходимости замещенный одним или несколькими атомами фтора, R_3B представляет: - карбоксирадикал, свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, - ацил, карбамил, - алкил и алкенил, содержащий не более 6 атомов углерода, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, фенила и карбамила, при необходимости замещенного фенилом или бензилом.

R_4B представляет радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-N=CH-N(CH₃)₂, SO₂-NH-CO₂Et, SO₂-NH-CO₂Pr, -SO₂-NH-CO₂Bu, -SO₂-NH-CO₂H, где L означает -О- или -NH-, при этом атомы серы в соединениях формулы (IB) могут, при необходимости, быть окислены до сульфона или сульфоксида, причем названные соединения находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, также их солей присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Объектом изобретения были продукты формулы (IB), в частности те, что определены выше, отвечающие следующим формулам: -2-бутил --гидрокси-- метил-4-(метилтио)1-[(2'-((((фенилметокси) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил) метил] 1H-имидазол-5-уксусная кислота, -2-бутил --гидрокси-- метил-4-(метилтио)1-[(2'- ((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-уксусная кислота, -2-бутил--гидрокси-- метил-4-(метилтио)1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол-5-уксусная кислота, -2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] --гидрокси-- метил- 4-(метилтио)1H-имидазол-5-уксусная кислота, -1-[(2'-(((фенилметил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил) 4-ил)метил] - гидрокси-4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-5- уксусная кислота, -1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 4-(метилтио)2-пропил-1H- имидазол-5-карбоксилат натрия, -4-(метилтио)-1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил)4-ил)метил] 2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота.

--бутил-- гидрокси-4-метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил) метил] 2-пропил-1H-имидазол-5-ацетат натрия, --гидрокси-4-метилтио-- фенил-1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'- бифенил)4-ил)метил] 2-пропил-1H-имидаэол-5-уксусная кислота, 1-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] -4-((дифторметил) тио)-2 пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота, -4-((дифторметил)тио)-1-[(2'-(((((фенилметил) амино) карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил]2-пропил-1H- имидазол-5-карбоновая кислота, -4-((дифторметил)тио) 2- пропил-1-[(2'-(((((тиенилметил) амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазол- 5-карбоновая кислота, Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы (I), определенной выше, заключающийся в том, что: либо соединение формулы II в которой R'₁ имеет значение, указанное выше для R₁, в котором возможные реакционноспособные функции, при необходимости, защищены защитными группами, а P представляет защитную группу атома азота, подвергают галогенированию с образованием соединения формулы III: где R'₁ и P имеют значения, указанные выше, и Hal представляет атом галогена, которое подвергают реакции обмена галоген - металл с одним из атомов галогена, затем взаимодействию с соединением формул (IVa), (IVb), (lVc), (lVd) или (IVe): (-S-R')₂ (IVa) или MeSO₂SR' (IVb) или или в которых R' имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции, при необходимости, защищены защитными группами, a alk представляет алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, с образованием соединения формулы V где R'₁, P и Hal имеют значения, указанные выше, и R''₃ представляет S-R' или K-O-alk, как определено выше, и K представляет радикал причем соединение формулы (V) можно подвергнуть реакции обмена галоген - металл на атоме галогена, затем взаимодействию с соединением формул (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или IV'e (-S-R'')2 (IV'a) или MeSO₂SR'' (IV'b) или или в которых R'', одинаковый или отличный от R', имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции, при необходимости, защищены защитными группами, а alk', одинаковый или отличный от alk, представляет алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, с образованием соединения формулы VII в которой R'₁ и P имеют указанные выше значения и R''₂ и R''₃, одинаковые или различные, представляют -S-R', -S-R'', -K-O-alk или -K-O-alk', определенные выше, в которых R', R'', alk, alk' и K имеют значения, указанные выше, затем соединение формулы (VII), в котором освобождают блокированную аминофункцию, вводят в реакцию с соединением формулы VIII в которой R'₄ имеет значение, указанное выше для R₄, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами, и Hal представляет атом галогена с образованием соединения формулы I₁ где R'₁, R''₂, R''₃ и R'₄ имеют значения, указанные выше, либо соединение формулы IX в которой R'₁ имеет указанное выше значение, и М представляет атом водорода или радикал R'₂, который имеет значение, указанное выше для R₂, в котором реакционные функции, при необходимости, защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенным выше, с образованием соединения формулы X в которой R'₁, M и R'₄ имеют значения, указанные выше, соединение формулы (X), в случае, когда М представляет R'₂, определенный выше, подвергают галогенированию с образованием соединения формулы XI в которой R', R'₂, R'₄ и Hal имеют указанные выше значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген - металл, затем взаимодействию с соединением формулы XII в которой R'₁₀ имеет значение, указанное выше для R₁₀, в котором возможные реакционные функции, при необходимости, защищены защитными группами, с образованием соединения формулы I₂ в которой R'₁, R'₂, R'₄ и R'₁₀ имеют значения, указанные выше, и либо соединение формулы (I₂) омыляют с образованием соединения формулы I₄ в которой R'₁, R'₂, R'₄ и R'₁₀ имеют значения, указанные выше, или соединение формулы (X), в случае, когда М представляет атом водорода, подвергают галогенированию с образованием соединения формулы XIV где R'₁, R'₄ и Hal имеют указанные выше значения, которое можно подвергнуть реакции обмена галоген - металл, затем взаимодействию с соединением формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), или (IVe), определенных выше, с образованием соединения формулы I₇ в которой R'₁, R'₄, Hal и R''₃ имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (I₇) подвергают реакции обмена галоген - металл, затем взаимодействию с соединением формул (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или (IV'e), определенных выше, с образов