Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение

Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение

Реферат

 

Описываются амиды формулы I где Х представляет собой СН₂, СО, СS или SO₂, Y выбран из: прямой связи, алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидрокси; (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)ацилом, (С₁-С₁₀)ацилокси или (С₆-С₁₀)арилом, NH и O, при условии, что, если Х представляет собой СН₂, Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) Н, галоген, циано, (2) гидрокси, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкилтио, (С₁-С₁₀)ацила, тиофенилкарбонила, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонила, (3) ди(С₁-С₁₀)алкиламино, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₁₀)алкиламино, при условии, что Y не может быть O или NH, (4) незамещенного винила, (С₆-С₁₀)арила, (С₃-С₈)циклоалкила и их конденсированных бензопроизводных, (С₇-С₁₀)полициклоалкила, (С₄-С₈)циклоалкенила, (С₇-С₁₀)полициклоалкенила, (5) (С₆-С₁₀)арилтио, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₁₀)алкокси, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₁₀)алкилтио, (С₃-С₈)циклоалкилокси(С₄-С₈)циклоалкенилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 10 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть независимо насыщенными, частично насыщенными или ароматическими, при условии, что, если Х обозначает СН₂, Z обозначает Н или выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое независимо иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (С₁-С₁₀)алкила, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонила, (С₁-С₁₀)алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₁₀)алкиламино, ди(С₁-С₁₀)алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₁₀)алкиламино(С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₃)перфторалкила, (С₁-С₁₀)ацила, (С₁-С₁₀)ацилокси, (С₁-С₁₀)ацилокси(С₁-С₁₀)алкила и пирролидинила, и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения снижают секрецию аполипопротеина В у млекопитающих и могут использоваться для лечения таких состояний, как атеросклероз. 5 с. и 32 з.п.ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами микросомального белка транспорта триглицерида и/или секреции аполипопротеина В (Апо В) и которые соответственно могут использоваться для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий, для снижения уровня липидов в сыворотке крови, а также для профилактики и лечения родственных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, применяемые для лечения атеросклероза, ожирения и родственных заболеваний и/или состояний, а также к способам их применения.

Предпосылки создания изобретения Микросомальный белок транспорта триглицеридов (МТБ) катализирует перенос триглицерида, эфира холестерина и фосфолипидов. Его рассматривают как возможный агент, принимающий участие в процессе объединения Апо В-содержащих липопротеинов - биомолекул, ответственных за образование атеросклеротических бляшек. См. публикацию по заявке на Европейский Патент N 0643057 A1, публикацию по заявке на Европейский Патент N 0584446 A2 и работу Веттеро с соавт. (Watterau et all., Science, 1992, 258, 999-1001). Соединения, ингибирующие МТБ и/или иным способом ингибирующие секцию Апо В, используются при лечении атеросклероза, Такие соединения также применимы при лечении других заболеваний и состояний, при которых посредством ингибирования МТБ и/или секреции Апо В в сыворотке крови может быть снижен уровень холестерина и триглицерида. Такие состояния включают гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит и ожирение, а также гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперлипидемию, связанные с панкреатитом, ожирением и диабетом.

Краткое содержание изобретения Изобретение относится к соединениям формулы I: где X представляет собой CH₂, CO, CS или SO₂, Y выбран из: прямой связи (т.е. ковалентной связи), алифатических гидрокарбиленовых радикалов, содержащих до 20 атомов углерода, при этом такой радикал может быть моно-замещен гидрокси, (C₁-C₁₀)алкокси, (C₁-C₁₀)ацилом, (C₁-C₁₀)ацилокси или (C₆-C₁₀)арилом, NH и O, при условии, что, если X представляет собой CH₂, то Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) H, галоген, циано, (2) гидрокси, (C₁-C₁₀)алкокси, (C₁-C₁₀)алкилтио, (C₁-C₁₀)ацила, тиофенилкарбонила, (C₁-C₁₀)алкоксикарбонила, (3) (C₁-C₁₀)алкиламино, ди(C₁-C₁₀)алкиламино, (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкиламино, при условии, что Y не может быть О или NH, (4) незамещенного винила, (C₆-C₁₀)арила, (C₃-C₈) циклоалкила и его конденсированных бензпроизводных, (C₇-C₁₀)полициклоалкила, (C₄-C₈)циклоалкенила, (C₇-C₁₀)полициклоалкенила, (5) (C₆-C₁₀)арилокси, (C₆-C₁₀) арилтио, (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкокси, (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкилтио, (C₃-C₈)циклоалкилокси, (C₄-C₈)циклоалкенилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 14 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, азота и серы, и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть, независимо насыщенными частично насыщенными или ароматическими, при условии, что, если X обозначает CH₂, Z обозначает H или выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут, каждое независимо, содержать от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо (O=), тиоксо (S=), аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (C₁-C₁₀)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси, (C₁-C₁₀)алкоксикарбонила, (C₁-C₁₀)алкилтио, (C₁-C₁₀)алкиламино, (C₁-C₁₀)алкиламинокарбонила, ди(C₁-C₁₀)алкиламино, ди(C₁-C₁₀)алкиламинокарбонила, ди(C₁-C₁₀)алкиламино (C₁-C₁₀)алкокси, (C₁-C₃)перфторалкила, (C₁-C₃)перфторалкокси, (C₁-C₁₀)ацила, (C₁-C₁₀)ацилокси, (C₁-C₁₀)ацилокси (C₁-C₁₀)aлкила и пирролидинила, и его фармацевтически приемлемым солям.

Ссылка на Z в качестве "гетероциклила" подразумевает любое единичное кольцо или конденсированную кольцевую систему, содержащую по крайней мере один гетероатом в кольце, независимо выбранный из О, N, S. Таким образом, полициклическая конденсированная кольцевая система, содержащая одно или более из карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец (обычно бензольных колец) входит в определение гетероциклил, поскольку система также содержит, по крайней мере, одно конденсированное кольцо, которое содержит по крайней мере один из вышеуказанных гетероатомов. В качестве заместителя такие гетероциклилы могут быть присоединены к остатку молекулы либо карбоциклического (например, бензольного) кольца, либо гетероциклического кольца.

Ссылка на Z, который содержит "одно или более колец", означает любой (единичный или конденсированный) циклический радикал или радикалы, содержащиеся в Z. Кольца могут быть карбоциклическими или гетероциклическими, насыщенными или частично насыщенными и ароматическими или не ароматическими.

Ссылка на конденсированную полициклическую кольцевую систему или радикал подразумевает, что все кольца в системе конденсированы.

Ссылка на "галоген" в описании относится к фтору, хлору, брому и йоду, если особо не оговорено иное.

Ссылка на заместитель "арил" (например, (C₆-C₁₀)арил) подразумевает, что кольцо или заместитель является карбоциклическим. Ароматические радикалы, которые содержат 1 или более гетероатомов, включены как подгруппа термина "гетероциклил", как указано выше.

Ссылка на заместитель "ацил" относится к алифатическому или циклическому углеводородному радикалу, присоединенному к карбонильной группе, через которую присоединен заместитель.

Ссылка на "алкил" и "алкокси" включает как линейные, так и разветвленные радикалы, при этом следует иметь в виду, что отсылка к индивидуальным радикалам, таким как, например, "пропил" или "пропокси" охватывает только линейный ("нормальный") радикал, тогда как изомеры с разветвленной цепью, такие, как "изопропил" или "изопропокси" указываются особо.

Центральная бенз-гетероциклическая система формулы I, т.е. конденсированная бициклическая кольцевая система, присоединенная через единственный азот кольца к -XYZ, для удобства обозначается здесь как 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, при этом такое определение будет использоваться особенно часто в случае обозначения соединений настоящего изобретения как 2-замещенных амидов 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ила. Следует отметить, что несколько реже, в случае обозначения заместителя в соединении, указанная центральная кольцевая система может называться как 6-замещенная часть 3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ила.

Определенная выше подгруппа соединений формулы I включает те из них, в которых: X обозначает CH₂, CO или SO₂, Y выбран из: прямой связи, NH, (C₁-C₁₀)алкилена и (C₂-C₁₀)алкенилена, каждый из которых может быть замещен фенилом, при условии, что, если X обозначает CH₂, Y обозначает прямую связь, Z выбран из следующих групп: (1) H, (2) (C₁-C₁₀)алкокси, (C₁-C₁₀)алкилтио, (3) (C₁-C₁₀)алкиламино, ди(C₁-C₁₀)алкиламино, (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкиламино, при условии, что Y не является NH, (4) незамещенного винила, (C₆-C₁₀)арила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₄-C₈)циклоалкенила, (5) (C₆-C₁₀)арилокси, (6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей пяти- и шестичленные гетероциклические радикалы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и их конденсированные бензпроизводные, где указанные радикалы могут содержать всего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при условии, что, если X обозначает CH₂, Z выбран из групп (4) и (6), где, когда Z содержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, нитро, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, ди(C₁-C₆)алкиламинокарбонила, (C₁-C₃)пepфторалкокси, (C₁-C₁₀)ацила и (C₁-C₁₀)ацилокси, и их фармацевтически приемлемых солей.

Более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где X обозначает метилен, Y - прямую связь, а Z выбран из (C₆-C₁₀)арила, (C₃-C₈)циклоалкила и (C₄-C₈) циклоалкенила, каждый из которых может нести от 0 до 3 независимых заместителей, указанных для Z в вышеуказанной подгруппе, незамещенного винила, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения каждого иллюстративного значения даны далее.

Другая более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где X обозначает метилен или CO, Y - прямую связь, а Z - гетероциклил, выбранный из тиофенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, пиридила, пиримидинила и их конденсированных бициклических (орто) бензпроизводных, включая бензимидазолил, бензтиазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей, приведенных для Z в вышеуказанной подгруппе, и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные значения Z как гетероциклила, который может нести 0-3 независимых заместителей, указанных для Z в вышеприведенной подгруппе, включают 2- и 3-тиофенил, 2- и 3-бензо[b]тиофенил, 1-, 2- и 4-имидазолил, 2-бензимидазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2-бензотиазолил, 3-, 4- и 5-изоксазолил, 2-хиноксалинил, 1-, 2- и 3-пирролидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 2-, 3- и 4-хинолинил, 1-, 3- и 4-изохинолин, 1-, 2- и 3-индолил, 1-, 2- и 3-изоиндолил, 2- и 3-тетрагидрофуранил, 1-, 2- и 3-пирролил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-бензо[b]фуранил, 1-, 3- и 4-пиразолил и 1,2,4-триазол-3-ил.

Предпочтительная группа соединений включает соединения, где: X обозначает CH₂ или CO, Y обозначает прямую связь, Z обозначает H, незамещенный винил, фенил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, пиридинил и пиримидинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей, приведенных выше для вышеуказанной подгруппы, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения Z (в качестве гетероциклила) для этой предпочтительной группы включают соответствующие конкретные значения, указанные выше.

В рамках указанной выше предпочтительной группы, подгруппа включает те соединения, где X обозначает CO.

Вторая подгруппа в рамках указанной выше предпочтительной группы включает соединения, где X обозначает CH₂.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения состояний, включающих атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет, содержащей соединение формулы I, как указано выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют или снижают секрецию Апо В, по-видимому, за счет ингибирования МТБ, хотя вполне возможно, что в этот процесс вовлекаются также другие механизмы. Соединения полезны при любых заболеваниях или состояниях, при которых повышены уровни Апо В, сывороточного холестерина и/или триглицерида. В соответствии с этим изобретение относится также к способу лечения состояния, такого как атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия и диабет, который заключается во введении млекопитающему, особенно человеку, при необходимости такого лечения, соединения указанной выше формулы I в количестве, достаточном для снижения секреции аполипопротеина В. Подгруппа вышеупомянутых состояний включает атеросклероз, ожирение, панкреатит и диабет. Более конкретная подгруппа включает атеросклероз.

Термин "лечение" в контексте настоящего описания относится как к превентивному лечению, так и к лечению, направленному на ослабление уже имеющегося заболевания.

Далее настоящее изобретение относится к способу снижения секреции Апо В у млекопитающих, особенно у человека, который включает введение указанному млекопитающему снижающего Апо В (секрецию) количества соединения формулы I, указанные выше.

Некоторые промежуточные соединения также предложены в качестве признака изобретения: (1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)- амид 4'-трифторметил- бифенил-2-карбоновой кислоты, [3-(2-гидрокси-этил)-4-гидроксиметилфенил] - амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, 2-(2-гидроксиметил-5-нитро-фенил) -этанол, трет-бутиловый эфир 6-нитро-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 6-амино-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты и 2-(5-амино-2-гидроксиметил-фенил)-этанол.

Среднему специалисту в данной области ясно, что некоторые соединения формулы I имеют ассиметрично замешенный атом углерода и в соответствии с этим могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Необходимо учесть, что настоящее изобретение охватывает любые - рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную - формы или их смеси, которые обладают свойствами, используемыми при лечении атеросклероза, ожирения и других указанных в настоящем описании состояний, при этом хорошо известны способы получения оптически активных форм (например, путем разделения рацемической формы путем перекристаллизации, синтезом из оптически активного исходного продукта, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной стационарной фазы), а также как определить эффективности лечения указанных состояний с применением стандартных тестов, которые будут описаны ниже.

Любой химик понимает, что некоторые комбинации заместителей или радикалов, перечисленных в изобретении, дают соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например, соединения, содержащие аминальные или ацетальные связи). Соответственно такие соединения являются менее предпочтительными.

"Алифатический гидрокарбиленовый радикал" в контексте настоящего описания означает двухвалентный органический радикал с открытой цепью, который содержит только углерод и водород. Указанный радикал служит связующей группой, обозначенной как Y. Радикал может быть линейным или разветвленным и/или насыщенным или ненасыщенным, содержащим до трех ненасыщенных связей, двойных или тройных, либо смесь двойных и тройных связей. Обе валентности могут присутствовать на разных атомах углерода, либо на одном и том же атоме углерода, и поэтому термин "алкилиден" относится к этому определению. Обычно радикал классифицируется как (C₁-C₂₀) алкиленовый радикал, (C₂-C₂₀)алкениленовый радикал или (C₂-C₂₀)алкиниленовый радикал. Обычно радикал будет содержать 1-10 атомов углерода, хотя вполне возможны и более длинные цепи, которые также входят в рамки настоящего изобретения, как показано в примерах.

Алкиленовые радикалы включают насыщенные углеводородные группы, имеющие 1-20, предпочтительно 1-10, атомов углерода, получаемые при удалении двух атомов водорода из соответствующего насыщенного ациклического углеводорода. Примеры соединений, содержащих 1-10 атомов углерода, включают линейно-цепочечные радикалы формулы (CH₂)_n, где n принимает значения от 1 до 10, такие как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и т.д. Включаются также алкилиденовые радикалы, такие, как этилиден, пропилиден, бутилиден и втор-бутилиден. Также включены изомеры с разветвленной цепью, такие, как 1,1-диметилдиметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтриметилен и 3,3-диметилпентаметилен.

Алкениленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей по крайней мере одну двойную связь. Примеры алкениленовых радикалов, имеющих одну двойную связь, включают этенилен (винилен), пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и изобутенилен. Алкениленовые радикалы, содержащие две двойные связи (называемые иногда как алкадиениленовые радикалы), включают 3-метил-2,6-гептадиенилен, 2-метил-2,4-гептадиенилен, 2,8-нонадиенилен, 3-метил-2,6-октадиенилен и 2,6-декадиенилен. Примером алкиленового радикала, содержащего три двойные связи (алкатриениленовый радикал) является 9,11,13-гептадекатриенилен.

Алкиниленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких соединений включают этинилен, пропинилен, 1-бутинилен, 1-пентинилен, 1-гексинилен, 2-бутинилен, 2-пентинилен, 3,3-диметил-1-бутинилен и т. д.

Далее приведены примеры других радикалов и заместителей, указанных выше, которые не являются ограничивающими. При этом следует иметь в виду, что, если упоминается циклический или полициклический радикал, который может быть связан с различными атомами кольца, и при этом не уточняется с каким, значит подразумеваются все возможные точки присоединения независимо от того, какой это атом - углерода или трехвалентный азот. Например, ссылка на (незамещенный) "нафтил" означает нафт-1-ил и нафт-2-ил, ссылка на "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, ссылка на "индолил" означает прикрепление или связывание в любом из положений: в 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-положении.

Примеры (C₁-C₁₀)алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, гексокси, гептокси и т.д.

Примеры (C₁-C₁₀)алкилтио групп включают соответствующие серусодержащие соединения перечисленных выше (C₁-C₁₀)алкокси, которые включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио группы и т.д.

Примеры (C₁-C₁₀)ацила включают такие значения (C₁-C₁₀)алканоила, как формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Включаются также другие обычные цикл-содержащие радикалы, такие как бензоил.

Примеры (C₁-C₁₀)ацилокси включают такие значения (C₁-C₁₀)алканоилокси, как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси. Включены также другие обычные цикл-содержащие радикалы, такие как бензоилокси.

Примеры (C₁-C₁₀) алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил.

Примеры (C₁-C₁₀)алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламино.

Примеры ди-(C₁-C₁₀)алкиламино групп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино и диизобутиламино группы.

Примерами (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкиламино являются бензиламино, (1-фенилэтил)амино и (2-фенилэтил)амино.

Примеры (C₆-C₁₀)арила включают фенил и нафтил.

Примеры (C₃-C₈)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Примеры слитых с бензолом производных (C₃-C₈)циклоалкила включают 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, инданил и флуоренил.

Примеры полициклоалкила включают адамантил и 2-бицикло [2.2.1]гептил.

Примеры (C₄-C₈)циклоалкенила включают циклобутенил, циклопентиенил, циклогексенил и циклогептенил.

Примеры полициклоалкенила включают бицикло [3.1.1]гeпт-2-енил.

Примеры (C₆-C₁₀)арилокси групп включают фенокси и нафтилокси группы.

Примеры (C₆-C₁₀)арилтио групп включают фенилтио и нафтилтио группы.

Примеры (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкокси групп включают бензилокси и фенилэтокси группы.

Примеры (C₆-C₁₀)арил (C₁-C₁₀)алкилтио групп включают бензилтио и фенилэтилтио группы.

Примеры (C₃-C₈)циклоалкокси групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси группы.

Примеры (C₄-C₈)циклоалкенилокси групп включают циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси и циклогептенилокси группы.

Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой пятичленные моноциклические радикалы, включают фуранил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,4-триазопил и т.д.

Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой шестичленные моноциклические радикалы, включают 2H- и 4H-пиранил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3,5-триазинил и т.п.

Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные пятичленных гетероциклических радикалов, включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил и карбазолил.

Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные шестичленных гетероциклических радикалов, включают хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, фталазинил, фенотиазинил, акридинил и феноксазинил.

Примеры гетероциклических групп, представляющих собой конденсированные полициклические радикалы, отличающиеся от приведенных выше конденсированных бензольных систем, включают пуринил и птеридинил.

Примеры (C₁-C₁₀)алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п.

Примеры (C₁-C₃)перфторалкила включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторпропил.

Примеры (C₁-C₃)перфторалкокси групп включают трифторметокси и пентафторэтокси группы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть легко подразделены на группы, основываясь на связующей группе, образованной азотом 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца (показанном на формуле I), взятого вместе с группой в -XYZ, которая связывает XYZ радикал с указанным азотом кольца. Такие категории включают Как видно из приведенных примеров связывающих групп, в случае амидов и тиоамидов (X=CO или CS соответственно) Y представляет собой предпочтительно прямую связь или гидрокарбилен. В этих соединениях, где Y представляет собой прямую связь, присоединение происходит предпочтительно через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому (т.е. открытая цепь) атому углерода в Z. Указанный алифатический атом углерода может представлять собой часть цепи, которая содержит один или более гетероатомов.

Присоединение может также предпочтительно осуществляться через карбонильную или тиокарбонильную группу к циклическому атому углерода. Под "циклическим атомом азота" понимают насыщенный или ненасыщенный атом углерода, содержащийся в (насыщенном, частично ненасыщенном или ароматическом) карбоциклическом или гетероциклическом кольце. Для соединений, где Y представляет собой гидрокарбилен, связывание осуществляется через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому атому углерода в Y.

Для мочевин и тиомочевин, где X=CO или CS соответственно, a Y=NH, связывание осуществляют предпочтительно через аминогруппу к циклическому атому углероду в Z. Для некоторых мочевин и тиомочевин (X=CO, Y = непосредственная связь) аминный азот представляет собой часть Z. В этом случае связывание осуществляется предпочтительно через самую удаленную аминогруппу к алифатическому атому углерода в оставшейся части Z.

Для сульфонамидов по изобретению X= SO₂, а Y обозначает предпочтительно гидрокарбилен или прямую связь. Для сульфонамидов, где Y обозначает гидрокарбилен, связывание осуществляется через сульфонильную группу к алифатическому атому углерода в Y. Для сульфонамидов, где Y обозначает прямую связь, присоединение осуществляется через сульфонильную группу к циклическому атому углерода в Z. Для сульфонамидов, где Y обозначает прямую связь, присоединение может быть также к NH, которое является частью Z, при этом присоединение осуществляется через X непосредственно к аминному азоту в Z.

N-алкилы (X=CH₂, Y = прямая связь) предпочтительно образуют связь через метиленовую группу к циклическому атому углерода в Z.

Для карбаматов, где X=СО, а Y=O, связывание осуществляется предпочтительно через окси (O) часть связи к циклическому атому углерода в оставшейся части Z. Для карбаматов, где X=СО, а Y = прямая связь, оксисвязь представляет собой часть Z и в этом случае присоединение осуществляется предпочтительно к циклическому или алифатическому атому углерода в оставшейся части Z, а наиболее предпочтительно к алифатическому атому углерода в оставшейся части Z.

В тех соединениях формулы I, где Y обозначает гидрокарбилен, присоединение к Z осуществляется через алифатический атом углерода в Y, предпочтительно к H или к циклическому атому углерода или к гетероатому в Z.

Группировка соединений, приведенная ниже, а также в разделе Примеров осуществлена на основе описанных выше структурных категорий.

Предпочтительные соединения включают приведенные ниже, которые там, где это было возможно, разделены на категории в соответствии с типом связующей группы, показанной выше на схеме, частично иллюстрирующей ее структуру.

АМИДЫ (2-Фенилацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Феноксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Пентаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Циклобутанкарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(Тиофен-2-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Бутирил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4'-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты, (2-Этоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-[(4-Фтop-фeнил)-ацетил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-Метил-бутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Этилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(6-Диэтилкарбамоил-циклогекс-3-енекарбонил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(Циклопент-1-енил-ацетил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты, (2-Гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(Тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(Тиофен-3-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(Пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты.

МОЧЕВИНЫ Фениламид 6-[(4'-тpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-амино]-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, Гексиламид 6-[(4'-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты, Бензиламид 6-[(4'-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино]-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-карбоновой кислоты, 6-[(4'-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты [(R)-1-фeнил-этил]-aмид, Пиридин-2-иламид 6-[(4'-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин- 2-карбоновой кислоты, СУЛЬФОHАМИДЫ [2-(Пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(2-Трифторметокси-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты.

ТИОМОЧЕВИНЫ (2-Циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты N-АЛКИЛЫ [2-(2,6,6-Триметил-циклогекс-2-енилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(2,4-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] - амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1,5a,6,9,9a,9b-Гексагидро-4H-дибензофуран-4а-илметил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид 4'-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты, (2-Тиофен-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-Пиррол-2-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-фуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, 5-[6-[(4'-Tpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-aмино]-3,4- дигидро-1H-изохинолин-2-илметил]-фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, (2-Тиофен-3-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(2,5-Диметокси-тетрагидрофуран-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-Хлор-бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)- амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(3-Нитро-бензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1-Метил-пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-Бензимидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1-Метил-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-[1,2,4] Tpиaзoл-3-илмeтил)-1,2,3,4- тeтpaгидpoизoxинолин-6-ил] - амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, [(2-Аллил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты.

КАРБАМАТЫ Трет-бутиловый эфир 6-[(4'-тpифтopмeтил-бифeнил-2-кapбoнил)-амино] -3,4-дигидро-1H-изохинолин-2- карбоновой кислоты.

Особенно предпочтительные соединения включают следующие: [2-(Тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (1-Фенилэтил)-амид 6-[(4'-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино]-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-карбоновой кислоты, (2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил- бифенил-2-карбоновой кислоты, [2-(1H-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- -6-ил] -амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты, (2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4'-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты и [2-(1H-[1,2,4] Триазол-3-илметил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил] - амид 4'-трифторметил-бифенил-2- карбоновой кислоты.

Подробное описание изобретения В приведенном ниже описании использованы обычные химические аббревиатуры и акронимы; Me (метил), Et (этил), ТГФ (тетрагидрофуран), БОК (трет-бутилоксикарбонил, защитная группа), Ms (метансульфонил, мезил), ТФУ (трифторуксусная кислота), Ac (ацетил), RP (обращение фаз), ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения).

Соединения формулы I могут быть получены способами, которые включают известные в химии методы получения аналогичных соединений. Такие способы получения соединения формулы I, указанного выше, относятся к следующим объектам изобретения и проиллюстрированы в следующих описаниях методов, в которых значения основных радикалов соответствуют приведенным определениям, если особо не указывается иное. Способы включает обработку соединения формулы II которое отдает левую часть молекулы (т.е. радикал, содержащийся в формуле II с водородом, удаляемым из тетрагидроизохинолинового кольца) реагентом, который прибавляет правую (XYZ) часть. Реагенты, способные поставлять правую часть, являются обычно коммерчески доступными, либо хорошо описаны в научной литературе. Соединением формулы II является 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновая кислота (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид, которое для удобства называется в настоящем описании просто как "соединение II". Левая часть молекулы, входящая в соединения по настоящему изобретению, представляет собой радикал 6-[(4'-трифторметил)бифен-2- илкарбониламино]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил.

Способы обычно могут осуществляться: (а) для соединения формулы I, где X обозначает карбонил, путем обработки соединения II карбоновой кислотой формулы: Z-Y-COOH в присутствии связывающего реагента. В типичном слу