Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция

Бициклические производные имидазола и способ их получения, промежуточный продукт и способ его получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые бициклические производные имидазола общей формулы I, где x, n, A₁, A₂, A₃, A₄, X₂ указаны в 1 пункте формулы изобретения, имеющие антагонистические свойства для акцептора к ангиотензину II и являющиеся ингибиторами действия ангиотензина II. Описывается также фармкомпозиция на основе соединения формулы I, промежуточный продукт и способ его получения. 5 с. и 3 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим производным имидазола, к методу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и к содержащим их фармацевтическим соединениям.

Предметом настоящего изобретения являются продукты формулы (I): в которой: X₁ представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный или алкилтионильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью прерывания одним или несколькими гетероатомами, выбранными среди атомов кислорода, азота и серы, с возможностью замещения, n₁ имеет целочисленные значения от 0 до 4, A₁, A₂, A₃ и A₄, одинаковые или различные, выбраны среди радикалов -(CH₂)_n-, -CH=, -N=, -NH-, -S- и -O-, в которых: - n₁ имеет целочисленные значения от 0 до 2, - один или несколько из атомов водорода радикалов -(CH₂)_n-, -CH= и -NH- могут быть замещены одним или двумя радикалами R₁ и R₂, одинаковыми или различными, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, формильный, ацильный, меркаптильный, аминного и ациламинного радикалов, в которых аминный радикал может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами, линейного или разветвленного алкильного, алкенильного, алкоксильного и алкилтионильного радикалов, включающих не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения, фенильного, бензильного, фенетильного и феноксильного радикалов, в которых фенильный радикал может быть замещен, - R₃ представляет собой атом кислорода, алкенильный радикал с возможностью замещения, или =N-O-R₄, в котором R₄ представляет собой атом водорода, алкильный, алкенильный, ацильный или карбамоильный радикал с возможностью замещения, X₂ представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный с возможностью превращения в сложный эфир или в соль, радикал -SO₂-NH₂, -SO₃R₇, в котором R₇ является атомом водорода, или линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, радикал -NH-(CH₂)_n2-SO₂-(Z)_n4R₅, в котором n₂ и n₄, одинаковые или различные, имеют значение 0 или 1, или радикал -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅, в котором Z представляет собой радикалы -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH- -R₆, -NH-CO-NH- или простую связь, a R₅ и R₆, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, пиридильный, фенильный, бензильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидильный, алкилпиперидильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофураниламинный или карбамоильный, с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикала -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₅, как указано выше, и линейные или разветвленные алкильный и алкенильный радикалы, включающие не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения; все радикалы: алкильный, алкенильный, алкоксильный, алкилтионильный, фенильный, бензильный, фенетильный и феноксильный, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, нитрильного радикалов, алкильного, алкенильного и алкоксильного радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, трифторметильный, цианильный, аминный, моно- и диалкиламинный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, фенильный, пиридильный, тетразолильный; при этом указанные продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I).

В продуктах формулы (I), а также в нижеследующем: атом серы может быть окислен в виде сульфоксида или сульфона; термин линейный или разветвленный алкильный радикал означает, в первую очередь, радикалы метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также означать радикал пентил или гексил и, в частности, изопентил и изогексил: термин линейный или разветвленный алкенильный радикал означает, в первую очередь, радикал винил, аллил, 1-пропенил, бутенил и, в частности, бутен-1-ил или пентенил; термин линейный или разветвленный алкинильный радикал означает, в первую очередь, радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил; термин галогенный атом означает, в первую очередь, атом хлора, однако он может также представлять атом фтора, брома или иода; термин ацильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, означает, в первую очередь, радикал ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, но может означать и радикал валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил; термин ациламинный радикал означает, в первую очередь, группы, включающие один из ацильных радикалов, как указано выше, связанный с атомом кислорода, такие как, например, ацетиламинный, пропиониламинный, бутириламинный, валериламинный, карбамоиламинный, бензоиламинный радикалы; термин карбоксильный радикал, превращенный в сложный эфир, означает, в первую очередь, алкоксильную низшую карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; термин линейный или разветвленный алкоксильный радикал означает, в первую очередь, метоксильный и этоксильный радикалы, однако он может также представлять собой линейный, вторичный или третичный пропоксильный, изопропоксильный, бутоксильный радикал; термин линейный или разветвленный алкилтионильный радикал означает радикалы, в которых алкильный радикал может представлять, например, значения, указанные выше для алкильного радикала; алкилтионильный радикал представляет, в первую очередь, метилтионильный или этилтионильный радикалы, однако он может также представлять пропилтионильный, изопропилтионильный, n-бутилтионильный, втор-бутилтионильный, трет-бутилтионильный, изопентилтионильный или изогексилтионильный радикал.

Алкилпиперидильный и алкилтиазолильный радикалы представляют собой радикалы, в которых алкильные радикалы могут принимать значения, указанные выше для данных радикалов; в качестве примеров подобных радикалов можно назвать такие радикалы, как метилпиперидильный, диметилпиперидильный, трифторметилпиперидильный, метилтиазолильный, причем следует иметь в виду, что в вышеприведенном неисчерпывающем перечне примеров радикалов метильный радикал может быть замещен безразлично этильным, пропильным или бутильным радикалом.

Можно также назвать фенилвинильный или фенилаллильный радикалы, имея при этом в виду, что в указанных радикалах фенильный радикал может быть замещен безразлично пиридильным или тетразолильным радикалом.

Алкильный, алкенильный, алкинильный, алкоксильный, алкилтионильный, фенильный, бензильный, фенетильный и феноксильный радикалы, такие как определенные выше, могут не замещаться или же содержать один или несколько заменителей, выбранных, например, в группе, образованной галогенными атомами, такими как, например, хлоро или бромо, как, например, в группе 2-бромоэтил; гидроксильные радикалы; циклоалкильный, например, циклопропильный, циклопентильный или циклогексильный; циклоалкенильный с возможностью замещения, например, циклогексенильным радикалом, как в группе диметил-1,3 циклогексен; алкоксильный, например, метоксильный, этоксильный, n-пропоксильный или изопропоксильный, как, например в метоксиметильной или 1- этоксиэтильной группах; замещенный алкоксильный, такой как тригалоалкоксильный, например трифторметоксильный; феноксильный; бензилоксильный; меркаптильный; алкилтионильный, например, метилтионильный или этилтионильный, замещенный алкилтионильный, такой как тригалоалкилтионильный, например, трифторметилтионильный; арилтионильный; аралкилтионильный; аминный, как, например, 2- аминоэтильная группа; аминный, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными, например, среди алкильного, алкенильного, фенильного и фенетильного радикалов, как определено выше, например, моноалкиламинный, как, например, метиламинный или этиламинный, как, например, диалкиламинный, например, диметиламинный; нитрильный; цианильный; азидинный; карбоксильный; карбоксильный, превращенный в сложный эфир, например метоксикарбонильный или этоксикарбонильный; формильный; ацильный, например, ацетильный, пропионильный или бензоильный; ацильный, замещенный, например, аминным радикалом, как определено выше, или циклическим радикалом, связанным с ацильным радикалом с помощью атома азота, причем указанный циклический радикал может включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов азота, кислорода или серы, как определено выше; ацилоксильный, например ацетоксильный или пропионилоксильный; карбамоильный; карбамоильный, замещенный, например, низшей карбамоильной N-моноалкильной группой, такой как N-метилкарбамоильная, N-этилкарбамоильная, низшей N,N- диалкилкарбамоильной группой, такой как N,N-диметилкарбамоильная, N, N-диэтилкарбамоильный; N-(низшая гидроксиалкил) карбамоильная группа, такая как N-(гидроксиметил) карбамоильная, N- (гидроксиэтил) карбамоильная, низшая карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная, карбамоилэтильная; фталимидная; ациламидная, например, ацетамидная или бензамидная; алкоксикарбониламинная, например, метоксикарбониламинная или этоксикарбониламинная; бензилоксикарбониламинная; термин карбамоильный радикал означает незамещенный карбамоильный радикал или замещенный карбамоильный радикал, такой как, например, низшая N-моноалкилкарбамоильная группа, такая как N-метилкарбамоильная, N-этилкарбамоильная, низшая N,N- диалкилкарамоильная группа, такая как N,N-диметилкарбамоильная, N, N-диэтилкapбaмоильная; N-(низшая гидроксиалкил) карбамоильная группа, такая как N-(гидроксиметил) карбамоильная, N-(гидроксиэтил)карбамоильная, низшая карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная, карбамоилэтильная.

Аминные радикалы, которые могут представлять или содержать один или несколько из радикалов, определенных выше, а также в нижеследующем, означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два одинаковых или различных радикала, выбранных среди атома водорода; алкильные радикалы, определенные выше для оказания предпочтения моноалкиламинным или диалкиламинным радикалам, в которых линейные или разветвленные алкильные радикалы включают от 1 до 6 атомов углерода и, в частности, метильный, этильный, изопропильный, трифторметильный, пентафторэтильный, гидроксиметильный, гидроксиэтильный, метоксиметильный, метоксиэтильный, этоксиэтильный радикалы; алкенильные радикалы, как определенные выше и представленные в первую очередь винильным или аллильным радикалами; фенильный, тетразолильный, бензильный, фенетильный, нафтильный, индолильный, индолинильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, пиридильный, пирролидинильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный радикалы, причем указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле.

Перечисленные выше радикалы представляют, например, и неисчерпывающим образом такие радикалы, как -NH-арильный, такой как -NH-фенильный или -NH-тетразолильный; -NH-алкильный; -N- (алкильный)₂; -NH-CO-NH-алкильный, такой как -NH-CO-NH-tBu; -NН-CO-NH-n-пропильный; -NH-CO-NH-арильный, такой как -NH-CO-NH-тетразолильный или -NH-CO-NH-пиридильный или -N(алкил)-СO-NH- тетразолильный, причем следует иметь в виду, что во всех вышеуказанных радикалах алкильные радикалы могут принимать значения, приведенные выше для этих радикалов и могут быть замещены, как указано выше для данных радикалов.

Когда радикалы, связанные с атомом азота, образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, речь идет, например, о пирролильном, имидазолильном, пиридильном, пиразинильном, пиримидильном, индолильном, индолинильном, пуринильном, хинолильном, пирролидинильном, пиперидильном, пиперидинном, морфолинном, пиперазинильном цикле; указанные радикалы могут быть замещены ранее указанными заменителями, в частности одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов хлора и фтора, радикалов, таких как метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, бензоильный, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, как, например, в метилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропилпиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле: в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как указано выше.

Радикал -(CH₂)_n2-SO₂-Z-R₂, который может быть представлен, в частности, X₂, может представлять, например, радикалы, в которых (CH₂)_n2 имеет значения алкиленных радикалов, производных от вышеуказанных линейных алкильных радикалов, таких как, например, метиленный, этиленный, n-пропиленный или бутиленный, a R₅ может представлять собой алкильный или алкенильный радикал, выбранный среди определенных выше значений, или же фенильный, пиридильный, бифенильный, нафтильный, тетразолильный радикал; алкильный или алкенильный радикал, который может быть представлен радикалом R₅, может быть замещен, в частности, фенильным радикалом и образовывать, в частности, бензильный или фенетильный радикал.

Указанные алкильный, алкенильный, фенильный, бензильный и фенетильный радикалы могут, в свою очередь, быть заменены, как указано выше для данных радикалов. Среди заменителей, которые могут быть включены в радикал R₅, когда он представляет собой алкильный, алкенильный, фенильный, бензильный или фенетильный радикал, можно, в частности, назвать следующие радикалы: PO₃H, -PO(OH)алкильный, -PO(OH)арильный, -PO(OH)алкоксильный, аминный, моно- или диалкиламинный, карбоксильный, свободный или превращенный в сложный эфир или в соль, нитрильный, галогенный, алкилтионильный, алкоксильный, гидроксильный, меркаптильный.

В качестве примера и неисчерпывающим образом можно назвать следующие радикалы, которые могут быть представлены X₂: -SO₃H, -SO₃-CH₃, -SO₃-CH₂-CH₃, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CH₃, -SO₂-NH-CF₃, -SO₂-NH-C₂H₅, -SO₂-NН-тетразолил, -SO₂-NH-CH₂-C₆H₅, -CH₂-SO₂-NH₂, -CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-алкильный, -SO₂-NH-CO-NH-CH₃, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-tBu, -SO₂-NH-CO-NH-CF₃, -SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅, -SO₂-NH-CO-NH-C₆H₄Cl, -SO₂-NH-CO-NH- тетразолил, в котором А и В, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, фенильного, пиридильного и пиридинильного радикалов, X₂ может представлять собой радикал, выбранный среди значений -NH-(CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅ и -CO-NH-(CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅, в которых радикал (CH₂)_n1-SO₂-Z-R₅ может принимать, например, вышеуказанные значения.

X₂ может также представлять собой карбоксильный радикал, свободный, превращенный в сложный эфир или в соль, цианоформильный или тетразолильный, тетразолилалкильный радикал, в первую очередь тетразолилэтильный или тетразолилкарбамоильный.

В качестве примера, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать следующие радикалы: -SO₂-NH-SO₂-тетразолильный, -SO₂-NH-SO₂-NH₂, -SO₂-NH-SO₂- NH(tBu), -SO₂-NH-SO₂-tBu, а также, в качестве примера и неисчерпывающим образом, -NH-(алкильный), -NH-арильный, -NH-тетразолильный, -SO₂-NH-CO₂-алкильный, -SO₂-NH-CO₂-арильный, -SO₂-NH-CO₂-тетразолильный, -NH-CO-NH-арильный, -NH-CO-NH-тетразолильный, -CO₂-NH-CO₂-арильный, -CO₂-NH-CO₂-тетразолильный, -CO₂-NH-SO₂-O-арильный, -CO₂-NH-SO₂-N(alk)₂, -CO₂-NH-SO₂-N, -NH-SO₂-CH₃, -NH-SO₂-C₆H₅, -NH-SO₂-CF₃, -NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅, -CO-NH-SO₂-C₂H₅, -CO-NH-SO₂-CH₃, -CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅.

В качестве добавляемых солей с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут использоваться, например, соли, образованные с помощью хлористоводородной кислоты, бромистого водорода, йодистого водорода, азотной, серной, фосфорной, пропиоловой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой кислот, а также алкилмоносульфокислот, таких как, например, метаносульфокислота, изотионовая кислота, пропансульфокислота алкилдисульфокислот, таких как, например, метандисульфокислота, -,- этандисульфокислота; арилмоносульфокислот, таких как бензолсульфокислота и арилдисульфокислоты.

Радикал (радикалы) карбоксипродуктов формулы (I) могут быть превращены в соль с помощью неорганических оснований, таких как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органических оснований, таких как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтаноламин, трет-(гидроксиметил) амино-метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.

Предметом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формулы (I), определенной выше, которые отвечают формуле (I_a): в которой: X₁a представляет собой линейный или разветвленный алкильный, включающий не более 6 атомов углерода, A₁a, A₂a, A₃a и A₄a, одинаковые или различные, выбраны среди радикалов -(CH₂)_n1a-, -CH=, -N=, -NH-, , и -S-, -O-, в которых: - n_1a и n₃, одинаковые или различные, имеют целочисленное значение 1 или 2, R_A и R_B, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал с возможностью замещения, - один или несколько атомов водорода радикалов -(CH₂)_n1a- и -CH= могут быть замещены одним или двумя радикалами R₁a и R₂a, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного радикала, карбоксильного радикала, свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, формильного, аминного, моно- и диалкиламинного, алкильного, алкоксильного и алкилтионильного, причем указанные алкильный, алкоксильный и алкилтионильный радикалы могут быть линейными или разветвленными и включают не более 6 атомов углерода.

X₂a представляет собой радикал, такой как цианильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, тетразолильный с возможностью превращения в соль или в сложный эфир, радикал SO₂-NH₂, -SO₃R₇, в котором R₇ представляет собой атом водорода, или линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, радикал -NH-(CH₂)_n2-SO₂-(Z)_n4-R₂a, в котором n₂ и n₄ одинаковые или различные, имеют значение 0 или 1, или радикал -SO₂-Z-R₅a, в котором Z представляет собой радикал -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R₆a, -NH-CO-NH- или простую связь, a R₅a и R₆a, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, радикал, такой как метильный, этильный, пропильный, винильный, аллильный, пиридильный, фенильный, бензильный, пиридилметильный, пиридилэтильный, нитропиридильный, пиримидильный, тетразолильный, диазолильный, пиперидинильный, алкилпиперидинильный, тиазолильный, алкилтиазолильный, тетрагидрофуранильный, метилтетрагидрофуранильный, аминный или карбамоильный, с возможностью замещения одним или двумя радикалами, выбранными среди радикала -SO₂-Z-R₅, как указано выше, и метильного, этильного, пропильного, винильного, аллильного и трифторметильного радикалов, причем указанные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a).

Предметом настоящего изобретения, в частности, являются продукты формул (I) и (I_a), как указано выше, отвечающие формуле (I_b) в которой X₁b представляет собой метильный, этильный, пропильный, n-бутильный, i-бутильный или трет-бутильный, A₁b представляет собой радикал -S- или -CH₂- с возможностью замещения одного или обоих атомов водорода одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, причем указанный радикал может быть замещен галогенным атомом, радикалом, таким как гидроксильный, формильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, A₂b представляет собой радикал -(CH₂)_n1b-, в котором n_1b имеет значение 1 или 2, -CH=, -S- или -S-CH₂-, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения галогенным атомом, радикалом, таким как гидроксильный, формильный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, A₃b представляет собой радикал -CH₂- или -CH=, в котором атом водорода может быть замещен галогенным атомом, формильным радикалом или карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в соль или в сложный эфир, -NH-, -N= или A₄b представляет собой радикал -N=, -NH-, -CH₂- или -CH=, в котором один или оба атома водорода могут быть замещены одним или двумя одинаковыми или различными радикалами, выбранными среди таких радикалов как аминный, карбоксильный, свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, гидроксильный, галогенным атомом, X₂b представляет собой тетразолильный радикал, с возможностью превращения в соль или в сложный эфир, радикал -SO₂-NH₂, -SO₂-NH-CO-O-R₅b, -SO₂-N = CH-NR₆b или -SO₂-NH-CO-NH-R₅b, в которых R₅b и R₆b, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, метильного, этильного и n-пропильного радикала, причем указанные продукты формулы (I_b) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_b).

Среди продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно, в частности, назвать: - 4'-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d) имидазол-1-ил) метил]N--[(диметиламино)метилен)1,1'-бифенил)2- сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил](1,1'-бифенил)2-сульфонамид, - (2-(4'-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1'-бифенил)сульфонил)этилкарбамат, - N-(2-(4'-((2-бутил-1,5,6,7-тетрагидро-7-оксо-тиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил)(1,1'-бифенил)сульфонил)N'-пропилкарбамид, - 4'-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d]имидазол-1-ил)метил](1,1'-бифенил)2-сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-7-((((пропиламино)карбонил)окси)имино)- 1,5,6,7-тетрагидротиопирано[2,3-d]имидазол-1-ил)метил]N- [(пропиламино)карбонил](1,1'-бифенил)2-сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-7-(гидроксиимино)-1,5,6,7-тетрагидротиопирано [2,3-d] имидазол-1-ил)метил]N-((пропиламино)карбонил)(1,1'- бифенил)2-сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(диметиламино)метилен)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-гиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] (1,1'-бифенил)2-сульфонамид, - 4'-[(2-бутил-1,7-дигидро-7-оксо-тиопирано[2,3-d] имидазол-1-ил)метил] N-[(пропиламино)карбонил)(1,1'-бифенил) 2-сульфонамид.

Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы (I), как указано выше, который характеризуется тем, что соединение формулы (II): в которой X'₁, A'₁, A'₂, A'₃ и A'₄ имеют значения, указанные выше соответственно для X₁, A₁, A₂, A₃ и A₄, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, вводится в реакцию с соединением формулы (III): в которой Hal представляет собой галогенный атом, n₁ имеет целочисленное значение от 0 до 4, a X'₂ имеет значение, указанное выше для X₂, с возможностью защиты возможных функциональные групп с помощью защитных групп для получения продукта формулы (IV): в которой X'₁, A'₁, A'₂, A'₃, A'₄, X'₂ и n₁ имеют вышеуказанные значения, при этом продукт формулы (IV) уже может являться продуктом формулы (I), который при необходимости подвергают превращению для получения другого продукта формулы (I) или продукта формулы (IV), который превращают в продукт формулы (I), подвергая, при желании и в случае необходимости, указанный продукт формулы (IV) или указанный продукт формулы (I) одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной очередности: реакции выделения защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы, реакции превращения в соответствующую соль неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием, реакции превращения кислой функциональной группы в сложный эфир, реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции превращения функциональной алкилокси-группы в гидроксильную функциональную группу, реакции превращения цианильной функциональной группы в кислую функциональную группу, реакции восстановления функциональной карбокси-группы в спиртовую функциональную группу, реакции оксидирования атома серы для получения сульфоксида или сульфона, реакции превращения кетоновой функциональной группы в оксимную функциональную группу, реакции превращения кетоновой функциональной группы в спиртовую функциональную группу, реакции превращения аминной функциональной группы в амидную функциональную группу, реакции замещения галогенным атомом, реакции разделения рацемических форм на раздельные продукты, причем указанные полученные таким образом продукты формулы (I) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы.

В предпочтительных условиях внедрения изобретения указанный выше метод осуществляется следующим образом: Продукт формулы (IV) может быть получен в результате ввода продукта формулы (III) в реакцию со свободной аминной функциональной группой продукта формулы (II).

Указанная реакция конденсирования продуктов формулы (II) с соединением формулы (III), в которой галогенный атом представляет собой, в первую очередь, атом брома, может выполняться, например, в органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид или тетрагидрофуран: таким образом галогенсодержащий производный продукт может конденсироваться на анионе имидазола формулы (II), приготовленном, например, воздействием сильного основания, такого как гидрат натрия или калия, или же алкоголята натрия или калия, такого как, например, метилат натрия или карбонат калия в диметилформамиде.

Как указано выше, в зависимости от значений X'₁, A'₁, A'₂, A'₃, A'₄, R'₁, R'₂, X'₂ и n₁, продукты формулы (IV) могут являться или не являться продуктами формулы (I), которые при необходимости могут быть превращены в другие продукты формулы (I).

Различные функциональные группы, которые могут входить в различные соединения определенных выше реакций, могут, при необходимости, быть защищены: речь идет, например, о свободных гидроксильных, ацильных, карбоксильных или аминных и моноалкиламинных радикалах, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами.

Ниже приводится неисчерпывающий перечень примеров защиты функциональных групп: гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильным, триметилсилильным, дигидропирановым, метоксиметильным или тетрагидропиранильным радикалами, группы амино могут быть защищены, например, ацетильным, тритильным, бензильным, трет-бутоксикарбонильным, фталимидным или другими радикалами, известными в химии пептидов, ацильные группы, такие как формильная группа, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, таких как диметил или диэтилкеталь или диоксикетальный этилен, кислые центры описанных выше продуктов могут, при желании, быть аминированы первичным или вторичным амином, например в присутствии метиленхлорида в хлоргидрате 1-этил-3-(диметиламинопропил) карбодиимида при температуре окружающей среды, кислые центры могут быть защищены, например, в виде сложных эфиров, полученных с помощью легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутильные сложные эфиры, или же сложных эфиров, широко известных в химии пептидов.

Выделение указанных защитных групп производится в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота.

Группа фталимидо выделяется гидразином. Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2 499 995.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом реакций превращения в соль минеральной или органической кислотой, в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Описанные выше продукты могут, при желании, явиться предметом, при возможных функциональных карбокси-группах, реакции превращения в соль неорганическим или органическим основанием или же превращения в сложный эфир: указанные реакции превращения в сложный эфир или в соль могут выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами.

Возможные сложноэфирные функциональные группы карбокси описанных выше продуктов могут, при желании, быть восстановлены в спиртовую функциональную группу в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, алюмогидратом лития в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран или диоксан или же этиловый эфир.

Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут, при желании, выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты.

Возможные цианильные функциональные группы описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в кислую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например методом гидролиза в кислой среде, как, например, в смеси серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды, причем указанные три компонента используются, как правило, в равных пропорциях, или же в кипящей смеси едкого натра, этанола и воды.

Возможные функциональные алкокси-группы, в частности, такие как метокси, описанных выше продуктов могут, при желании, быть превращены в спиртовую функциональную группу в общепринятых у специалистов условиях, например трибромидом бора в таком растворителе, как, например, метиленхлорид, бромгидратом или хлоргидратом пиридина или же бромистым водородом или хлористоводородной кислотой в воде или в уксусной кислоте в состоянии кипения (с рефлюксом).

Оксидирование возможного атома серы с получением сульфоксида или сульфона может производиться с помощью надкислоты, например, метахлорнадбензойной кислоты.

Превращение кетоновой функциональной группы в оксимную функциональную группу может производиться путем воздействия аминного соединения, например, гидроксиламинхлоргидрата, в присутствии слабого основания, такого как ацетат натрия.

Превращение кетоновой функциональной группы в спиртовую функциональную группу может производиться с помощью органометаллического соединения, например, с помощью цинкорганического или магнийорганического соединения.

Превращение аминной функциональной группы в амидную функциональную группу может производиться с помощью изоцианата, например, с помощью пропилизоцианата.

Возможные реакции замещения галогенным атомом и, в частности, реакции замещения гидроксильной или меркантильной функциональной группы галогенным атомом, могут, при желании, производиться в общепринятых у специалистов условиях, например, с использованием хлорида тионила, пентахлорида фосфора (PCl₅), оксихлорида фосфора (POCl₃) в таком растворителе, как эфир, метиленхлорид или тетрагидрофуран в присутствии или в отсутствии основания, такого как пиридин, или с использованием тетрагалогена метана, такого как тетрахлорид или тетрабромид и трифенилфосфин.

Возможные оптически активные формы продуктов формулы (I) можно получать путем разделения рацемических форм общепринятыми методами.

Описанные выше соединения формулы (I), а также их добавляемые соли с кислотами обладают любопытными фармакологическими свойствами.

Продукты имеют антагонистические свойства для акцептора к ангиотензину II и являются, таким образом, ингибиторами действия ангиотензина II, в частности сосудосуживающего действия, а также трофического действия на уровне миоцитов.

Указанные свойства оправдывают их употребление в терапии, и предметом данного изобретения на медикаментозном уровне являются продукты, определенные приведенной выше формулой (I), причем указанные продукты формулы (I) могут иметь любые изомерные рацемические или оптически активные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими кислотами указанных продуктов формулы (I).

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (I_a), как определено выше, причем указанные продукты формулы (I_a) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_a), допустимыми с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в частности, являются продукты формул (I) и (I_a), как определено выше, отвечающие формуле (I_b), как определено выше, причем указанные продукты формулы (I_b) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, а также добавляемые соли с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I_b), допустимыми с фармацевтической точки зрения.

Предметом настоящего изобретения на медикаментозном уровне, в первую очередь, являются продукты, описанные ниже в примерах, в частности, следующие продукты формулы (I): - 4'-[(2-бутил-7-оксо-1,5,6,7-тетрагидрот