Производные пиперидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Производные пиперидина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Реферат

 

Производные пиперидина общей формулы I, где R², R³ каждый представляет водород или R² - Н и R³ - ОН; R⁴ - фенил, фурил, пиридил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или 2-имидазолил, возможно замещенные галогеном, гидрокси, алкилом, алкоксилом, СООR^k, R^k - алкил, -СОNR¹R^m, R¹, R^m - H, алкил, S(O)_nR^N, R^N - алкил; n = 0, 1 или 2, или R² и R⁴ вместе с бирадикалом X¹ и атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать спироциклическое кольцо - спиро(изобензофуран-1/3Н/-4'-пиперирин) или оксоспиро(изобензофуран-1/3Н/-4'-пиперирин), R³ - Н, или их фармацевтически приемлемые соли проявляют свойства антагониста NКА. 6 с. и 10 з.п.ф-лы, 3 ил.,1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым арилзамещенным гетероциклам, более конкретно к новым 1-замещенным 4-арилпиперидинам, фармакологическое действие которых проявляется в антагонизме к одному или нескольким эндогенным нейропептидным тахикининам, известным под названием нейрокининов, в частности у рецептора нейрокинина 2 (НК2). Новые арилзамещенные гетероциклы применимы в тех случаях, когда такой антагонизм необходим. Так, подобные соединения могут найти применение для лечения тех заболеваний, которые протекают при участии НК2 рецептора, например, для лечения астмы и родственных ей состояний. Изобретением даются также фармацевтические препараты, содержащие новые арилзамещенные гетероциклы и предназначенные для применения в лечении указанных состояний, способы применения таких препаратов, а также способы и промежуточные соединения для получения новых арилзамещенных гетероциклов.

Нейрокинины млекопитающего образуют класс пептидных нейротрансмиттеров, которые можно обнаружить в периферической и центральной нервной системе. К трем важнейшим нейрокининам относятся вещество P (ВP), нейрокинин A (НКA) и нейрокинин B (НКB). Существуют также удлиненные в N-конец формы хотя бы для НКA. Для этих трех нейрокининов известно по меньшей мере три типа рецепторов. С учетом их относительной селективности, проявляющейся в предрасположенности к нейрокининам ВP, НКA и НКB соответственно, рецепторы классифицируют, как соответственно нейрокинин 1 (НК1), нейрокинин 2 (НК2) и нейрокинин 3 (НК3) рецептор. На периферии ВP и НКA локализованы в C-удаленных сенсорных нейронах, характеризующихся немиелинированными нервными окончаниями, известными под названием C-волокон, и их выделение происходит при селективной деполяризации указанных нейронов или при селективном стимулировании C-волокон. C-Волокна расположены в эпителии воздушных путей, и, как известно, тахикинины оказывают заметное действие, между которым и многими наблюдаемыми у астматиков симптомами можно провести четкую параллель. Действие от выделения или введения тахикининов в воздушные пути млекопитающего проявляется в бронхостенозе, повышенной микрососудистой проницаемости, вазодиляции и активировании мастоцитов. Таким образом, тахикинины участвуют в патофизиологии и гиперреационности воздушных путей, наблюдаемых у астматиков, в связи с чем блокирование действия выделившихся тахикининов может быть использовано для лечения астмы и родственных ей состояний. Имеются сообщения о пептидных НК2 антагонистах. Например, циклический гексапептид, известный под шифром L-659877, как сообщается, является селективным НК2 антагонистом.

Имеются также сообщения и о непептидных НК2 антагонистах, например в заявке на Европейский патент, номер публикации (EPA) 428434 и EPA 474561 (дубликат патента США 5236921). EPA 428434 раскрывает ряд 4-замещенных пиперидино- и пиперазинопроизводных, в которых 4-заместитель состоит из атома углерода, к которому присоединен определенный арильный радикал и к которому может быть также присоединен второй заместитель (выбранный из гидрокси-, оксо- и диалкиламиноалкоксииминогруппы) или который присоединен двойной связью к 4-углероду пиперидинорадикала; рекомендуемый радикал (специально заявленное соединение) представлен 4-бензилпиперидиногруппой. В EPA 474561 (и ее аналогах) с датой публикации - март 1992 г. ряд раскрытых непептидных НК антагонистов включает группу 4,4-дизамещенных пиперидинопроизводных, в которых /a/ первый 4-заместитель выбран из фенила, пиридила или тиенила, которые незамещены или замещены один или несколько раз одним из заместителей, независимо выбранным из водорода, галогена, гидроксигруппы, (1 - 4C)алкоксигруппы, трифторметила и (1 - 4C)алкила, и /b/ второй 4-заместитель выбран из длинного перечня радикалов, из которых рекомендуются гидрокси-, ацетокси- и (1-6C)алкилкарбониламиногруппа, или /c/ второй заместитель образует двойную связь с углеродом, к которому он присоединен, и с примыкающим атомом гетероцикла. Соединение N-/4-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидино)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил/-N- метилбензамид (в виде рацемата или в виде любого энантиомера) определено в EPA 474561 как особенно рекомендуемое. Соответственно (S)-изомер определен в качестве предпочтительно энантиомера, зашифрованного как SR 48968 (см. ниже). Единственным примером в EPA 474561 соединения, в котором 4-заместитель принимает значение, отвечающее вышеприведенному пункту /c/, является пример 41 описания: N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-/4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридил/бутил/-N-метил-2-тиофенкарбоксамид.

Нами открыт ряд непептидных НК2 антагонистов, представленных рядом пиперидинопроизводных с характером замещения, отличающимся от раскрытого в EPA 428434 и EPA 474561, что и составило основу нашего изобретения. Один их аспектов открытия включает монозамещенные пиперидинопроизводные, в которых единственный 4-заместитель представлен арильной или гетероарильной группой (определения см. ниже). Например, нами обнаружено, что 4-фенилпиперидинопроизводное, раскрытое ниже в примере 1, является эффективным НК2 антагонистом in vitro отборе, приведенным ниже (Тест A) и в функциональном анализе, приведенном ниже (Тест B). После нашего открытия (но до 24 мая 1993 г. т.е. до даты заявки на патент Великобритании 9310713.4, на основании которой заявлен приоритет для данной заявки) в EPA 512901, EPA 512902 и EPA 515240 (дубликаты, включающие заявки на патенты Канады (CA) соответственно CA 2067877; CA 2067834 и CA 2067924, для каждой дата публикации - 4 ноября 1992 г. ) были раскрыты дополнительные непептидильные антагонисты тахикинина. Родоначальное описание EPA 512901 включает отличающиеся по строению ряд соединений, в том числе 4,4-дизамещенные пиперидинопроизводные, в которых первый 4-заместитель представлен арильной группой, определение которой приведено выше под пунктом /a/ для EPA 474561, а второй заместитель принимает значения, определенные выше под пунктами /b/ и /c/ для EPA 474561. Кроме того, в EPA 512901 в общем виде раскрыты замещенные 4-арилпиперидинопроизводные, в которых 4-арильный заместитель принимает значения согласно вышеприведенному для EPA 474561 /a/, однако каких-либо примеров подобных соединений в EPA 512901 не приводится. Единственными примерами соединений, содержащих единственный заместитель в 4-положении пиперидиногруппы, являются 4-бензилпиперидинопроизводные (рекомендуемый в EPA 428434 радикал), в которых арильная группа отделена от пиперидинового цикла. В EPA 512901 единственные примеры соединений с арильным заместителем в 4-положении (фенил) пиперидиногруппы имеют в этом же положении и второй заместитель (гидрокси-, ацетокси-, ацетиламиногруппу, как это рекомендуется в EPA 474561). В EPA 515240 раскрывается еще один ряд соединений, схожих по своему строению с соединениями, раскрытыми в 428434, в их числе 4-замещенные пиперидинопроизводные, в которых этот 4-заместитель представлен гетероатомом (или замещенным гетероатомом), дополнительно замещенным арильной группой.

В публикации, близко связанной с объектом изобретения EPA 474561, авторами приводятся фармакологические данные для SR 48968 и других близких по строению соединений /Edmonds-Alt X. и др., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1993), 3(5), 925 - 930, далее просто "Edmonds-Alt (1993)"/ (дата публикации 19 апреля 1993 г.). Согласно Edmonds-Alt (1993) соединение SR 48968 проявляет себя как НК2 антагонист с константой ингибирования (K_i) в 0,5 нМ при определении /¹²⁵I/-НКA связывания с его рецептором из мембран крысиной двенадцатиперстной кишки in vitro анализом связывания, аналогичным нижеприведенному Тесту A (в котором примеряют /³H/-НКA и рекомбинантный человеческий НК2 рецептор). В работе Edmonds-Alt (1993) раскрыты кроме того 4-фенилпиперидинопроизводные, описанные ниже в примере 1, для которых дается величина K_i выше 100 нМ. После 24 мая 1993 (дата приоритета для настоящей заявки) в EPA 559538 (и ее аналогах, в том числе CA 2090785 с датой публикации в сентябре 1993 г. и более ранний венгерский аналог HU 9300580, опубликован 28 мая 1993 г.) среди раскрытых в целом соединений указаны дополнительные 4-арилпиперидинопроизводные. Включенные в EPA 559538 4-арилпиперидинопроизводные раскрыты и заявлены в целом как промежуточные соединения для получения соответствующих соединений, в которых азот пиперидиногруппы кватернизирован; значение /d/, определенное для "4-арильного" радикала, выбрано из группы, включающей фенил (который незамещен или замещен один или несколько раз заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, гидроксигруппы, (1-3C)алкила, (1-3C)алкоксигруппы и трифторметила, (3-7C)циклоалкил, пиридил или тиенил; единственный пример приведен только для 4-фенилпиперидинопроизводного. Кроме того в EPA 559538 указано, что такие 4-арилпиперидинопроизводные, в частности 4-фенилпиперидинопроизводные, являются эффективными антагонистами вещества P у его рецептора. В отличие от отсутствия биологической активности, о которой сообщается у Edmonds-Alt (1993), для бензамида (см. пример 1 данного описания) в EPA 559538 указано, что фенилацетамид, а именно: N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-фенилпиперидино)бутил/-N-метил-3- изопропоксифенилацетамид обладает высоким сродством к нейрокининовым рецепторам, но подобная активность у производных бензамида, замещенного бензамида или 4-фтор-1-нафтоиламида, приведенных в качестве примеров не отмечено, за исключением активности в качестве антагонистов вещества P. Ни в одном из вышеупомянутых описаний не приводится примеров (насыщенного) пиперидинорадикала, монозамещенного в 4-положении замещенной фенильной группой или гетероарильной группой.

В соответствии с изобретением дается соединение изобретения, представленное соединением формулы I (формула I, а также другие формулы, обозначенные римскими цифрами, в данном описании приведены сразу же после примеров), в которой R² и R³ каждый представляет водород или R² - водород, а R³ - гидроксигруппа; R⁴ представляет арил или гетероарил, который может быть замещен арильным, ароильным, гетероарильным или гетероароильным заместителем и в котором ароматическая или гетероароматическая часть может быть замещена по углероду одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, трифторметила, нитрогруппы, гидроксигруппы, (1-5C)алкоксигруппы, (1-5C)алканоилоксигруппы, NR^AR^B, NR^CR^D, C(=NR^G)NR^ER^F, COOR^K, CONR^LR^M, меркаптогруппы, S(O)_nR^N, (1-5C)алкила и (1-5C)алканоила, где NR^AR^B содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^A и R^B независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил или NR^AR^B образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4-положении метилом или этилом), и каждая из указанных циклических групп может быть дополнительно замещена одним или несколькими метильными заместителями; R^C представляет водород или (1-5C)алкил и R^D представляет (1-5C)алканоил, ароил или гетероароил, или R^D представляет группу формулы C(=J)NR^ER^F, в которой J представляет кислород, серу, NR^G или chr^H; NR^ER^F содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^E и R^F независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или NR^ER^F образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4-положении метилом или этилом), и любая из указанных циклических групп может быть дополнительно замещена одним или несколькими метильными заместителями; или R^E представляет водород или (1-5C)алкил и R^F совместно с R^G образует этиленовую или триметиленовую группу; R^G представляет водород, (1-5C)алкил или совместно с R^F образует этиленовую или триметиленовую группу; R^H представляет цианогруппу, нитрогруппу или SO₂R^I; где R^I представляет (1-5C)алкил или фенил; R^K представляет водород, (1-5C)алкил, арил, гетероарил, арилметил или гетероарилметил; NR^LR^M содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^L и R^M независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или NR^LR^M образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4- положении метилом или этилом), и любая из указанных циклических групп может быть дополнительно замещена одним или несколькими метильными заместителями; R^N представляет (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, арил или гетероарил; h= 0, 1 или 2; причем гетероароматический азот может быть замещен (1-5C)алкилом и кроме того (1-5C)алкил, (1-5С)алкоксигруппа, (1-5C)алканоил или часть R⁴ могут быть замещены гидроксигруппой, (1-5C)алкоксигруппой или одним или несколькими атомами галогена при условии, что атом углерода, связанный с азотом или кислородом, не замещен гидрокси- или алкоксигруппой и что - углерод алканоила не может быть замещен хлором, бромом или йодом; или R³ - водород, а R² и R⁴ вместе с бирадикалом X¹ и 4-углеродом пиперидиногруппы, к которому они присоединены, образуют спироцикл, в котором R⁴ - фенил, соединенный с R² орто-замещающим бирадикалом X¹, причем фенил (R⁴) может быть в свою очередь замещен заместителем, выбранным из галогена, (1-3C)алкилом, (1-3C)алкоксигруппы, гидроксигруппы, (1-3C)алкилтиогруппы, (1-3C)алкилсульфинила и (1-3C)алкилсульфонила; бирадикал X¹ представляет метилен, карбонил или сульфонил; R² представляет оксигруппу или иминогруппу формулы -NR^Q, где R^Q - водород или (1-3C)алкил; за исключением соединения, в котором R² и R³ каждый представляет водород и R⁴ представляет незамещенный фенил; или фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I.

Конкретные соединения формулы 1 представлены соединениями, в которых R² и R³ представляют водород и R⁴ представляет арил или гетероарил, который может быть замещен арилом, ароилом, гетероарилом или гетероароилом и в котором ароматическая или гетероароматическая часть может быть замещена по углероду одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, трифторметила, нитрогруппы, гидроксигруппы, (1-5C)алкоксигруппы, (1-5C)алканоилоксигруппы, NR^AR^B, NR^CR^D, C(=NR^G)NR^ER^F, COOR^K, CONR^LR^M, S(O)_nR^N, (1-5C)алкила и (1-5C)алканоила, где NR^AR^B содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^A и R^B независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или NR^AR^B образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4-положении метилом или этилом); R^C представляет водород или (1-5C)алкил; R^D представляет (1-5C)алканоил, ароил или гетероароил, или R^D представляет группу формулы C(=J)NR^ER^F, в которой J представляет кислород, серу, NR^G или chr^H; NR^ER^F содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^E, R^F независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или NR^ER^F образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4-положении метилом или этилом); или R^E представляет водород или (1-5C)алкил, а R^F совместно с R^G образует метиленовую или триметиленовую группу; R^G представляет водород, (1-5C)алкил или совместно с R^F образует метиленовую или триметиленовую группу; R^H представляет цианогруппу, нитрогруппу или SO₂R^J, где R^J представляет (1-5C)алкил или фенил; R^K представляет водород, (1-5C)алкил, арилметил или гетероарилметил; NR^LR^M содержит от нуля до семи атомов углерода и каждый из R^L и R^M независимо представляет водород, (1-5C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или NR^LR^M образует пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолиногруппу (или ее S-оксид) или пиперазинил (и пиперазинил может быть замещен в 4-положении метилом или этилом); R^N представляет (1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, арил или гетероарил; h= 0, 1 или 2, причем гетероароматический азот может быть замещен (1-5C)алкилом, и кроме того (1-5C)алкил, (1-5C)алкоксигруппа, (1-5C)алканоил или часть R⁴ могут быть замещены гидроксигруппой, (1-3C)алкоксигруппой или одним или несколькими атомами галогена, при условии, что углерод, связанный с азотом или кислородом, не имеет гидрокси- или алкоксигруппы и что - углерод алканоила не замещен хлором, бромом или йодом; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Необходимо указать, что соединения формулы I содержат один или несколько асимметрически замещенных атомов углерода, т.е. подобные соединения могут быть выделены в оптически активной, рацемической и/или диастереомерной форме. Некоторые соединения способны проявлять полиморфизм. Необходимо подчеркнуть, что настоящее изобретение направлено на любые рацемические, оптически активные, диастереомерные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси, если эти формы обладают свойствами антагониста HK2. Специалистам хорошо известны способы получения оптически активных форм (например, разделением рацемической формы или синтезом из оптически активных исходных продуктов) и способы выявления свойств антагониста HK2 стандартными методами, которые проводятся ниже. Может оказаться предпочтительным применять соединение формулы I в форме, характеризующейся содержанием например, по меньшей мере 95%, 98% или 99% энантиомерного избытка формы, имеющей (S)-конфигурацию в центре, указанном в формуле 1 знаком *.

В данном описании R^A, R^B, R⁴ и т.д. обозначают родовые радикалы и не принимают никаких других значений. Необходимо указать, что родовой термин "(1-5C)алкил" включает алкильные радикалы как с прямой так и разветвленной цепью, но ссылка на отдельные радикалы, например, как "пропил" охватывает только радикал с прямой цепью ("нормальный"), изомеры с разветвленной цепью, например, "изопропил" обозначаются соответственно. Аналогичный подход справедлив и в отношении других родовых групп, например: алкоксигруппы, алканоила и т. д. Арил относится к фенильному радикалу или орто-сконденсированному бициклическому карбоциклическому радикалу с девятью-десятью атомами в цикле, в котором хотя бы один цикл ароматичен. Гетероарил обозначает радикал, присоединенный через углерод моноциклического ароматического цикла, содержащего в цикле пять-шесть атомов, в том числе углерод и один-четыре гетероатома, выбранные из группы, включающей: кислород, серу и азот, а также происходящие из них радикалы в виде орто-сконденсированных бициклических гетероциклов с восемью-десятью атомами в цикле, в частности бензпроизводные или радикалы, образованные конденсированием пропенилена, триметилена и тетраметилена с моногетероциклом, а также их устойчивые N-оксиды. Ароил и гетероароил относятся соответственно к арилкарбонилу и гетероарилкарбонилу.

Фармацевтически приемлемая соль - это соль, образованная с кислотой, дающей физиологически приемлемый анион.

Ниже для иллюстрации перечислены конкретные значения радикалов и заместителей, а также интервалов, которые не исключают других определяемых значений или других значений в пределах определяемых интервалов для радикалов и заместителей. Конкретные значения для R⁴ включают, для арила, например: фенил, инденил или нафтил; для гетероарила: фурил, тиенил, пирролил, пиридил или пиримидинил, а также 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-имидазолил или бенз/d/изоксазол-3-ил. Конкретные значения для возможного заместителя на ароматическом или гетероароматическом углероде в R⁴ включают, например, для галогена: фтор или хлор; цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, для (1-5C)алкоксигруппы: метоксигруппу или этоксигруппу; для (1-5C)алканоилоксигруппы: ацетоксигруппу; для NR^AR^B: аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу; для NR^CR^D: ацетамидогруппу; для C(=NR^G)NR^ER^F: имидазолин-2-ил; для COOR^K: карбоксигруппу, метоксикарбонил или бензилоксикарбонил, а также этоксикарбонил; для CONR^LR^M: карбамоил, N,N-диметилкарбамоил или пирролидинокарбонил, а также N-метилкарбамоил; для S(O)_n R^N: метилтиогруппу, метилсульфbнил или метилсульфонил; для (1-5C)алкила; метил, этил, пропил, бутил, изопропил или 2-метилпропил, а также трет-бутил; для (1-5C)алканоила: формил, ацетил и пропионил. Конкретные значения для заместителя у гетероароматического азота в R⁴ включают, например, метил или этил. Конкретные значения для заместителя в (1-5C)алкиле, (1-5C)алкоксигруппе или (1-5C)алканоиле, или части R⁴ включают, например, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, хлор, фтор или трифтор.

Одна иp конкретных групп соединений формулы I включает те соединения, в которых R² и R³ каждый представляет водород и R⁴ представляет, например, фенил, который может быть замещен фтором, хлором, гидроксигруппой, метоксигруппой, ацетоксигруппой, аминогруппой, ацетамидогруппой, метоксикарбонилом, карбамоилом, метилом, этилом или ацетилом, более конкретно R⁴ представляет фенил, замещенный гидроксигруппой.

Другая конкретная группа соединений формулы I включает те соединения, в которых R² - водород, R³ - гидроксигруппа, находящаяся в трансположении относительно R⁴; и R⁴ представляет фенил, который может быть замещен метоксигруппой, гидроксигруппой, метилтиогруппой или метилсульфинилом, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Еще одна конкретная группа соединений формулы I включает те соединения, в которых R³ - водород, а R² и R⁴ совместно с бирадикалом X¹ и 4-углеродом пиперидиногруппы, к которому они присоединены, образуют спироциклическую систему, где R⁴ представляет фенил, соединенный с R² орто-замещающим бирадикалом X¹, причем фенил (R⁴) может быть в свою очередь иметь заместитель, выбранный из метоксигруппы, гидроксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфинила; бирадикал X₁ представляет метилен или карбонил; R² - оксигруппа, или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Согласно другому признаку изобретения дается фармацевтический препарат, содержащий вышеопределенное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Настоящим изобретением дается также соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в медицине, в частности для лечения заболеваний, протекающих при участии НКА, и в которых желательно проявление антагонистического действия таких соединений, например, для лечения астмы и родственных ей нарушений.

Кроме того, настоящим изобретением дается способ применения вышеохарактеризованных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, протекающих при участии НКА, и в которых желательно проявление антагонистического действия этих соединений, например, для лечения астмы и родственных ей нарушений.

Дополнительные избранные аспекты изобретения основаны на неожиданно очень высоких результатах, полученных (и раскрываемых ниже) при пероральном (п. о.) дозировании в испытании in vivo (см. ниже Тест C) избранной группы соединений формулы I.

Соответственно в качестве избранного аспекта изобретения дается соединение формулы I (либо в (RS)-, либо, что предпочтительнее, в (S)-форме по центру, указанному в формуле I знаком *), в котором R² и R³ каждый представляет водород и R⁴ представляет фенил, замещенный метилтиогруппой или метилсульфинилом (в виде смеси оптических изомеров или в виде единственного изомера), или его фармацевтически приемлемая соль. В качестве дополнительного избранного аспекта изобретения дается вышеуказанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в медицине, в частности для лечения заболеваний, протекающих при участии НКА, и в которых желательно ингибирование действия НКА, например, при лечении астмы или родственных ей нарушений. И еще одним избранным аспектом изобретения дается фармацевтический препарат, содержащий вышеуказанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В качестве другого избранного аспекта изобретения дается соединение формулы I (либо в (RS)-, либо, что предпочтительнее, в (S)-форме по центру, показанному в формуле I знаком *), в котором R² и R³ каждый представляет водород, R⁴ представляет пиридил (конкретнее, 3-пиридил), или его фармацевтически приемлемая соль. В качестве дополнительного избранного аспекта изобретения дается вышеуказанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в медицине, в частности для лечения заболеваний, протекающих при участии НКА, и в которых желательно ингибирование действия НКА, например, для лечения астмы или родственных ей нарушений. И еще одним избранным аспектом изобретение дается фармацевтический препарат, содержащий вышеуказанное соединение формулы или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Характерные соединения формулы I описаны в прилагаемых примерах. Приведенные в примерах соединения (либо в (RS)-, либо, что предпочтительнее, в (S)-форме по центру, показанному в формуле I знаком *) и их фармацевтически приемлемые соли составляют еще один аспект изобретения. Из названных в примерах соединений рекомендуются соединения примеров 9, 13, 14, 15, 16 и 17 (особенно примеров 14, 15 и 16) или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I включают соли, образованные сильной неорганической или органической кислотой, дающей физиологически приемлемый анион, такой как, например: хлористоводородная, серная, фосфорная, метан-сульфоновая кислота или п-толуолсульфокислота.

Соединение формулы I может быть получено способами, включающими способ, применяемый специалистами-химиками для синтеза аналогичных по строению гетероциклических соединений. Подобные способы и промежуточные соединения для синтеза соединений формулы I составляют дополнительные признаки изобретения и иллюстрируются нижеследующими методиками, в которых родовые радикалы принимают вышеуказанные значения, если нет особых указаний.

(a) Алкилирование соответствующего пиперидина формулы II альдегидом формулы III восстановительным алкилированием или алкилирующим агентом формулы IV, в которой V представляет отходящую группу. Алкилирование рекомендуют проводить обычным восстановительным алкилированием, например, по приведенной в примере 1 методике, т.е. катализируемым кислотой образованием in silu соли амминия с последующим восстановлением цианоборгидридом натрия в спиртовом растворителе. Восстановительное алкилирование может быть проведено в приемлемом растворителе, например: метаноле, тетрагидрофуране или подкисленной воде использованием приемлемого восстановителя, такого как, например, цианоборгидрид натрия, обычно в температурном интервале от -20 до 50^oC, предпочтительно в интервале 0 - 25^oC. Соединение формулы I удобно выделять в виде соли с кислотой, например в виде гидрохлорида.

(b) Для соединения формулы I, в которой R² и R³ каждый представляет водород, гидрируют двойную связь в соединении, соответствующем соединению формулы I, но в которой R² и R³ вместе с существующей углерод-углеродной связью образуют двойную связь. Гидрирование обычно проводят при атмосферном давлении над палладием на угле в качестве катализатора в кислом растворе в низшем спирте. Полученный продукт удобно выделять в виде его соли с кислотой, например его гидрохлорида, к примеру по методике примера 1.

Возможно может оказаться желательным в ходе всего или какого-то отрезка вышеприведенных процессов применять защитные группы, которые затем могут быть удалены при образовании конечного соединения.

И на заключительном этапе любой из приведенных методик, если необходимо получить фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, проводят реакцию соединения формулы I с кислотой, дающей физиологически приемлемый противоион, или применяют любой другой обычный метод.

Если необходимые исходные продукты не выпускаются промышленностью, их можно получить методами, которые выбирают из стандартных методов химии гетероциклов, методами, аналогичными синтезу известных близких по строению соединений, или методами, аналогичными вышеприведенным, или по приведенным в примерах методикам. Исходные продукты и методики их получения составляют дополнительные аспекты изобретения.

В целом, исходное соединение формулы II может быть получено из 4-пиперидона по методике, аналогичной методике примера 2, в следующей последовательности превращений. Азот цикла защищают обычной защитной группой, например бензилоксикарбонилом. Полученный пиперидон обрабатывают металлоорганическим реактивом, например, соединением формулы R⁴L; или R⁴MgBr. Образовавшийся третичный спирт подвергают гидролизу (например, применением трифторуксусной кислоты и триэтилсилана в инертном растворителе, таком как дихлорметан). Удалением защищающей азот группы получают пиперидин формулы II. Или же может оказаться предпочтительным дегидрировать третичный спирт с последующим гидрированием образовавшейся двойной связи. Некоторые соединения формулы II могут быть с успехом получены катализируемым палладием присоединением гетероарильной группы по методике, аналогичной методике примера 9.g. - 9.i. Для определенных соединений, в которых R⁴ - гетероарил, может оказаться предпочтительно применение производного пиперидин-4-карбоновой кислоты или пиперидин-4-карбонитрила в качестве исходных соединений и создание гетероарильного заместителя по обычной методике, например использованием методик примеров 7 и 8. При необходимости введения в группу R⁴ целевого заместителя могут быть проведены и другие превращения. К примеру, использованием обычного реактива алкилтиогруппа может быть превращена в соответствующий алкилсульфинил, в том числе использованием реактива для хирального окисления алкилтиогруппа может быть превращена в хиральный алкилсульфинил. 4-Гидроксипиперидин формулы Va (который можно получить в последовательности превращений, аналогичной вышеприведенной, но без гидрогенолиза) может быть алкилирован исходным продуктом формулы III или IV по методике, аналогичной методике, приведенной выше для способа (a), с получением исходного продукта формулы V (см., например, методику примера 1.h.).

Полагают, что определенные соединения формулы II (и их синтетические предшественники) являются новыми соединениями и составляют дополнительный аспект изобретения.

Промежуточный альдегид формулы III может быть синтезирован согласно схеме I и примеру 1, части a.-g. Алкилированием аниона 3,4-дихлорфенилацетонитрила 1-бром-2-(2-тетрагидропиранил-окси)этаном (удобно получать из 2-бромэтанола и дигидропирана в присутствии в качестве катализатора сильно кислотной ионообменной смолы) получают нитрил формулы VI. Восстановлением нитрила получают соответствующий амин формулы VII, который может быть ацилирован бензойным ангидридом в присутствии соответствующего основания с образованием амида формулы VIII. Алкилированием амида метилйодидом с последующим гидролизом ацеталя получают спирт формулы IX, окислением которого может быть получено промежуточное соединение формулы III. Или же спирт формулы IX обычным способом может быть превращен в алкилирующий агент формулы IV.

Промежуточное соединение формулы III или IV, в которых центр, помеченный значком ^*, имеет абсолютную (S)-конфигурацию, может быть получено из соответствующего соединения формулы IX, которое может быть синтезировано из рацемического соединения формулы VII согласно схеме II и по методикам примера 9. Гидролиз ацеталя формулы VII приводит к амину формулы X. Образованием соли с D-винной кислотой с последующей кристаллизацией, перекристаллизацией и обработкой водным основанием получают (S)-энантиомер соединения формулы X. Обработкой этилхлорформатом с последующим восстановлением полученного карбамата получают (S)-энантиомер соединения формулы XI. Обработка амина бензоилхлоридом приводит к (S)-энантиомеру соединения формулы IX, который может быть окислен, например: оксахлоридом, диметилсульфоксидом и триэтиламином или перйодинаном Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он) в (S)-энантиомер соединения формулы III или может быть превращен в (S)-энантиомер соединения формулы IV.

Как очевидно специалисту, для получения исходных соединений имеются самые различные последовательности превращений, и последовательности превращений, ведущие к исходным соединениям и к продуктам изобретения, могут быть изменены с учетом соответствующего метода синтеза и наличия определенных радикалов.

Применимость соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей (далее идут под общим названием "соединение") может быть показана стандартными испытаниями и клиническими исследованиями, включая и те, которые приведены Edmonds-Alt (1993) и в вышеупомянутых EPA, например: EPA 428434 или EPA 474561 (или патент США 5236921) которые приведены ниже.

Анализ на связывание нейрокинина А (НКА) рецептора (Тест А) Способность соединения изобретения проявлять антагонизм связыванию НКА у НК2 рецептора может быть показана в анализе с применением человеческого НК2 рецептора, экспрессированного в клетках мышиной эритролейкемии (MEL) с применением MEI клеточных мембран (MELM), на которых находятся обладающие большим сродством и селективностью НК2 рецепторы. Анализ состоит в следующем.

Краткие пояснения к диаграммам Фиг. 1 иллюстрирует конструктирование MEI клеточного экспрессионного вектора pMEG3/h NК2R/.

Фиг. 2 иллюстрирует конструирование экспрессионного вектора GSE1417/h NK2R.

На фиг. 3 показана экспрессия человеческого HK2 рецептора в клетках MEL C88.

Экспрессия человеческого HK2 рецептора (чНК2Р) в MEL клетках. Экспрессия гетерологичного белка в клетках мышиной эритролейкемии (MEL) протекает с применением области локуса контроля (ОЛК) человеческого глобина (F.Grosveld и др. , Cell (1987) 51, 975-985). кДНК вставляют между промотором человеческого бета-глобина и вторым интроном гена человеческого бета-глобина, полученную кассету затем помещают в нисходящем направлении от ОЛК и трансфектируют в MEL клетки (M.Needham и др. Nucl.Acids Res. (1992) 20, 997-1003). кДНК человеческого НК2 рецептора (A.Graham и др., Biochem Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8-16) выделяют из РНК легких человека использованием полимеразно-цепьевой реакции и ДНК секвенирования. кДНК человеческого НК2 рецептора субклонируют в вектор-челнок (рMEG3), содержащий промотор бета-глобина и 3'-часть гена человеческого бета-глобина (фиг. 1). кДНК человеческого НК2 рецептора рестриктируют в присутствии Eco 0109 (5'-конец) и Bam H1 (3'-конец). Олигонуклеотидный линкерадаптор, содержащий внутренний Hind III сайт и 3'-концевой Eco 0109 сайт, лигируют с чНК2Р кДНК фрагментом. Последовательность олигонуклеотида верхней нити = 5'd (GCGCAAGCTTATGGG) (ПОСЛЕД. N 1), а лигонуклеотида нижней нити = 5'd (GTCCCCATAAGCTTGCGC) (ПОСЛЕД. N 2). Все это гибридизуют и легируют стандартными методами в чНК2Р фрагмент. После расщепления в присутствии Hind III полученный фрагмент клонируют в Hind III Bam HI сайты в полилинкере вектора-челнока рМЕС3. Конструкт (рMEG3/h NK2R или p