Производные 6-метокси-1н-бензотриазол-5-карбоксамида, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Производные 6-метокси-1н-бензотриазол-5-карбоксамида, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 6-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамида формулы I, в которой R¹ обозначает этил или циклопропилметил, R² обозначает атом водорода, метил или этил, n равно 1, 2 или 3 и волнистая линия означает, что конфигурация заместителей на углеродном атоме, связанном с N-атомом в амидной группе, является RS, R или S, или фармацевтически приемлемые кислые аддитивные кислые соли. Описываются также способы их получения; фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль, и новые промежуточные соединения. Соединения обладают одновременно высокой противорвотной активностью и активностью, усиливающей сократительную способность желудочно-кишечного тракта. Кроме того, они обладают низкой депрессантной активностью относительно центральной нервной системы (CNS) и поэтому полезны для лечения и профилактики функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с различными болезнями и терапевтическими обработками, в качестве средства, усиливающего сократительную способность желудочно-кишечного тракта. 6 с. и 5 з.п.ф-лы., 7 табл.

Данное изобретение относится к новым 6-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамидным производным, характеризующимся тем, что они одновременно обладают превосходной противорвотной активностью и активностью, усиливающей сократительную способность желудочно-кишечного тракта и меньшей супрессорной активностью в отношении центральной нервной системы (CNS). Более конкретно, изобретение относится к 6-метокси-1Н-бензотиазол-5-карбоксамидным производным, у которых атом азота в амидной группе (-CONH-) замещен 1-замещенной-азациклоалкан-3-ил-группой 7-, 8- или 9-членного цикла, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и новым промежуточным соединениям.

Известный уровень техники В JP-A 104572/1990 описано, что соединения, представленные приведенной ниже формулой [A] , обладают активностью, усиливающей подвижность желудочно-кишечного тракта, и полезны как противорвотные средства или средства, усиливающие подвижность желудочно-кишечного тракта: [где R₁ обозначает низший алкил или необязательно замещенный арил(низший)алкил, R₂ обозначает гидрокси, алкокси, алкенилокси, циклоалкилокси или замещенный алкокси (заместителями являются галоген, гидрокси или оксо), R₃ обозначает амино, дизамещенный амино или ациламино, R₄ обозначает галоген или R₃ и R₄ вместе образуют - NH-N=N-, R₅ обозначает водород или низший алкил, X обозначает простую связь или низший алкилен, Y обозначает простую связь или группу, выражаемую формулой: -CH₂-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂ или -NR₆-, где R₆ обозначает низший алкил или необязательно замещенный арил (низший) алкил; или может образовывать вместе с R₁ этилен, n равно 0 или 1, и пунктирная линия обозначает двойную связь, которая может присутствовать, когда Y обозначает -CH₂- и n равно 0, при условии, что: i) когда Y обозначает -NR₆- или простую связь, n равно 0; ii) когда Y обозначает -O-, n равно 1; iii) когда Y обозначает простую связь или -CH₂- и n равно 0, P₁ обозначает необязательно замещенный арил (низший) алкил; и iv) когда n равно 0, X обозначает низший алкилен].

Однако, названный JP-A-104572/1990 не содержит конкретного описания соединений по данному изобретению, представленных приведенной ниже формулой (I), одновременно обладающих 1H-бензотриазольным скелетом и азот-содержащим 7-, 8- или 9-членным алифатическим циклом, в частности, их оптически активных соединений и фармакологических активностей оптически активных соединений.

JP-A-83737/1977 описывает, что соединения, представленные приведенной ниже формулой [B], обладают высокой активностью по ослаблению условного рефлекса избегания поведения апоморфин-индуцируемой стереотипной реакции и метамфетамин- индуцируемого стереотипного взаимодействия, и поэтому полезны в качестве CNS-депрессантов, в частности, в качестве антипсихотических средств: (где A-CO обозначает 4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил, 5- этилсульфонил-2-метоксибензоил или 2-метокси-4,5- азимидобензоил; В обозначает аллил или необязательно замещенную бензильную группу и m равно 1 или 2).

Кроме того, JP-A-100473/1977 описывает соединения, представленные приведенной ниже формулой [C]: (в которой P¹ обозначает низший алкокси, R² обозначает необязательно замещенный бензил и m равно 1 или 2).

Однако в соединениях, представленных выше формулами [B] или [C], присоединенный к амидной составляющей (-CONH-) цикл является 5- или 6-членным и входящий в цикл атом азота замещен аллильной или бензильной группой и с этой точки зрения они отличаются от структуры соединений, представленных приведенной ниже формулой (I) по данному изобретению. Кроме того, их фармакологическая активность, опять же, отлична от активности соединений по изобретению.

С другой стороны известно, что 4-амино-5-хлор-N-[2 (диэтиламино)этил]-2-метоксибензамид [общее название: метоклопрамид; Cf. Merck Index, Ilth ed. 6063 (1989)] обладает противорвотной активностью и вместе с тем - активностью, усиливающей подвижность желудочно-кишечного тракта, и используется людьми преклонного возраста для лечения или профилактики функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с различными заболеваниями и приемом терапевтических средств, в качестве средства, усиливающего подвижность (сократительную способность) желудочно-кишечного тракта. Однако, метоклопрамид обладает CNS-депрессантной активностью, вытекающей из его допамин - D₂-рецепторной антагонистической активности, что является препятствием для его клинического применения. В связи с возрастающей сложностью жизни в человеческом обществе и возрастающим количеством людей преклонного возраста, возрастает также количество пациентов, страдающих симптомами, связанными с дисфункцией желудочно- кишечного тракта, и необходимость лечения приводит к возрастанию спроса на соединение или соединения, обладающие низкой CNS- депрессантной активностью и вместе с тем обладающие высокой противорвотной активностью и активностью, усиливающей сокращения желудочно-кишечного тракта.

Описание изобретения Проведены обширные исследования и установлено, что 6-метокси-1H-бензотриазол-5-карбоксамидные производные, в которых атом азота в амидном радикале (-CONH-) замещен 1-замещенной-азациклоалкан-3-ил-группой 7-, 8- или 9-членного кольца, в частности, (R)-6-метокси-1Н-бензотриазол-5-карбоксамидные производные конфигурации R, обладают одновременно превосходной противорвотной активностью и активностью, усиливающей сокращения желудочно-кишечного тракта и тем не менее обладают удивительно низкой CNS-депрессантной активностью. Таким образом данное изобретение является завершенной научной работой.

Цель данного изобретения состоит в получении новых 6-метокси-1H- бензотриазол-5-карбоксамидных производных, в частности, (R)-6- метокси-1H-бензотриазол-5-карбоксамидных производных, имеющих R- конфигурацию, обладающих одновременно прекрасной противорвотной активностью и активностью, усиливающей сокращения желудочно- кишечного тракта. Другая цель данного изобретения состоит в разработке способов получения названных соединений. Дальнейшая цель изобретения состоит в получении фармацевтических композиций, содержащих названные соединения. Кроме того, целью изобретения является также получение новых промежуточных соединений, полезных для получения соединений по изобретению. Эти и другие цели и преимущества по изобретению очевидны для специалистов, читающих данное описание и следующих ему.

По изобретению предлагаются 6-метокси-1H- бензотриазол-5-карбоксамидные производные, представленные следующей формулой (I), их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и содержащие их фармацевтические композиции: [где R¹ обозначает этильную или циклопропилметильную группу, R² обозначает атом водорода, метильную или этильную группу, n равно 1, 2 или 3, и волнистая линия обозначает, что конфигурация заместителей на углеродном атоме, связанном с атомом N в амидном радикале, является рацемической (RS) или оптический активной (R или S)].

Изобретение дает также соединения, представленные следующей формулой (II) и их соли кислотного присоединения, используемые в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I), в которой R² обозначает атом водорода; (II) [где R³ обозначает амино-защитную группу и R¹, n и волнистая линия имеют те же значения, что приняты выше для формулы (I)]. Кроме того, изобретение дает промежуточные соединения приведенной ниже формулы (IV) и их соли кислотного присоединения, используемые для получения соединений формулы (I) по данному изобретению: [где R¹, n и волнистая линия имеют обозначения, принятые для формулы (I)] , в частности, соединения следующей формулы (IVa) и соли их кислотного присоединения, используемые в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I), имеющих R - конфигурацию: [где R¹ и n имеют принятые для формулы (I) значения].

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения для соединений формулы (I) включают, например, соли неорганических кислот, безвредные для человеческого организма, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и т.д.; и соли органических кислот, безвредные для человеческого организма, такие как оксалат, малеат, фумарат, лактат, малат, цитрат, тартрат, бензоат, метансульфонат и т.д. Соединения формулы (I) и их соли кислотного присоединения могут быть получены в форме гидрата или сольвата, которые также входят в рамки объема данного изобретения и приложенных пунктов. Более конкретно, могут быть, например, названы: 1/4 гидрат, 1/2 гидрат, моногидрат, 3/2 фумарат1/4 гидрат, 3/2 фумарат1/2гидрат, дифумарат 1/2 гидрат и т.д.

Соли кислотного присоединения для промежуточных продуктов, представленных формулами (II) и (IV) или (IVa), включают, например, те же фармацевтически приемлемые соли кислотного соединения, что названы выше. Соединения формул (II) и (IV) или (IVa) и их соли кислотного присоединения могут быть получены в форме гидрата или сольвата, которые также входят в рамки объема данного изобретения и приложенных пунктов.

При получении соединений формулы (I) и их солей кислотного присоединения в кристаллической форме могут присутствовать различные виды полиморфизма, которые также входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов.

Следует учитывать, что соединения формулы (I), в которых R² обозначает водород, присутствуют в форме таутомеров, в которых 6-метокси-1Н-бензотриазольный радикал может быть представлен формулой (I') или (I''), приведенные ниже: [в которых Az обозначает группу формулы [D], приведенной ниже: (в которой R¹, n и волнистая линия имеют приведенные выше значения)].

Эти таутомеры также входят в рамки объема изобретения и приложенных пунктов.

Структура соединений по данному изобретению, в которых R² в формуле (I) обозначает атом водорода, представлена формулой (Ia), и их химические названия также основаны на названной структуре.

Те соединения, в которых R² в формуле (I) обозначает метильную или этильную группу, не обладают вышеупомянутым таутомеризмом.

Термин "галоген", как он используется в данном описании, обозначает фтор, хлор, бром или иод. Конкретные примеры "алкильных групп" включают метил, этил, пропил и изопропил. Конкретные примеры "алкокси-групп" включают метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Конкретные примеры "низших алканоильных групп" включают ацетил и пропионил и соответствующие примеры "низших алкоксикарбонильных групп" включают метоксикарбонил и этоксикарбонил. "Необязательно замещенной бензильной группой" служат те бензильные группы, фенильная составляющая в которых необязательно замещена одним или двумя вышеупомянутыми атомами галогена, C₁-C₃ алкильными группами и, предпочтительно, C₁-C₃алкоксигруппами, конкретные примеры включают 2-, 3- или 4-хлорбензил, 3-бромбензил, 4- фторбензил, 2,4- или 3,4-дихлорбензил, 4-метилбензил, 2-,3- или 4- метоксибензил и т.д. Термин "необязательно замещенный бензилоксикарбонил" относится к тем бензилоксикарбонилам, у которых фенильный радикал необязательно замещен одним или двумя вышеупомянутыми атомами галогенов, C₁-C₃-алкильными группами, C₁-C₃ алкокси-группами, нитро группами и т. д., специфические примеры включают бензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и 4-метоксибензилоксикарбонил. Термин "амино-защитные группы" обозначает такие защитные группы, которые могут быть удалены гидролизом или гидрогенолизом, их примеры включают определенные ранее группы: низший алканоил, трифторацетил, низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензил и необязательно замещенный бензилоксикарбонил, особенно предпочтительны бензил и ацетил.

В качестве предпочтительных примеров соединений по данному изобретению, представленных формулой (I), могут быть приведены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения: N-(1-этил-1H-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси-1H-бензотриазол-5-карбоксамид, (R) - N-(1-этил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-б-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамид, N-(1-этил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси-1-метил- 1Н-бензотриазол-5-карбоксамид, (R)-N-(1-этил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси-1-метил-1Н- бензотриазол-5-карбоксамид, (R)-1-этил-N-(1-этил-1H-гексагидроазепин-3-ил)-6- метокси-1H-бензотриазол-5-карбоксамид, N-(1-этил-1Н-гептагидроазоцин-3-ил)-6-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамид, N-(1-этил-1H-гептагидроазоцин-3-ил)-6-метокси-1-метил-1H- бензотриазол-5-карбоксамид, N-(1-этил-1Н-октагидроазонин-3-ил)-6-метокси-1Н-бензо-триазол- 5-карбоксамид, (R)-N-(1-циклопропилметил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси- 1Н-бензотриазол-5-карбоксамид и (R)-N-(1-циклопропилметил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси- 1-метил-1H-бензотриазол-5-карбоксамид.

В частности, соединения формулы (I), в которых R¹ обозначает этил и R² обозначает водород или метил, являются наиболее предпочтительными.

Предпочтительными в отношении конфигурации являются те соединения формулы (I), в которых конфигурация заместителей на углеродном атоме, связанном с N-атомом амидного радикала, является рацемической (RS) или оптически активной (R), в частности, последняя - более предпочтительна.

Что касается азациклоалканового цикла, то пригодным является 7-, 8- или 9-членный цикл, хотя 7-членный цикл особенно предпочтителен, т.е. соединения формулы (I), в которой n равно 1 - предпочтительны.

Из вышеупомянутых соединений особенно предпочтительны перечисленные далее соединения и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения: (R)-N-(1-этил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамид (далее обозначенный как соединение 7) и (R)-N-(1-этил-1Н-гексагидроазепин-3-ил)-6-метокси-1-метил-1Н- бензотриазол-5-карбоксамид (далее обозначенный как соединение 2).

В дополнение к перечисленным ранее соединениям, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения могут быть приведены в качестве конкретных примеров других предпочтительных соединений, входящих в данное изобретение: (R)-N-(1-этил-1Н-гептагидроазоцин-3-ил)-6-метокси-1Н-бензотриазол- 5-карбоксамид, (R)-N-(1-этил-1Н-октагидроазонин-3-ил)-6-метокси-1Н- бензотриазол-5-карбоксамид, (R)-N-(1-этил-1Н-гептагидроазоцин-3-ил)-6-метокси-1-метил-1Н- бензотриазол-5-карбоксамид и (R)-N-(1-этил-1Н-октагидроазонин-3-ил)-6-метокси-1-метил-1Н- бензотриазол-5-карбоксамид.

Соединения по данному изобретению могут быть получены, например, следующими способами.

Способ (a) Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединений, представленных формулой (III) ниже: (в которой R^2a обозначает водород, метил, этил или аминозащитную группу) или их реакционноспособных производных с соединениями, представленными формулой (IV) ниже: [в которой R¹, n и волнистая линия имеют значения, принятые для формулы (I)].

В этом случае, когда R^2a в формуле (III) обозначает амино-защитную группу, реакционный продукт должен быть затем подвергнут гидролизу или гидрогенолизу для превращения R^2a в атом водорода с целью получения соединения формулы (I). Взаимодействие соединений формулы (III) с соединениями формулы (IV) может быть выполнено по хорошо известной реакции амидирования.

Примеры реакционноспособных производных соединений формулы (III) включают сложные низшие алкиловые эфиры (в том числе, метиловый эфир), активные сложные эфиры, ангидриды кислот и галоидангидриды кислот (в том числе, хлорангидрид кислоты) [когда используют соединение формулы (III), в котором R^2a обозначает атом водорода, ангидриды кислот и галоидангидриды кислот исключаются] . Конкретные примеры активных сложных эфиров включают п-нитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, сложный эфир N-гидроксисукцинимида, сложный эфир N-гидроксифталимида, сложный эфир 1-гидроксибензотиазола, 8-гидроксихинолиновый эфир, 2-гидроксифениловый эфир и 2-гидрокси- 4,5-дихлорфениловый эфир. В качестве ангидрида кислоты используют симметричный ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, конкретные примеры последнего включают ангидриды, смешанные с алкилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат; ангидриды, смешанные с аралкилхлорформиатами, такими как бензилхлорформиат; ангидриды, смешанные с арилхлорформиатами, такими как фенилхлорформиат, и ангидриды, смешанные с алкановыми кислотами, такими как изовалериановая кислота и пиваловая кислота.

В качестве амино-защитных групп, которые могут служить R^2a, могут быть использованы такие защитные группы, которые можно удалить гидролизом или гидрогенолизом, их примеры включают: низший алканоил, трифторацетил, низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензил и необязательно замещенный бензилоксикарбонил, особенно предпочтителен ацетил.

Когда используют сами по себе соединения формулы (III), реакция может быть проведена в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид-гидрохлорид, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-карбонилдисукцинимид, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, дифенилфосфорилазид и пропанфосфоновый ангидрид. Когда в качестве конденсирующего средства используют N,N'-дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид, то к реакционной смеси может быть добавлен N-гидроксисукцинимид, 1- гидроксибензотриазол, 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4-(3H)-он, N- гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид или тому подобные.

Взаимодействие таких соединений формулы (III) или их реакционноспособных производных с соединениями формулы (IV) осуществляют либо в растворителе, либо в отсутствие растворителя. Используемые растворители должны быть подходящим образом выбраны в соответствии с видом исходного соединения и так далее, они включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; спирты, такие как этанол и изопропиловый спирт; этилацетат, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоль и воду. Эти растворители могут быть использованы как отдельно, так и в виде смеси растворителей нескольких видов. При желании эту реакцию проводят в присутствии основания, конкретные примеры основания включают: гидроокись щелочного металла, такую как гидроокись натрия и гидроокись калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия и бикарбонат калия; и органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин и N-метилморфолин. Избыточное количество соединения формулы (IV) может также действовать как основание. Реакционная температура меняется в зависимости от вида исходных соединений и т.д., но обычно находится в интервале приблизительно от -30^oC до 200^oC, предпочтительно, приблизительно от -10^oC до 150^oC.

Когда соединения формулы (III), в которых R^2a обозначает аминозащитную группу, например, низший алканоил, трифторацетил, низший алкоксикарбонил или необязательно замещенный бензилоксикарбонил, взаимодействуют с соединениями формулы (IV), образуя соединения формулы (I), в которых R^2a обозначает соответствующую защитную группу, продукты могут быть гидролизованы для превращения в соединения формулы (I), в которой R² обозначает водород.

Реакция гидролиза может быть проведена по существу известными способами, например, взаимодействием продукта с водой в подходящем растворителе в кислой или основной среде. В качестве растворителей могут быть использованы, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобные, диоксан, вода или их жидкие смеси. Конкретные примеры кислоты, используемой для создания кислой среды, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная и серная кислоты; органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая и щавелевая кислоты; и силикагель. Когда используют соединение формулы (III), в котором R^2a обозначает ацетильную группу, использование силикагеля легко отщепляет ацетильную группу, превращая R² в атом водорода. Конкретные примеры оснований для создания щелочной среды включают гидроокись щелочного металла, такую как гидроокись натрия или калия; и карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или калия. Температура реакции обычно находится в интервале приблизительно от 20^oC до 100^oC.

Когда соединение формулы (III), в которой R^2a обозначает, наряду с названными примерами амино-защитных групп, необязательно замещенную бензильную или бензилоксикарбонильную группу, реагирует с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (I), в котором R^2a обозначает соответствующую защитную группу, гидрогенолиз продукта может превращать такой R² в водород. Гидрогенолиз может быть проведен в основном известным способом, например, взаимодействием продукта с водородом в подходящем растворителе в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, никель Ренея и т. д. В качестве используемых растворителей могут быть спирты, такие как метанол или этанол, уксусная кислота, диоксан, тетрагидрофуран, вода или их жидкие смеси. Реакционная температура обычно используется в интервале приблизительно от 0^oC до 80^oC. Реакцию проводят при нормальном или повышенном давлении.

Соединения формулы (III), в которых R^2a обозначает водород или амино-защитную группу (низшую алканоильную группу, трифторацетильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную бензилоксикарбонильную группу) и их реакционноспособные производные могут быть получены по способу, описанному, например, в JP-A-80858/1976 (патент США 4.039.672) или аналогичными этому способами.

Соединения формулы (III), в которых R^2a обозначает метил, этил или амино-защитную группу (необязательно замещенную бензильной группой), могут быть получены по способу, использующему 4-хлор-2-метокси-5-нитробензойную кислоту в качестве исходного вещества, включающему превращение этого соединения в соответствующий, адекватной структуры амид использованием подходящего амина, такого как пропиламин по приведенной ниже стадии 1 в схеме 4, введение метильной, этильной или необязательно замещенной бензильной группы в R² положение и восстановление полученного продукта по приведенным ниже стадиям 2 и 3 в схеме 4, получение из этого соединения соответствующего 6- метокси-1Н-бензотриазол-5-карбоксамидного производного по способу (b), описанному ниже, и затем, гидролиз продукта по существу известным способом.

Конкретные примеры способов получения соединений формулы (IV) приведены ниже.

Те соединения формулы (IV), в которых n=1, могут быть получены, например, способом, иллюстрируемым ниже схемой 1.

[В приведенной выше схеме I Tr обозначает трифенилметильную группу, X обозначает реакционноспособный сложноэфирный остаток спирта, R¹ имеет определенное ранее значение и волнистая линия обозначает рацемическую или оптически активную конфигурацию, как определено ранее].

Стадия 1: Реакцию между соединением формулы (A) и хлортрифенилметаном обычно проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Используемые растворитель и основание - те же, что названы для приведенного выше способа (а). Температура реакции обычно находится в интервалах приблизительно от -10^oC до 150^oC, предпочтительно от 0^oC до 100^oC. В качестве R и S изомеров формулы (A), являющихся исходными соединениями, могут быть использованы промышленные оптически активные соединения или промышленное рацемическое соединение может быть оптически разделено, например, способом, описанным в J. Org. Chem., 44, 4841-4847 (1979) или получено из оптически активного лизина, например, способом, описанным в Synthesis, 1978, 614-616. Этот способ оптического разрешения или синтеза оптически активного соединения сам по себе хорошо известен.

Стадия 2: Соединения формулы (C) могут быть получены восстановлением соединений формулы (B) с использованием гидрида металла, такого как диизобутилалюмогидрид, литийалюмогидрид, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид или тому подобного. Конкретные примеры используемых растворителей включают, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, и т.д.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.д.; и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и т.д. Реакционная температура изменяется в зависимости от вида используемого гидрида металла, хотя обычно она остается в пределах приблизительно от -10^oC до 100^oC, предпочтительно, приблизительно от 0^oC до 50^oC.

Стадия 3: Реакцию соединения формулы (C) с R¹ - вводящим агентом, представленным формулой R¹-X, обычно проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. В качестве реакционноспособного сложноэфирного остатка спирта, обозначаемого X, могут быть названы, например, атомы галогена, такие как хлор, бром и иод; низшие алкилсульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси; и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси. Конкретные примеры растворителя включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан; спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт; ацетонитрил, хлороформ, этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, и их жидкие смеси. Конкретными примерами используемого основания являются те же, что перечислены выше для способа (a). Когда X в R¹ - вводящем агенте (R¹-X) обозначает хлор или бром, для спокойного протекания реакции добавляют иодид щелочного металла, такого как иодид натрия или иодид калия. Реакционная температура варьируется в зависимости от вида используемого R¹ - вводящего агента, хотя обычно она находится в интервале приблизительно от 0^oC до 200^oC, предпочтительно приблизительно от 80^oC до 150^oC.

Стадия 4: Реакцию на этой стадии обычно проводят в подходящем растворителе в присутствии неорганической кислоты, такой как разбавленная соляная кислота, разбавленная серная кислота или тому подобные. Конкретные примеры используемого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран; ацетон, ацетонитрил, этиленгликоль и смеси перечисленных выше жидкостей. Реакционную температуру варьируют в зависимости от вида используемого исходного соединения, хотя обычно она находится в интервале приблизительно от 0^oC до 100^oC.

Соединения формулы (IV') могут также быть получены, когда меняется местами порядок стадии 2 - реакции восстановления, и стадии 3 - реакции введения R¹, в приведенной выше схеме 1. Это означает, что введение R¹ в соединение формулы (B) (стадия 2') и последующее восстановление (стадия 3') могут приводить к соответствующему соединению формулы (D). В реакции такой стадии 2' предпочтительно использовать сильное основание, такое как гидрид натрия, вместо основания, описанного для способа (a). Кроме того, в восстановительной реакции 3' желательно использовать, например, бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрид натрия.

Соединения формулы (IV), в которой n равно 2 или 3, получают, например, по способу, иллюстрируемому приведенной ниже схемой 2: (в которой Y обозначает атом галогена, n' равно 2 или 3 и R¹ и X имеют принятые ранее значения).

Стадию 1 в приведенной выше схеме 2 можно выполнять способом, аналогичным стадии 2', модифицированным способом подхода, принятого в иллюстрирующей схеме 1, используя в качестве исходного вещества, например, промышленно выпускаемые 2-азациклооктанон или 2-азациклононанон. Галоидирование стадии 2 может быть выполнено, например, согласно способу, описанному в J.Am. Chem. Soc. 80, 6233-6237 (1958). Стадии 3 и 4 можно выполнять, например, следуя способу, описанному в Helv.Chim.Acta, 41, 181-188 (1958).

Соединения формулы (IV) могут также быть получены способом, иллюстрируемым приведенной ниже схемой 3: (в которой R¹, Tr и n - имеют принятые выше значения).

Стадию 1 приведенной выше схемы 3 осуществляют в подходящем растворителе, приводя соединение формулы (E) к анионной форме под воздействием сильного основания и затем подвергая взаимодействию его с сухим льдом.

Превращение карбоксильной группы в амино-группу на стадии 2 может быть выполнено взаимодействием соединения формулы (F) с этилхлорформиатом и азидом натрия в подходящем растворителе, последующим нагреванием полученного ацилазида и воздействием кислоты на изоцианатный продукт. Трифенилметилирование на стадии 3, взаимодействие на стадии 4 и снятие трифенилметильной группы на стадии 5 могут быть выполнены способом, аналогичным, соответственно, стадиям 1, 2 и 4 схемы 1.

Исходные соединения формулы (E) могут быть получены способом стадии 1 схемы 2, использованием в качестве исходного соединения -капролактама, 2-азациклооктанона или 2-азациклононанона.

По способу, иллюстрируемому схемой 1, конфигурация исходного соединения (A) превращается в конечный продукт формулы (IV'). Тогда как, конечные продукты (IV'') или (IV'''), полученные по способу схемы 2 или схемы 3, являются рацемическими. Рацемические соединения формулы (IV) могут быть разделены на два оптических изомера известными по существу способами. Например, такое соединение формулы (IV) обрабатывают оптически активной кислотой до образования солей или амидов диастереомеров, которые разделяют фракционированной перекристаллизацией или колоночной хроматографией, и затем превращают в свободные основания.

Соединения приведенной выше формулы (IV) являются новыми.

Соединения, представленные следующей формулой (IVa) и имеющие R - конфигурацию: (в которой R¹ и n имеют приведенные выше значения), используются в качестве новых промежуточных соединений формулы (I), имеющих R - конфигурацию, соединения, представленные ниже формулой (IVb): (в которой R¹ имеет приведенные выше значения) являются особенно предпочтительными.

Способ (b) Соединения формулы (I) могут быть получены диазотированием соединений формулы (V), приведенной ниже: (в которой R¹, R², n и волнистая линия имеют приведенные выше значения) для образования бензотриазольного цикла.

Реакция замыкания цикла (реакция образования бензотриазольного цикла), приводящая к образованию соединений формулы (I) диазотированием соединений формулы (V), выполняется в условиях диазотирования, обычно используемых для ароматических аминов. В качестве диазотирующих агентов могут быть использованы, например, алкиловые эфиры азотистой кислоты, такие как нитрит натрия, трет- бутил нитрит и изоамилнитрит. Закрытие цикла с использованием азотистой кислоты обычно выполняют, добавляя сначала избыточное количество неорганической кислоты (например, соляной кислоты) или органической кислоты (например, уксусной кислоты) к водному раствору соединения формулы (V) или его соли кислотного присоединения, и затем добавляя водный раствор нитрита натрия. Реакционную температуру выдерживают обычно в интервале приблизительно от -20 до 60^oC, предпочтительно приблизительно от 0^oC до 25^oC. Реакцию закрытия цикла с использованием алкилового эфира азотистой кислоты обычно проводят в подходящем растворителе путем взаимодействия соединения формулы (V) или его соли кислотного присоединения (например, гидрохлорида, ацетата) с алкиловым эфиром азотистой кислоты. Примеры подходящего растворителя включают метанол, уксусную кислоту, уксусную кислоту-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетон и метиленхлорид. Реакционную температуру обычно выдерживают в интервале приблизительно от 0^oC до 100^oC, предпочтительно приблизительно от 30^oC до 80^oC.

Исходные соединения, представленные формулой (V), могут быть получены, например, способом, который иллюстрируется приведенной ниже схемой 4.

(в которой Z обозначает атом галогена и R², Az и волнистая линия имеют приведенные выше значения).

Стадия 1: Взаимодействие соединений формулы (J) или их реакционноспособных производных с соединениями формулы (IV) выполняют способом, аналогичным способу (a). Исходные соединения формулы (J) могут быть получены, например, способом, описанным в Helv. Chim.Acta. 40, 369-372 (1957).

Стадия 2: Взаимодействие соединений формулы (K) с соединениями, представленными формулой; H₂N-R², выполняют без использования растворителя или в адекватном растворителе.

Примеры используемого растворителя включают спирты, такие как метанол и этанол; диметилформамид, диметилсульфоксид и воду. Реакционную температуру обычно используют в интервале приблизительно от 0^oC до 150^oC.

Стадия 3: Восстановление соединений формулы (L) осуществляют общепринятым способом. Например, соединение формулы (L) может быть обработано в подходящем растворителе восстанавливающим агентом. Конкретные примеры используемых восстанавливающих средств включают комбинации металлов (например, олова, цинка, железа) или солей металлов (например, хлористого олова) с кислотами (например, соляной кислотой, уксусной кислотой), хотя хлорид железа или олова сам по себе может быть использован в качестве восстанавливающего агента. Восстановление можно также выполнять гидрированием соединений формулы (L) в подходящем растворителе в присутствии катализатора. Конкретные примеры катализатора включают палладий- на-углероде, никель Ренея и окись платины. Растворитель следует выбирать согласно природе используемого восстанавливающего агента или вида используемого способа восстановления. В качестве растворителей обычно используют спирты, такие как метанол или этанол; этилацетат, ацетон, уксусная кислота, диоксан, вода или их жидкие смеси. Температуру реакции также варьируют в зависимости от восстанавливающего средства или способов восстановления, используемых в каждом случае, хотя обычно она находится в интервале приблизительно от 10^oC до 100^oC, а в случаях каталитического восстановления предпочтительный интервал составляет приблизительно от 10^oC до 50^oC.

Полученные таким образом соединения формулы (V) могут быть испол