Ингибиторы тестостерон 5-редуктазы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности тестостерон 5- редуктазы

Ингибиторы тестостерон 5-редуктазы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности тестостерон 5- редуктазы

Реферат

 

Описывается ингибитор тестостерон 5 -редуктазы, имеющий молекулярную формулу I, где пунктирная линия означает необязательную пи-связь; R⁴ обозначает водород или метил, но не является водородом, если отсутствует указанная необязательная пи-связь; R⁶ обозначает водород; R⁷ обозначает водород; R¹⁷ обозначает водород или низший алкил и R¹⁷ обозначает С₁-С₇-алкильную или арильную третичную аминогруппу или С₁-С₇-алкильную или арильную амидогруппу. Новые ингибиторы можно применять при лечении андроген-чувствительных заболеваний, течение которых может быть замедлено ингибированием активации андрогенных рецепторов. Описываются также композиция с использованием соединений формулы I и способ ингибирования активности тестостерон 5--редуктазы. 8 с.п.ф-лы., 8 ил., 13 табл.

Данное изобретение относится к активным соединениям, фармацевтическим композициям и способам лечения андроген-опосредованных заболеваний, причем указанная композиция содержит новые ингибиторы активности тестостерон 5-редуктазы. Ингибиторы обладают хорошим сочетанием подавляющего действия на активность 5-редуктазы, низкой или отсутствующей андрогенной активностью и, при некоторых воплощениях, антиандрогенной активностью. Более конкретно, некоторые конкретные воплощения по изобретению относятся к производным 4-аза-андростанона или 4-аза-андростенона.

Предпосылки изобретения Известные ранее ингибиторы 5-редуктазы оказываются неспособными обеспечить сочетание (1) отсутствия андрогенной активности и (2) способности подавлять обе формы тестостерон 5-редуктазы ("5-редуктазы").

5-редуктаза является ферментом, который катализирует превращение андрогена - тестостерона - в значительно более сильный андроген дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является более активным агдрогеном во многих целевых органах (Andersson and Liao. Nature 219:277-279, 1968). Тот же фермент катализирует превращение андростендиона в андростандион. Ингибиторы 5-редуктазы ингибируют биосинтез продуктов, образование которых катализируется 5-редуктазой.

5-редуктаза была излучена на различных вдах (Liang et al. Endocrinology 117: 571-579, 1985). Его выделение и структура и экспрессия кДНК, кодирующей его, были описаны (Andersson and Russel. Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3640-3644, 1990).

Недавно полученные данные продемонстрировали присутствие по меньшей мере двух различных генов, экспрессирующих 5-редуктазу у человека. 5-редуктаза типа I (Andersson and Russel. Proc. Natl. Acad. Sci. 87:3640-3644, 1990) экспрессируется на низком уровне в простате человека, в то время как 5-редуктаза типа II является преобладающей ферментной изоформой в этих тканях (Andersson et. al., Nat. 354, 159-161, 1991).

Блокада 5-редуктазы излучалась с точки зрения разработки фармацевтических лекарств для терапии заболеваний, таких как рак простаты. В Европейской патентной заявке N EP 285383 Ramusson et al. описывают лечение карциномы простаты с помощью 17-N-монозамещенного карбоноил-4-аза-5-андрост-1-ен-3-онов. Заболевания, при которых также были исследованы ингибиторы 5-редуктазы, включают воспаление сальной железы, плешивость (Rittmaster et. al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65:188-193, 1987) и доброкачественную гиперплазию простаты (Metcalf et al. 10:491-495, 1989).

Было доказано, что 4-аза-стероид N, N-диэтил-4-метил-3-оксо-4-аза-5-андростан-17-карбоксамид, 4-M, полезен для ингибирования образования ДГТ из тестостерона в простате крыс in vitro и in vivo (Brooks et al., Endocrinology 109: 830-836, 1981), уменьшая таким образом тестостерон-индуцированное увеличение веса простаты у этих животных. Было обнаружено, что другой 4-аза-стерон, MK-906 (PROSCAR), вызывает уменьшение концентрации ДГТ в простате и 25-30%-ное уменьшение размера простаты у человека (Imperato-McGinley et al., Proc. 7ist Ann. meet. Endocr. Soc. p. 332, abst 1639, 1989). Однако сообщается, что Proscar является сильным ингибитором фермента типа II, но слабым ингибитором фермента типа I (Andersson et al., Nature 354, 159-161, 1991). Такая слабая ингибирующая активность 5-редуктазы типа I вероятно объясняет, почему самые высокие дозы Proscar, используемые для человека, обычно не способны понизить уровни сывороточного дигидротестостерона ниже 25-35% от контроля, таким образом сохраняя очень значительную концентрацию циркулирующих андрогенов (Vermeulen et al., The Prostate 14, 45-53, 1989). Подавляющее действие лекарства на объем простаты у человека остается ограниченным до уровня 25-35% в течение периода времени 6 месяцев (Stoner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 375-378, 1990). Таким образом, необходимо создание соединений, которые могут эффективно ингибировать как тип I, так и тип II 5-редуктазы и, таким образом, вызывать более полное подавление циркулирующих уровней дигидротестостерона.

В патенте США N 4317817, патенте Бельгии N 883091 и патенте Великобритании N 2048888 Blohm и Metcalf рассматривают применение некоторых диазо-стероидов в качестве ингибиторов 5-редуктазы. Metcalf et al. описывают синтез близких по структуре соединений в Tetrahedron Lett. 21, 15-18, 1980.

В публикации EP N 343954, публикации EP N 375347, патенте США N 4882319, патенте США N 4937237 и J. Med. Chem. 33:937-942, 1990, Holt et al. рассматривают применение некоторых A-кольцевых арильных стероидных производных в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

В публикации EP N 289327 и публикации EP N 42734, с одной стороны, и в J. Steroid Biochem. 34, 571-575, 1989, и Biochemistry 29: 2815-2824, 1990, с другой стороны, Holt и Levy рассматривают соответственно применение андростен- и прегнен-3-карбоксилатных производных в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

В публикации EP N 375351 Holt et al. рассматривают получение замещенных фосфорной кислотой стероидов в качестве ингибиторов тестостерон 5-редуктазы.

В публикации EP N 271219, публикации EP N 314199 и публикации EP N 155096 Rasmusson и Reynolds рассматривают получение 17-замещенных-4-аза-5-андростенонов в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

Brooks et al. (Steroid 47: 1-19, 1986; Prostate 9: 65-76, 1986) сообщили об ингибирующей 5-редуктазу и андроген- подавляющей активностях для некоторых 4-аза-стероидов.

Rasmusson et al. рассматривают некоторые аза-стероиды в качестве ингибиторов 5-редуктазы простаты крыс (в J.Med. Chem. 27:1960-1701, 1984; те же авторы, 29:2298-2315, 1986 и J.Biol. Chem. 259: 734-739, 1984).

В публикации EP N 277002 Holt et al. рассматривают 17-замещенные-4-аза-5-андростан-3-оны.

В публикации EP N 271220 Carlin et al. рассматривают получение 17-(N-монозамещенный карбамоил)-4-аза-5- андростан-3-онов.

В публикации EP N 200859 Carlin et al. рассматривают получение некоторых 4-аза-стероидпроизводных, которые, как установлено, являются ингибиторами стероид-5-редуктазы.

В международной патентной заявке N WO 91/12261 Panzeri et al. рассматривают получение производных 17- замещенный-4-аза-5-андростан-3-онов.

В патенте США 4396615, Steroids 38:121-140, 1981 и Steroid Biochem. 19: 1491-1502, 1983; Petrow et al. рассматривают некоторые производные 6-метиленпрогестерона, которые, как установлено, являются ингибиторами стероид-5-редуктазы.

В патенте США 4377584 (см., например, колонку 13), в патенте США 4220775 и в публикации EP N 414490 Rasmusson et al. рассматривают некоторые 17-замещенные-4-аза-5-андростаноны (включая их ациламино-замещения) в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

В публикации EP N 052799 Alig et al. рассматривают некоторые D-гомостероиды в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

В патенте США 4191759 Johnston и Arth рассматривают N-замещенные-17-карбамоил-андрост-4-ен-3-оны в качестве ингибиторов стероид-5-редуктазы.

В патенте Бельгии 855992 Benson и Blohm рассматривают стероидные ингибиторы тестостерон 5-редуктазы для лечения кожных заболеваний.

В патенте Канады 970692 Voight и Hsia рассматривают соединения, ингибирующие активность 5-редуктазы.

В патенте Франции 1465544 Jolly и Warnant рассматривают 4-аза-ароматические стероидные производные в качестве ингибиторов стероид-5-радуктазы.

В патенте США 4087461 Robinson рассматривает некоторые алленовые стероиды в качестве ингибиторов тестостерон 5-редуктазы.

В публикации EP N 414529 Metcalf рассматривает некоторые 17-замещенные стероидные кислоты в качестве ингибиторов тестостерон 5-редуктазы (см., например, реферат). Смотри также Holt et al., публикация EP N 427434.

В публикации EP N 298652 Bhattacharya рассматривает синтез 4-аза-1-стероидов.

В патентной заявке США N 5061803 и 5061801 Williams рассматривает способ синтеза 17-алканоил-3-оксо-4-аза-5-андрост-1-енов и 3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17-кетонов.

В патентной заявке США N 5061803 Steinberg и Rasmusson рассматривают получение 17-аминобензоил-4-аза-5/ -андрост-1-ен-3-онов в качестве агентов при доброкачественной гипертрофии простаты.

Lan-Hargest et al. рассматривают синтезы мостиковых A кольцевых стероидов в качестве ингибиторов 5-редуктазы (Tetrahedron Lett. 28: 6117-6120, 1987).

Weintraud et al. (в J. Med. Chem. 28: 831-833, 1985) рассматривают получение 20-гидроксиметил-4-метил-4-аза-2-окса-5-прегнан-3-она в качестве ингибиторов тестостерон 5-редуктазы.

Kadohama et al. (Cancer Res. 44:4947-4954, 1984) рассматривают ингибирование с помощью натрий 4-метил-3-окса-4-аза-5-прегнан-20 (S) карбоксилата 5-редуктазы рака простаты.

MacIndoe et al. в Steroid Biochem. 20: 1095-1100, 1984; рассматривают 5-редуктазное ингибирующее действие некоторых 6-метиленстероидов в клетках MCF-7 рака груди человека.

Liang et al. (J. Biol. Chem. 256: 7998-8005, 1981) рассматривают 17-N, N-диэтилкарбоксамоил-4-метил-4-аза-5 -андростан-3-он в качестве обратимого ингибитора 5-редуктазы.

Salomons и Doorenbos (J. Pharm. Sci. 63: 19-23, 1974) и Doorenbos et al. (J. Pharm. Sci. 60: 1234-1235, 1971; те же авторы 62: 638-640, 1973; Chem. and Ind.; 1322, 1970) рассматривают синтезы 17-амино-4-аза-стероидов.

Nakayama et al. (J. Antibiotics XLII: 1221-1229; те же авторы, 1230-1234, 1989; те же авторы, 1235-1240, 1989) рассматривают выделение WS-9659 из Streptomyces и его ингибирующую активность на тестостерон 5-редуктазу.

В публикации EP N 294937 и публикации EP N 294035 Nakai et al. рассматривают получение соответственно циннамоиламидных производных и производных ((бензоиламино)фенокси)бутановой кислоты в качестве ингибиторов 5-редуктазы.

Патент США 5026882 и публикация EP N 375349 относятся к некоторым соединениям стероид-3-фосфорной кислоты для использования в качестве ингибиторов тестостерон 5-редуктазы. Эти патенты содержат также в своих описаниях многочисленные родственные соединения, которые определены как ингибиторы 5-редуктазы предшествующего уровня техники. См., например, таблицу 1 патента США 5026882 и обсуждение уровня техники в этом патенте.

Публикация EP N 435321 относится к производным A-не-стероидной-3-карбоновой кислоты, которая, как сообщается, проявляет свойство ингибировать 5-редуктазы.

В международной публикации N WO 91/13060 и в публикации EP N 458207 Okada et al. рассматривают получение производных индола в качестве ингибиторов и тестостерон 5-редуктазы.

Salle et al., "17-acylurea Derivatives of 4-Azasteroids as Inhibitors of Testosterone 5-Reductase", касается исследований, рассматривающих действие на 5-редуктазу новой серии 17-ацилуреазамещенных производных.

Патент США 5053403 описывает применение некоторых агентов, подавляющих андрогенные рецепторы вместе с определенным ингибитором фермента 5-редуктазы при лечении или предупреждении гипертрофии сальной железы, избыточной волосатости и плешивости у мужчин.

Невозможно представить, чтобы известные ранее ингибиторы 5-редуктазы полностью ингибировали обе формы 5-редуктазы без проявления или стимуляции нежелательной андрогенной или другой гормональной активности.

Сущность изобретения При лечении определенных заболеваний, развитие которых стимулируется активацией андрогенных рецепторов, желательно уменьшить активацию этих рецепторов. Это может осуществляться путем уменьшения доступности "агонистов", например, природных андрогенов и других соединений, способных активировать рецепторы, или путем уменьшения доступности рецепторов и/или путем блокирования доступа к рецептору соединений, которые могли бы, в противном случае, активировать их. Последнее может быть достигнуто введением "антагониста", соединения со сродством к рецептору, которое связывает рецептор и блокирует доступ агониста. В случае андрогенных рецепторов андрогенный антагонист ("антиандроген") может желательно связывать андрогенный рецептор без активации рецептора. Его физическое присутствие блокирует доступ к рецептору природных или других андрогенов, которые, достигнув рецептора, могут связывать и активировать рецептор.

В соответствии с настоящим изобретением новые ингибиторы тестостерон 5-редуктазы применяются при лечении андроген-чувствительных заболеваний, течение которых может быть замедлено ингибированием активации андрогенных рецепторов. Соединения по изобретению ингибируют активность 5-редуктазы, которая катализирует синтез сильного андрогена - дигидротестостерона. Поэтому желательно уменьшить способность дигидротестостерона активировать андрогенные рецепторы.

Важно достигнуть этого желательного уменьшения активности 5-редуктазы без стимулирования нежелательных эффектов при основной цели - подавлении активации андрогенных рецепторов. Следовательно, даже если соединение эффективно ингибирует активность 5-редуктазы, его терапевтический эффект является пониженным, если самому ингибитору присущи андрогенные свойства, как то, что ингибитор активирует те самые рецепторы, активацию которых необходимо уменьшить. Кроме того, ингибитор должен быть устойчив к преобразованию in vivo в андрогенное соединение.

Напротив, однако, ингибитор 5-редуктазы, обладающий антиандрогенными свойствами, проявляет скорее два, чем одно, желательных эффекта при лечении андроген-опосредованных заболеваний. Во-первых, он ингибирует ферментное преобразование тестостерона в дигидротестостерон, уменьшая таким образом количество дигидротестостерона, способного активировать андрогенные рецепторы. Во-вторых, он антагонистически блокирует андрогенные рецепторы, защищая их от активации любыми доступными андрогенами, включая какой-либо дигидротестостерон, который может быть синтезирован вопреки ингибитору.

Таким образом, ингибиторы активности 5-редуктазы предпочтительно проявляют сочетание желаемых качеств, включая (A) способность осуществлять ингибирование активности 5-редуктазы (предпочтительно обоих типов 5-редуктазы) и (B) существенно снижая андрогенную активность (и устойчивость к преобразованию in vitro в андроген). Желательно также, чтобы ингибиторы обладали антиандрогенными свойствами. С целью избавления от нежелательных побочных эффектов предпочтительные ингибиторы 5-редуктазы, кроме того, обладают существенно сниженными глюкокортикоидными характеристиками.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются улучшенные ингибиторы 5-редуктазы, которые более эффективно ингибируют активность 5-редуктазы и предпочтительно ингибируют активность обоих известных типов человеческой 5-редуктазы.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы 5-редуктазы, обладающие небольшой присущей им андрогенной активностью и незначительной склонностью к преобразованию in vitro в другое соединение, обладающее присущей ему андрогенной активностью.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения андроген-опосредованных заболеваний, развитию которых способствует активация андрогенных рецепторов. Такие заболевания включают, например, рак простаты, гиперплазию простаты и половые нарушения и могут быть подвергнуты лечению представленными здесь способами, понижающими активность 5-редуктазы.

Способы лечения заключаются в применении ингибиторов 5-редуктазы по данному изобретению либо самостоятельно, либо в сочетании с другим активным ингредиентом, например антиандрогеном, в качестве части комбинированной терапии.

Вышеуказанные и дальнейшие цели могут осуществляться с помощью фармацевтических композиций, содержащих ингибиторы 5-редуктазы, предлагаемые здесь, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Указанные фармацевтические композиции назначают пациенту, страдающему от тех заболеваний, которые были обсуждены выше, развитию которых способствует активация андрогенных рецепторов.

При одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5-редуктазы, имеющего молекулярную формулу где пунктирная линия означает необязательно пи-связь; где R⁴ обозначает водород или метил; где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород; где R⁷ выбран из группы, содержащий водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ цилкопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщеные аналоги; где R¹⁷ обозначает водород или низший алкил и где R¹⁷ обозначает третичную амино или амидогруппу.

При другом осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5-редуктазы, имеющего молекулярную формулу где пунктирная линия означает необязательно пи-связь; где R⁴ обозначает водород или метил; где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород; где R⁷ выбран из группы, содержащий водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; где R¹⁷ выбран из группы, содержащей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; и где R¹⁷ обозначает водород, гидрокси или заместитель, превращающийся in vivo в гидрокси.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5-редуктазы, имеющего молекулярную формулу где пунктирная линия означает необязательно пи-связь; где R⁴ обозначает водород или метил; где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород; где R⁷ выбран из группы, содержащей водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; где обозначает водород или низший алкил и где R¹⁷ выбран из группы, содержащей ацил, карбоксиамид, третичный амино или третичный амидо.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора тестостерон 5-редуктазы, имеющего молекулярную формулу где пунктирная линия означает необязательно пи-связь; где R⁴ обозначает водород или метил; где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород; где R⁷ выбран из группы, содержащей C₂-C₆ алкил, C₂-C₆ гидроксиалкил, C₂-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ циклопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; где R¹⁷ обозначает водород или низший алкил и где R¹⁷ выбран из группы, содержащей ацил, карбоксиамид, третичный амино или третичный амидо.

При следующем осуществлении изобретения фармацевтическая композиция отличается тем, что для ингибирования активности тестестерон 5-редуктазы она содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора 5-редуктазы формулы где пунктирная линия означает необязательно пи-связь; где R⁴ обозначает водород или метил; где R⁶ обозначает водород или C₁-C₃ насыщенный или ненасыщенный углеводород; где R⁷ выбран из группы, содержащей водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ цилкопропилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил и их ненасыщенные аналоги; где R_a выбран из группы, содержащей низший алкил, циклоалкил и радикал, который вместе с R_b и атомом азота, изображенном при R¹⁷, является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим один гетероароматический атом азота; и где R_b выбран из группы, содержащей радикал, который вместе с R_a и атомом азота, изображенным при R¹⁷, является 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим один гетероароматический атом азота; -COR_C, -CONR_CR_D, -CSNR_CR_D, -SO₂R_C, -PO₃R_CR_D (R_C и R_D являются водородом, низшим алкилом или низшим галоалкилом).

Также могут использоваться капсулы, содержащие ингибиторы 5-редуктазы, рассмотренные здесь. Ингибиторы и композиции, содержащие их, используются в соответствии с изобретением для понижения активности 5-редуктазы и лечения заболеваний, развитие которых вызвано активацией андрогенных рецепторов, например, как простата, доброкачественная гиперплазия простаты, воспаление сальной железы, себорея, ненормальная волосатость, андрогенное облысение и тому подобное.

Подробное описание предпочтительных воплощений При некоторых, но не при всех, осуществлениях азастероидные ядра имеют заместитель (то есть отличный от водорода), по меньшей мере, в 4, 6 или 7 положениях, например 4-метил и/или 6-низший алкил, и/или 7-низший алкил.

При некоторых осуществлениях заместитель R¹⁷ является третичным амином, таким как -N(R¹⁹)(R²⁰), где R¹⁹ обозначает низший алкил или галоалкил и R²⁰ является низшим алкилом. При других осуществлениях R¹⁷ является третичноамидным заместителем, например, ациламино заместителями, такими как -N(R²⁵)C(O)R²⁶, где R²⁶ обозначает водород или низший алкил и R²⁵ обозначает C₁-C₆ насыщенный или ненасыщенный углеводород, такой как циклопропил, циклогексил, бутил или изобутил.

Как используется здесь, термины "третичный амин" или "третичный амидо" относятся к амино или амидозаместилям, где азот амино или амидо не является водородозамещенным. Предпочтительные заместители для азота включают, но не ограничиваются ими, ацил или низший алкил.

Для предотвращения стерического взаимодействия между R¹⁷ и R¹⁷ предпочтительно, чтобы по крайней мере один из двух заместителей был водородом, гидрокси или заместителем, который преобразуется в гидрокси in vivo (например, бензоилокси, ацетокси).

Углеводородные заместители могут быть насыщенными или ненасыщенными. Ненасыщенные заместители, как полагают, особенно полезны при положениях R⁷ и R¹⁷. При некоторых осуществлениях R⁷ обозначает заместитель C₂-C₆ алкил, алкенил или алкинил.

При некоторых осуществлениях, особенно когда R¹⁷ обозначает водород, гидроксил (или его эфирные производные), R¹⁷ обозначает C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ галоалкил, C₂-C₆ карбонилалкил, C₃-C₆ эпоксиалкил или их ненасыщенные аналоги. Предпочтительные незамещенные аналоги включают, например, гало или гидрокси алкинил или алкенил заместители, особенно когда гало или гидроксигруппа находится на конце заместителя, то есть наиболее удалена от аза-стероидного D-кольца. Предпочтительна также ненасыщенность 17-заместителя при 1, 2 или 3 положении.

За исключением указанных других случаев, заместители могут иметь - или -стереохимию. Необязательные пи-связи, обозначенные пунктирными линиями в молекулярной структуре, не зависят от каких-либо других необязательных связей, имеющихся в этой структуре, присутствие одной не зависит от присутствия или отсутствия другой, если валентность не требует взаимозависимости. Соединения, рассмотренные здесь, могут входить в состав в виде их солей. Атомы азастероидных ядер, для которых не показан заместитель, могут быть необязательно далее замещены (как позволяет валентность) до такой степени, пока заместитель не оказывает неблагоприятного действия на способность соединения ингибировать активность 5-редуктазы и не делает соединение значительно более андрогенным.

Как используется здесь, термин "низший", когда описывается химический радикал, означает радикал, имеющий 8 или менее атомов. Например, "низший алкил" означает C₁-C₈ алкил. Любой радикал из более чем двух атомов может быть прямо- или разветвленноцепочечным, если не оговорено особо.

Как рассматривается более подробно далее, носители или разбавители включают твердые или жидкие. Новые фармацевтические композиции по изобретению могут применяться для лечения андроген-опосредованных заболеваний. При систематическом введении путем инъекции, например, при лечении рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты и других заболеваний, в основном не действующих на кожу, используются обычные разбавители или носители, известные специалистам в качестве фармацевтически приемлемых для систематического использования, например физиологический раствор, вода, водный спирт или масло. Когда ингибиторы по изобретению используются для лечения андроген-опосредованных заболеваний, таких как воспаление сальной железы, себорея, ненормальная волосатость, андрогенное облысение, ингибиторы предпочтительно назначаются вместе с обычно применяемым носителем или разбавителем, таким как смесь этанола и пропиленгликоля. При обычном использовании предпочтительно, чтобы разбавитель или носитель не промотировал трансдермального проникновения активных ингредиентов в кровяной поток или другие ткани, где они могут вызывать нежелательные системные эффекты. Когда композицию готовят не для немедленного применения, обычно включают известные специалистам консервирующие вещества (например, бензиловый спирт).

Когда соединение назначают с носителем для кожного или наружного пути введения, носитель может быть любым известным в косметической или медицинской практике носителем, например каким-либо гелем, кремом, лосьоном, мазью, жидким или не жидким носителем, эмульгатором, растворителем, жидким разбавителем или другим подобным растворителем, который не оказывает вредного воздействия на кожу или другие живые ткани животного. Примеры подходящих наружных носителей включают, но не ограничиваются ими, жидкие спирты, жидкие гликоли, жидкие полиалкиленгликоли, воду, жидкие амиды, жидкие эфиры, жидкий ланолин и производные ланолина и подобные материалы. Спирты включают моно и полигидроспирты, включая этанол, глицерин, сорбитол, изопропанол, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, этиленгликоль, гексиленгликоль, маннитол и метоксиэтанол. Типичные носители могут также включать эфиры, например диэтиловый и дипропиловый эфир, метоксиполиоксиэтилены, карбовоски, полиэтиленглицерины, полиоксиэтилены и сорбитолы. Обычно носители для наружного применения включают как воду, так и спирт с целью достичь максимальной гидрофильной и липофильной растворимости. Типичный носитель будет содержать 75% этанола или изопропанола и 15% воды.

Носитель для наружного применения может также включать различные ингредиенты, используемые в мазях и лосьонах и хорошо известные в косметической и медицинской областях. Например, могут быть представлены ароматизаторы, антиоксиданты, отдушки, желатинирующие агенты, загущающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, смягчители, окрашивающие агенты и другие подобные агенты.

Как проиллюстрировано в представленных далее примерах, композиции по настоящему изобретению могут содержать хорошо известные и используемые в настоящее время ингредиенты для образования кремов, лосьонов, гелей и мазей, которые дерматологически приемлемы и нетоксичны. Композиция может применяться в виде геля, крема, мази, лосьона и тому подобное.

Могут быть использованы сухие доставляющие системы, как описано в патентах США NN 3742951, 3797494 или 4568343.

Для облегчения трансдермального проникновения, когда желательны системные эффекты, также могут быть использованы растворители или средства, как это описано в патентах США NN 5064654, 5071644 или 5071657.

Соединение также может быть введено оральным путем. Соединение по настоящему изобретению может обычно входить в состав с обычным фармацевтическим наполнителем, например, высушенной распылительной сушкой лактозой и стератом магния, в виде таблеток или капсул для орального применения. Конечно, в случае орально вводимых форм могут быть добавлены улучшающие вкус вещества. Когда желательны капсулы для орального введения, любые фармацевтические капсулы могут быть заполнены ингибиторами 5-редуктазы по изобретению вместе или без дополнительных разбавителей и других добавок, обсуждаемых здесь.

Активное вещество может быть помещено в таблетки или в сердцевины драже путем смешивания с твердым измельченным субстратом носителя, таким как цитрат натрия, карбонат кальция или фосфат дикальция, и связующими, такими как поливинилпирролидон, желатин или производные целлюлозы, возможно с добавлением также смазывающих веществ, таких как стеарат магния, натрий лаурил сульфат, "Карбовакс" или полиэтиленгликоль.

В качестве дальнейших форм можно использовать закупоренные капсулы, например, из твердого желатина, а также закрытые мягкие желатиновые капсулы, содержащие умягчитель или пластификатор, например желатин. Закупоренные капсулы содержат активное вещество предпочтительно в форме гранулята, например, в смеси с волокнами, такими как лактоза, сахароза, маннитол, крахмалами, такими как картофельный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы или высокодисперсной кремниевой кислотой. В мягких желатиновых капсулах активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих жидкостях, таких как растительное масло или жидкие полиэтиленгликоли.

Следующие неограничивающие примеры описывают получение типичных крема, лосьона, геля или мази соответственно. В добавок к указанным растворителям специалист может выбрать другие растворители для того, чтобы приспособиться к специфическим дерматологическим потребностям.

Пример A.

Типичный лосьон содержит (по весу) 5% активного соединения, 15% пропиленгликоля и 75% этанола и воды 5%.

Пример B.

Типичный гель содержит (по весу) 5% активного соединения, 5% пропиленгликоля, 0,2% Carbomer 940 (имеющийся в распоряжении в виде Carbomer 940 R от B. F. Goodrich), 40% воды, 0,2% триэтаноламина, 2% PPG-12-Buteh-16 (имеющийся в распоряжении в виде Ucon R fluid 50 от Union Carbide), 1% гидроксипропила и 46,8% этанола (95% этанола-5% воды).

Пример C.

Типичная мазь содержит (по весу) 5% активного соединения, 13% пропиленгликоля, 79% петролатума, 2,9% глицерилмоностеарата и 0,1% полипарабена.

Пример D.

Типичный крем содержит (по весу) 5% активного соединения, 0,2% пропиленгликоля, 5% ланолинового масла, 7,5% кунжутного масла, 5% цетилового спирта, 2% глицерилмоностеарата, 1% триэтаноламина, 5% пропиленгликоля, 0,1% Carbomer 940 R и 69,2% воды.

Ингибиторы 5-редуктазы по изобретению предпочтительно входят в состав фармацевтических композиций при обычных концентрациях для ингибиторов 5-редуктаз