Тиенопиримидиновые производные и фармацевтическая композиция

Тиенопиримидиновые производные и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, касается новых тиенопиримидиновых производных формулы, где радикалы R¹, R², R³, R⁴, W и n указаны в п.1 формулы изобретения.

Тиенопиримидиновые производные проявляют антагонистическое действие в отношении эндотелина. Списывается также фармацевтическая композиция на основе тиенопирими-диновых производных. Изобретение обеспечивает предупреждение и лечение острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда, печеночной недостаточности, стенокардии, церебрального инфаркта, субарохноидного кровоизлияния (SAH), гипертензии, астмы, вариантной формы стенокардии, синдрома Рейно, легочной гипертензии, хирургического шока, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, артериосклероза, мигрени и т.д., а также лечение и предупреждение гипофункции органа, вызываемой хирургическим вмешательством на нем, или недостаточность микроциркуляции трансплантата, а также предупреждение рестеноза после проводимой полостной коронарной ангиопластики. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 14 табл.

Настоящее изобретение относится к антагонистам эндотелина, содержащим тиено[2,3-d] пиримидиновые производные, к производным тиено[2,3-d]пиримидина и методам их производства.

Участие эндотелина предполагалось при заболеваниях у взрослых, рост которых наблюдается в последние годы, особенно при таких, причиной которых является ишемия, таких как церебральный инфаркт, стенокардия, инфаркт миокарда и почечная недостаточность. Эндотелин является пептидом, состоящим из 21 аминокислоты, продуцируемым эндотелиальными клетками, и были получены эндотелин-1, эндотелин-2, из которых получен эндотелин-3. В этом описании "эндотелином" будет называться группа, содержащая эти эндотелины.

Сообщалось, что эндотелин проявляет наиболее сильное и длительное сосудосуживающее действие, гипертензивную активность и потенциирующее действие в отношении сокращения сердечной мышцы по сравнению с природными и синтетическими веществами, которые были известны до сих пор. Что касается эндотелиновых рецепторов, были известны рецепторы эндотелина-A и эндотелина-B. Здесь далее они будут называться "эндотелиновыми рецепторами".

Соответственно, соединения, обладающие сродством к эндотелиновым рецепторам и в то же время проявляющие действие, антагонистическое к эндотелину, обладают профилактическим и терапевтическим эффектами в отношении заболеваний, причиной которых является ишемия, таких как церебральный инфаркт, стенокардия, инфаркт миокарда, почечная недостаточность и печеночная недостаточность, и таким образом, разработка этих соединений связана с большими ожиданиями.

Что касается соединений, имеющих антагонистическое эндотелину действие, получаемых путем синтеза, известны соединения, которые раскрываются в EP-A-510526 и 526708, а также в PCT Gazette 9308799. Однако, степень антагонистического эндотелину действия этих соединений была недостаточно удовлетворительна.

Предмет данного изобретения состоит в том, чтобы предоставить антагонисты эндотелина, содержащие производные тиенопиримидина, проявляющие превосходное антагонистическое эндотелину действие, новые производные тиенопиримидина и способы их производства.

В связи с вышеупомянутыми обстоятельствами, данные изобретатели провели широкие исследования по обнаружению, поиску новых соединений, которые могут использоваться в качестве антагонистов эндотелина, и обнаружили, что производные тиено/2,3-d/-пиримидина проявляют превосходное антагонистическое эндотелину действие.

В результате дальнейших исследований, основанных на таком открытии, данные изобретатели создали настоящее изобретение.

Краткое изложение изобретения Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию с антагонистическим эндотелину действием, содержащую производные тиено[2,3-d]пиримидина.

Настоящее изобретение также предоставляет новые производные тиенопиримидина и его соли.

Данное изобретение, кроме того, предоставляет способы производства производных тиено[2,3-d]пиримидина.

Более конкретно, данное изобретение предоставляет: 1) фармацевтическую композицию с антагонистическим эндотелину действием, которая включает соединение формулы (I) где каждый из R¹ и R² является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом или группой, которая связана через атом углерода или атом азота; R⁴ является необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или связующей группой, и n - целое число, равное 1-3, или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель; 2) композицию, соответствующую 1, для профилактики и лечения острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или печеночной недостаточности; 3) композицию, соответствующую 1, для профилактики или терапии гипофункции органа, вызываемой хирургическим вмешательством или трансплантацией; 4) композицию, соответствующую 3, для случаев, когда органом является печень; 5) композицию, соответствующую 1, в которой R¹ является водородом или необязательно замещенным алкилом; 6) композицию, соответствующую 1, в которой R¹ является группой формулы: -(CH₂)_mQ где m - целое число, равное 0-3, Q является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом или необязательно замещенной гетероциклической группой; 7) композицию, соответствующую 6, в которой Q является арилом, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из (I) галогена, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) низшей алкилендиокси-групп, (VII) группы формулы: -A-R⁵ (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом); 8) композицию, соответствующую 7, в которой арил является фенилом; 9) композицию, соответствующую 1, в которой R² является водородом или алкилом; 10) композицию, соответствующую 1, в которой R² является водородом; 11) композицию, соответствующую 1, в которой R³ является водородом, алкильной, амино-группой, которая может быть моно- или дизамещенной алкилом или арилом; 12) композицию, соответствующую 1, в которой R³ является низшим алкилом; 13) композицию, соответствующую 1, в которой R⁴ является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или карбоксилом, который может быть этерифицирован алкилом; 14) композицию, соответствующую 1, в которой R⁴ является арилом; 15) композицию, соответствующую 1, в которой связующая группа является группой формулы: -SO_f- (в которой f - целое число, равное 0-2); группа формулы: -CO-; или группа формулы: -CONR⁶- (в которой R⁶ является низшим алкилом); 16) композицию, соответствующую 1, в которой соединение выбирается из группы, состоящей из: 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-(4- пропоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, и 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-[4-(2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты; 17) соединение формулы (I'): где R^1' является водородом, низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ' (в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) с низшей алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной циклоалкильной или необязательно замещенной гетероциклической группой; R² является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом или группой, связанной через атом углерода или через атом азота, R^4' является арильной, циклоалкильной, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной, W является химической связью или соединяющей группой и n является целым числом, равным 1-3, или его соль; 18) соединение, соответствующее 17, в котором Q' является группой формулы: -A-R⁵ (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом); 19) соединение, соответствующее 17, в котором R^1' является бензилом, который может быть замещен группой формулы: -A-R⁵: (в которой A является химической связью или соединяющей группой; R⁵ является низшим алкилом); 20) соединение, соответствующее 17, в котором R² является водородом или алкилом; (21) соединение, соответствующее 17, в котором R² является водородом; 22) соединение, соответствующее 17, в котором R³ является водородом, алкилом или амино-группой, которая может быть моно- или дизамещенной алкилом или арилом; 23) соединение, соответствующее 17, в котором R³ является низшим алкилом; 24) соединение, соответствующее 17, в котором R^4' является необязательно замещенным арилом; 25) соединение, соответствующее 17, в котором R^4' является арилом, который может быть замещен алкокси- или алкилтио-; 26) соединение, соответствующее 17, в котором соединяющей группой является группа формулы: -SO_f- (где f - целое число, равное 0-2); группой формулы: -CO-; или группой формулы: -CONR⁶- (в которой R⁶ является низшим алкилом); 27) соединение, соответствующее 17, выбираемое из группы, состоящей из: 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксифенил)-1-(2- метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метоксиметоксифенил)-1- (2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метилтиобензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-6-(4-метилтиометоксифенил)- 1-(2-метоксибензил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-(4-пропоксифенил)тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты, и 2,4(1H, 3H)-диоксо-5-метил-1-(2-метилтиобензил)-6-[4- (2-оксопропокси)фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-3-уксусной кислоты; 28) способ получения соединения, соответствующего соединению 17, в котором R^1; является водородом и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает подвержение соединения формулы (II): где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом кислорода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; R⁷ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли, реакции с основанием; 29) Способ получения соединения 17, в котором R^1' является водородом, и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает реакцию соединения формулы (III): где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом углерода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; R⁷ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли, с основанием, и проведение с полученным в результате продуктом реакции электрофильного замещения; 30) способ получения соединения 17, в котором R^1' является низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ', в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенной карбоксильной, (VI) низшей алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной гетероциклической группой и R² является необязательно замещенным углеводородным остатком, который включает реакцию соединения формулы (IV): где R^2' является необязательно замещенным углеводородным остатком; R³ является водородом, группой, связанной через атом углерода или через атом азота; R^4' является арилом, циклоалкилом, гетероциклической группой или группой формулы: -COOR^5' (в которой R^5' является водородом или низшим алкилом), причем каждая из них может быть замещенной; W является химической связью или соединяющей группой; n является целым числом, равным 1-3, или его соли с соединением формулы (V): R^1'' - X (V) где R^1'' является низшим алкилом или группой формулы: -(CH₂)_mQ' (в которой m является целым числом, равным 0-3, Q' является арилом, который может быть замещен (I) галогеном, (II) нитро-, (III) циано-, (IV) амино-, (V) необязательно замещенным карбоксилом, (VI) низшим алкилендиокси- или (VII) группой формулы: -A-R⁶ (в которой A является химической связью или соединяющей группой, R⁶ является низшим алкилом), необязательно замещенной циклоалкильной или необязательно замещенной гетероциклической группой и X является галогеном, или его солью; 31) использование соединения, которому дано определение в 1, для получения фармацевтической композиции с действием, антагонистическим эндотелину у млекопитающих, страдающих заболеванием, вызываемым действием эндотелина; 32) использование, в соответствии с 31, причем вызываемое эндотелином заболевание относится к группе, состоящей из острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или печеночной недостаточности; 33) применение в соответствии с 31, причем заболеванием, вызываемым действием эндотелина, является гипофункция органа в результате хирургического вмешательства или трансплантации; и 34) применение в соответствии с 33, причем органом является печень.

Подробное описание изобретения Соединения данного изобретения и исходные материалы, использованные для их получения (здесь и далее в некоторых случаях могут называться "соединения данной заявки, настоящей заявки"), будут показаны более подробно.

Вышеупомянутое n равно, предпочтительно, 1 или 2, и особенно предпочтительно, оно равно 1.

Примерами углеводородного остатка для необязательно замещенного углеводородного остатка, представленного вышеупомянутыми R¹, R², R³, R⁴ и R⁷ являются алкилы (например, C_1-6 алкилы, такие как метил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), циклоалкилы (например, C_3-6 циклоалкилы, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.), алкоксиалкилы (например, C_1-3 алкокси C_1-6 алкилы, такие как метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксигексил и т.д.), гидроксиалкилы (например, гидрокси C_1-6 алкилы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксипропил и т.д.), алкенилом (например, C_2-6 алкенилы, такие как винил, бутадиенил, гексатриенил и т.д.), формилы, карбоксилы, алкоксикарбонилы (например, C_1-6 алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), арилы (например, C_6-14 арилы, такие как фенил, нафтил, антраценил и т.д.), аралкилы (например, C_7-20 аралкилы, такие как бензил, бензгидрил, тритил и т.д.) и тому подобное.

Примерами заместителей, которые может иметь указанный углеводородный остаток, являются нитро-, гидроксил, тиоксо, циано-, карбамоил, карбоксил, C_1-4 алкоксикарбонилы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), сульфо-, галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), C_1-6 алкокси- (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, секбутокси-, трет-бутокси-группы и т.д.), C_6-12 арилокси- (например, фенокси- и т.д.), галоид- C_6-16 арилы (например, о-, м- или п- хлорфенокси-, о-, м-, или п-бромфенокси- и т.д.), C_1-6 алкилтио- (например, метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, трет-бутилтио- и т.д.), C_6-12 арилтио- (например, фенилтио- и т.д.), C_1-6 алкилсульфинилы (например, метилсульфинил, этилсульфинил и т.д.), C_1-6 алкилсульфонилы (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.), амино-, C_1-6 ациламино- (например, формиламино-, ацетиламино-, пропиониламино- и т.д.), моно- или ди-C_1-4 алкиламино- (например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), C_1-6 ацилы (например, формил, ацетил, гексаноил и т.д.), C_6-12 арилкарбонилы (например, бензоил и т.д. ), пяти- и шестичленные гетероциклические группы, имеющие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., кроме атомов углерода (например, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4-, или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пириданидил, хинолил, изохинолил, индолил и т.д.), которые могут быть замещены от одного до четырех заместителями, выбираемыми из (а) галогенов (например, фтора, брома, хлора и йода), (b) C_1-4 алкилов (например, метила, этила, пропила, изопропила и т.д.) и (c) галоид- фенокси- (например, о-, м- или п-хлорфенокси, о-, м- или п-бромфенокси и т.д.), C_1-10 галоидалкилов (например, дифторметила, трифтометила, трифторэтила, трихлорэтила и т. д.) и тому подобного.

Могут использоваться от одного до пяти заместителей, выбираемых из вышеуказанных. Когда углеводородной группой является циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, заместителем может быть C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.). Число заместителей может составлять от их отсутствия до шести или более предпочтительно, от одного до трех.

Примерами вышеупомянутых необязательно замещенных групп, связанных через атом углерода, представленных R³, являются алкилы (например, C_1-6 алкилы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), циклоалкилы (например, C_3-6 циклоалкилы, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.), алкоксиалкилы (например, C_1-3 алкокси C_1-6 алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил, пропоксиметил, пропоксигексил и т.д.), гидроксиалкилы (например, гидрокси C_1-6 алкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксипропил и т.д.), алкенилы (например, C_2-6 алкенил, такой как винил, бутадиенил, гексатриенил и т. д.), формил, карбоксил, алкоксикарбонилы (например, C_1-6 алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), циано-, амидо-, моно или диалкилкарбамоилы (например, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоилы, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, гексилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил и т.д.), амидино-, арилы (например, C_6-14 арилы, такие, как фенил, нафтил, антрил и т.д.(, аралкилы (например, C_7-20 аралкилы, такие как бензил, бензгидрил, тритил и т.д.), гетероциклические группы, имеющие связь с атомом углерода (например, с пяти-восьми-членным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы, атом азота и т.д., кроме атомов углерода, или сконденсированным указанным кольцом [например, пятичленная группа, имеющая от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., помимо атомов углерода (например, 2-, или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолилпирролидинил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазолил), 1,3,4-оксадиазолил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазолил), 1,3,4-тиадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазолил), 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H, или 2H-тетразолил и т. д. ); с шестичленным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д., помимо атомов углерода (например, 2-, 3- или 4-пиридил, N-оксидо-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксидо-2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-тиоморфолинил, 2- или 3-морфолинил, пиперидил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, 2- или 3-пиперазинил, тиазинил, оксотриазинил, 3- или 4-пипедазинил, пиразинил, N-оксидо-3- или 4-пиридазинил и т.д.); с бициклическим или трициклическим конденсированным кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.д., помимо атомов углерода (например, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, пирроло [1,2-b]пиридазинил, пиразоло [1,5-b]-пиридил, имидазо [1,2-a] пиридил, триазоло[4,5-b] пиридазинил, имидазо[1,2-b] пиридазинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, бензамидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолидинил, хинолидинил, 1,8-нафталидинил, пуринил, птеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, нафтиридирил, феноксатиенил, фенантролинил, тиантренил и т.д.] и т.д.

Примерами заместителей, которые могут иметь вышеупомянутые связанные через атом углерода группы, являются C_6-14 арилы (например, фенил, нафтил и т. д. ), которые могут быть замещены от одной до четырех группами, выбираемыми из (a) гидроксила, (b) амино, (c) моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.), (d) C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.д.) и (e) галогена (например, фтор, хлор, бром и иод); моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, эталамино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.); C_1-4 ациламино (например, формиламино, ацетиламино и т.д.); гидроксилом; карбоксилом; нитро; C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.); C_1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.д.); галогены (например, фтор, хлор, бром и иод); необязательно замещенные содержащие азот группы, которые будут упомянуты позднее; и тому подобным.

Количество заместителей составляет от одного до шести, или более предпочтительно, от одного до трех.

Примерами вышеупомянутых необязательно замещенных групп, связанных через атом азота, обозначенных R³, являются амино, -NR⁸R⁹, в которых R⁸ является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом или гетероциклической группой, и R⁹ является водородом или алкилом, гетероциклической группой, имеющей связь у атома азота (например, 1H-1-пирролил, 1-имидазолинил, пиразолил, индолил, 1H-1-индазолил, 7-пуринил, 1-пирролидинил, 1-пирролинил, 1-имидазолинил, пиразолидинил, пиперазинил, пиразолинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил и т.д.) и тому подобным.

Вышеупомянутые алкил, циклоалкил, арил и гетероциклическая группа имеют те же самые значения, которые уже даны.

Примерами заместителей, которые имеет указанная группа, соединенная посредством азотного атома, являются C_1-6 алкилы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и т.д.), C_2-6 алкенилы (например, винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.д.), C_2-6 алкенилы (например, этинил, 1-пропинил, пропагил и т.д.), C_3-6 циклоалкилы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), C_5-7 циклоалкенилы (например, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), C_7-11 аралкилы (например, бензил, альфаметилбензил, фенетил и т.д., C_6-14 арилы (например, фенил, нафтил и т.д.), C_1-6 алкокси- (например, метокси-, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, сек-бутокси, трет-бутокси и т. д. ), C_6-14 арилокси (например, фенокси и т.д.), C_1-6 алканоилы (например, формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил и т.д.), C_6-14 арил-карбонилы (например, бензоил и т.д.), C_1-6 алканоилокси (например, формилокси, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси и т.д.), C_6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси и т.д.), карбоксил, C_1-6 алкоксикарбонилы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.), карбамоил, N-моно-C_1-4-алкилкарбамоилы (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.), N,N-ди-C_1-4алкилкарбамоилы (например, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.д. ), циклические аминокарбонилы (например, 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.), галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), моно-, ди- или три-галогено-C_1-4алкилы (например, хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.), оксо, амидино-, имино-, амино-, моно или ди-C_1-4алкиламино- (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.), от трех- до шестичленной гетероциклической аминогруппы, которые могут иметь от одного до трех гетероатомов, выбираемых из кислорода, серы, азота и т.д., помимо атомов углерода, и один атом азота (например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолинил, пиперидино-, морфолино-, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.), C_1-6алканоиламино (например, формамидо-, ацетамидо-, трифторацетамидо, пропиониламидо-, бутириламидо-, изобутириламидо- и т.д.), бензамидо, карбамоиламино, N-C_1-4 алкилкарбамоиламино (например, N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-бутилкарбамоиламино и т.д.), N,N-ди-C_1-4алкилкарбамоиламино- (например, N, N-диметилкарбамоиламино, N, N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибутилкарбамоиламино и т.д.), C_1-3алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и т.д.), -B(OH)₂, гидроксил, эпокси (-O), нитро-, циано, меркапто, сульфо, сульфино, фосфоно, дигидроксиборил, сульфамоил, C_1-6алкилсульфамоил (например, N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т. д. ), ди-C_1-6алкилсульфамоил (например, N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N, N-дипропилсульфамоил, N, N-дибутилсульфамоил и т. д. ), C_1-6алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, сек-бутилтио, трет-бутилтио и т. д. ), фенилтио, C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.), фенилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.), фенилсульфонил и тому подобное.

Число заместителей составляет от одного до шести, или предпочтительно, от одного до трех.

Примерами арильной группы в вышеупомянутом произвольно замещенном ариле, обозначенном R^4', являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы. Предпочтительными примерами являются C_6-14 арилы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил, аценафтиленил и т.д., и особенно предпочтительны те, среди которых присутствуют фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.

Указанный арил может иметь один или более (предпочтительно от одного до трех) подходящих заместителей, и примерами таких заместителей являются алкилы, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метил, этил, пропил и т.д.), алкенилы, из 2-4 атомов углерода (например, винил, аллил, 2-бутенил и т.д.), низшие алкилы, имеющие 3-4 атома углерода (например, пропаргил, бутан-2-инил и т.д.), циклоалкилы, состоящие из 3-7 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), арилы (например, фенил, нафтил и т.д.), пяти-девятичленные ароматические гетероциклические группы, включающие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы (например, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил и т. д. ), пяти-девятичленные неароматические гетероциклические группы, включающие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы (например, оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д.), аралкилы, состоящие из 7-10 атомов углерода (например, бензил, фенетил и т.д.), амино-, N-монозамещенные амино- (например, моноалкиламино-, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метиламино-, этиламино, пропиламино- и т. д. ), N,N-дизамещенные амино- (например, N,N-дизамещенные амино-, у которых заместителями являются алкилы, состоящие из 2-6 атомов углерода, таких как диметиламино-, диэтиламино и т. д. ), амидино, ацилы (например, арилкарбонилы, имеющие 1-8 атомов углерода, такие как ацетил, пропионил, бутирил и т.д.; арилкарбонилы, состоящие из 6-14 атомов углерода, такие как бензоил и т.д.; и тому подобное), карбамоилы, N-монозамещенные карбамоилы (например, алкилкарбамоилы, состоящие из 1-6 атомов углерода, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил и т. д. ), N,N-дизамещенные карбамоилы (например, N,N-дизамещенные карбамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и т.д.), сульфамоилы, N-монозамещенные сульфамоилы (например, N-алкилсульфамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как метилсульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил и т. д. ), N,N-дизамещенные сульфамоилы (например, N,N-дизамещенные сульфамоилы, замещенные алкилами, состоящими из 1-6 атомов углерода, такие как диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил и т.д.), карбоксилы, алкоксикарбонилы, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метоксикарбонил, этоксикрабонил и т.д.), гидроксил, произвольно замещенные алкокси, состоящие из 1-3 атомов углерода, в которых заместителями являются, например, C_1-3 низшие алкилы, галогены, C_1-3 алкилтио, гидроксил и т.д. (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), алкенилокси, состоящие из 2-4 атомов углерода (например, винилокси, аллилокси и т.д.), циклоалкилокси (например, циклоалкилокси, состоящие из 3-7 атомов углерода, такие как циклопропилокси, циклоэтилокси и т. д. ), аралкилокси (например, аралкилокси, состоящие из 7-10 атомов углерода, такие как бензилокси и т.д.), арилокси (например, фенилокси, нафтилокси и т. д. ), меркапто-, алкилтио, состоящие из 1-3 атомов углерода (например, метилтио, этилтио-, пропилтио и т.д.), аралкилтио (например, аралкилтио, состоящие из 7-10 атомов углерода, такие как бензилтио- и т.д.), арилтио- (например, фенилтио, нафтилтио и т.д.), низшие алкилендиокси, имеющие 1-3 атомов углерода (например, метилендиокси, этилкендиокси, пропилендиокси и т. д. ), сульфо-, циано, азидо, нитро, нитрозо, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.) и тому подобное.

Примерами циклоалкилов для необязательно замещенного циклоалкила, представляемого вышеупомянутыми R^4' и Q' являются цилоалкилы, состоящие из 3-10 атомов углерода, и бициклоалкилами, состоящими из 3-10 атомов углерода.

Предпочтительными примерами для них являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]-октил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[3,2,1]нонил, бицикло[4,2,1] -нонил, бицикло[4,3,1] децил и т. д. Из них предпочтительны циклопентил и циклогексил.

Заместители для указанного циклоалкила имеют те же самые значения, что и для вышеупомянутого арила.

Примерам гетероциклических групп для необязательно замещенной гетероциклической группы, представляемой вышеупомянутым R^4' и Q, являются пяти- - тринадцатичленные ароматические гетероциклические группы, имеющие от одного до четырех гетероатомов, выбираемых из кислорода (O), серы (S) и азота (N) в качестве атома для образования кольца (атом в кольце) или насыщенной или ненасыщенной неароматической гетероциклической группы (алифатической гетероциклической группы).

Примерами предпочтительной ароматической гетероциклической группы являются ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические слитые гетероциклические группы, такие как бензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, альфа-карболинил, бета-карболинил, гамма-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолидинил, пирроло-[1,2-b]пиридазинил, пиразоло [1,5-a] пиридил, имидазо[1,2-a] пиридил, имидазо[1,5-a] пиридил, имидазол[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазол[4,3-a]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксэтанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланин, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Указанные гетероциклические группы могут иметь один или более (предпочтительно от одного до трех) подходящих заместителей, и указанные заместители являются такими же, как и заместители для вышеупомянутой арильной группы.

Примерами заместителей для необязательно замещенного карбкосила в вышеупомянутом Q' являются алкилы, циклоалкилы, арилы, аралкилы и гетероциклические группы, и они имеют те же самые значения, которые упомянуты уже выше.

Примерами низших алкилендиокси в вышеупомянутом Q' являются C_1-6 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси, пропоилендиокси и 2,3-диметилметилендиокси).

Арильная группа в вышеупомянутом Q' имеет те же значения, которые уже приведены.

Примерами низших алкилов, показанных в вышеупомянутых R^1', R^1'', R⁵, R^5' и R⁶, являются C_1-6алкилы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.).

Примерами вышеупомянутых соединяющих групп, представленных W и A, являются C_1-4 алкилены (например, метилен, этилен и т.д.), C_1-6 алкенилены (например, винилен, бутадиенилен и т.д.), -(CH₂)_сNR¹⁰- (в котором с является целым числом, равным 0-3, и R¹⁰ является водородом или C_1-6 алкилом, таким как метил, этил, бутил и т.д.), -CO-, группой формулы: -CONOR¹⁰- (в которой R¹⁰ имеет те же самые значения, которые даны выше), -O-, -S-, группа формулы -NR¹⁰SO_е- (в которой e является целым числом, равным 0-2, и R¹⁰ имеет такие же значения, которые даны выше), и тому подобное.

Предпочтительно, R¹ является водородом или необязательно замещенным алкилом. Более предпочтительно, R¹ является водородом или группой формулы: -(CH₂)_mQ (в которой m является целым числом, равным 0-3 и Q - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил и