Производные 1-[-(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина и содержащая их фармацевтическая композиция

Производные 1-[-(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина и содержащая их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описывается новое производное 1-[1-[-(3,4--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил]циклического амина формулы I, где значения R¹ - R⁵, p, q указаны в п.1 формулы изобретения. Соединения настоящего изобретения оказывают сильное ингибиторное действие на рефлекс мочеиспускания и являются полезными агентами для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 9 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина, оказывающим ингибирующее действие на рефлекс мочеиспускания и др., способу их получения и содержащей их фармацевтической композиции.

Предпосылки изобретения К настоящему времени существует много сообщений по производным 1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил]циклического амина.

Однако насколько известно авторам настоящей заявки, только одно указанное далее сообщение относится к производному 1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина, в котором алкильная часть является этилом. Эта работа, Pharmazie, 42,369 (1987), раскрывает, что 1-[2-(3,4-дигидро-2-нафталинил)этил] пиперидингидрохлорид проявляет очень слабое родство с рецептором допамина in vitro.

Известныследующиесоединения-производные1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил]циклического амина, где алкильная часть является метилом.

Патент США 4,022,791 раскрывает, что соединения указанной далее формулы полезны в качестве аналгетиков и транквилизаторов, а в журнале J.Med.Chem., 21, 257 (1978) приведена работа почти аналогичного содержания.

где X и Y независимо являются H, F, Cl, Br и алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и Z является вторичной или третичной аминогруппой, при условии, что X и Y одновременно не могут быть H.

Кроме того, в Chem.Pharm.Bull., 31, 2006 (1983) описано, как на собаках и крысах с самопроизвольно повышающимся давлением исследовали сосудорасширяющее действие и активность по снижению артериального давления 1-[(3,4-дигидро-6-морфолино-2-нафталинил)метил] пиперазина и 4-бензил-1-[(3,4-дигидро-6-морфолино-2-нафталинил)метил]пиперидина.

Вместе со старением общества год от года увеличивается количество пациентов, страдающих от частого мочеиспускания и недержания мочи. В настоящее время клиническое применение для лечения этих симптомов находят три лекарственных препарата, а именно, флавоксат, оксибутинин и пропиверин, которые отличаются от медикаментов для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи в сочетании с гипертрофией простаты. Фармакологическая активность (увеличение объемных возможностей мочевого пузыря) всех этих лекарственных препаратов основана на расслаблении гладкой мышцы мочевого пузыря, и что касается побочных эффектов, они не обязательно являются удовлетворительными в смысле меньшей эффективности и сложности использования в случае частого мочеиспускания и недержания мочи в сочетании с закупоркой мочевых путей (сложность мочеиспускания).

В таких обстоятельствах стараются развивать лекарственные препараты для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи через центральный механизм, который отличается от механизма действия существующих медикаментов. Например сообщают, что 1-(4-этилфенил)-2-метил-3-(1-пирролидинил)-1-пропанонгидрохлорид (общее название: инаперизон гидрохлорид), который является мышечным релаксантом центрального действия (сравните, Druqs Fut.,. 18, 375 (1993)), эффективен при таких симптомах, как нейрогенный мочевой пузырь, нестабильный мочевой пузырь и поллакиурия (сравните, Nishinihon J.Urol., 54, 1472 и 1820 (1992)). Однако необязательно в достаточной степени повышена эффективность и исправлены побочные воздействия.

Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали производное 1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил] циклического амина приведенной далее формулы (I) и обнаружили, что оно оказывает сильное ингибиторное действие на рефлекс мочеиспускания, опосредованный главным образом - через центральный механизм, без таких побочных эффектов как депрессия центральных нервов и ингибирование спинального рефлекса.

Описание изобретения Настоящееизобретениеобеспечиваетпроизводное1-[--(3,4-дигидро-2-нафталинил)алкил]циклического амина формулы (I): где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C₁-C₅-алкильную группу, C₁-C₃-алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или C₁-C₃-алкоксикарбонильную группу, или если R¹ и R² соединены с соседними атомами углерода, то R¹ и R² могут вместе образовать метилендиоксигруппу, этиленоксигруппу (-CH₂CH₂O-), триметиленовую группу или тетраметиленовую группу; R³ является атомом водорода, атомом галогена, трифторметильной группой, C₁-C₅-алкильной группой, C₁-C₃-алкоксигруппой или фенильной группой; R⁴ является атомом водорода, атомом галогена, гидроксильной группой, C₁-C₃-алкильной группой или (C₁-C₂-алкокси)метильной группой; R₅ является атомом водорода, атомом галогена, C₁-C₃-алкильной группой или (C₁-C₂ алкокси)метильной группой; или когда R⁴ и R⁵ присоединены к атомам углерода, не соседним с атомом азота, то R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать оксогруппу; p - целое число от 2 до 6; q - целое число от 3 до 7; при условии, что когда p=2 и q=5, то R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ одновременно не являются атомами водорода, его фармацевтически пригодную соль присоединения кислоты и его N-оксидное производное, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию.

Фармацевтически пригодные соли присоединения кислот соединения формулы (I) включают такие соли с неорганическими кислотами как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или фосфат, или соли с органическими кислотами, такие как оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, лактат, малат, цитрат, тартрат, бензоат, метансульфонат или паратолуолсульфонат. Соединение формулы (I), его соль и его N-оксидное производное могут существовать в виде гидратов или сольватов, и настоящее изобретение включает также эти гидраты и сольваты.

Соединение формулы (I) может иметь один или более асимметрических атомов углерода и/или проявлять геометрическую изомерию. В соответствии с этим соединение формулы (I) может существовать в виде различных стереоизомеров. Настоящее изобретение включает также эти стереоизомеры, их смесь и их рацемическую смесь.

Ниже приведено объяснение терминов, использованных в настоящем описании и формуле изобретения.

Обозначение "алкильная группа" и "алкильная часть" подразумевает либо линейные, либо разветвленные цепи. Атом галогена включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительными являются фтор и хлор, и наиболее предпочтителен фтор. Предпочтительными группами для R¹ и R² являются атом водорода, атом галогена (особенно фтор), гидроксильная группа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, гидроксиметильная группа, карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа. Более предпочтительными примерами R¹ и R² являются метильная группа, этильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа и гидроксиметильная группа, и особо предпочтительно для этих групп присоединение по 6-ой и 7-ой позиции. Кроме того, более предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой атом водорода или атом галогена (особенно фтора), а среди этих соединений особо предпочтительны 6,7- дигалоген - или 5-галоген-замещенные.

Предпочтительной группой для R³ является атом водорода, а предпочтительными группами для R⁴ являются атом водорода, атом галогена (особенно фтора), гидроксильная группа и метильная группа, а среди них более предпочтительны атом водорода и метильная группа.

Предпочтительными группами для R⁵ являются атом водорода и метильная группа. Кроме того, предпочтительно, чтобы R⁴ и R⁵ вместе образовывали оксогруппу. Предпочтительными значениями p являются целые числа от 2 до 5, особо предпочтительны 2, 3 или 4, и наиболее предпочтительно 4.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R¹ и R² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет, собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, гидроксиметильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу, R³ является атомом водорода, a R⁴, R⁵, p и q такие, как определено выше, их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот и их N-оксидные производные.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R¹ и R² присоединены по 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, и являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу, R³ является атомом водорода, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, p является целым числом от 2 до 5, и q является целым числом от 3 до 7, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Другими более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R¹ является атомом водорода, R² является атомом галогена в 5-ой позиции или R¹ и R² каждый представляет собой атом галогена в 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, и R³ является атомом водорода, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу, p является целым числом от 2 до 5, и q является целым числом от 3 до 7, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R¹ и R² присоединены по 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу и гидроксиметильную группу, все R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода, p равно 2, 3 или 4, и q равно 4 или 5, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Другими наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R¹ является атомом водорода, R² является атомом фтора в 5-ой позиции, или R¹ и R² являются атомами фтора в 7-ой и 6-ой позиции, соответственно, все R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атомы водорода, p равно 2, 3 или 4, и q равно 4 или 5, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Особо предпочтительными соединениями являются соединения формулы (Ia): где R^1a и R^2a одинаковые или разные, и каждый представляет собой метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу или гидроксиметильную группу, и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот.

Подходящими примерами наиболее предпочтительных соединений настоящего изобретения являются приведенные далее соединения и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислот, среди которых первые четыре соединения являются самыми предпочтительными и особо предпочтительны из них - первые два.

1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил)этил]пирролидин, 1-[2-(5-фтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин, 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметокси-2-нафталинил)этил] пирролидин, 1-[2-(3,4-дигидро-7-метокси-6-метил-2-нафталинил)этил]пирролидин, 1-[2-(3,4-дигидро-6-гидроксиметил-7-метил-2- нафталинил)этил]пирролидин, 1-[2-(6,7-диэтил-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин, 1-[2-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2-нафталинил)этил]пирролидин и 1-[2-(3,4-дигидро-6,7-диметил-2-нафталинил) этил]пиперидин.

Данные соединения являются типичными представителями настоящего изобретения в дополнение к соединениям примеров, описанных здесь далее, соединениям приведенных в конце описания табл. 1 и 2, и их фармацевтически пригодным солям присоединения кислот и N-оксидным производным. В таблицах Me обозначает метильную группу, Et обозначает этильную группу.

Соединения настоящего изобретения можно получить, например следующими способами: Способ (a) Соединение формулы (I) получают посредством дегидратации соединения формулы (II): где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p и q такие, как определено выше.

Реакцию дегидратации проводят в условиях, подходящих для реакции дегидратации спиртов до олефинов. Например соединение формулы (II) реагирует с агентом дегидратации в подходящем растворителе или без растворителя. Агент дегидратации включает, например неорганическую кислоту (например, соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную или борную кислоту), органическую кислоту (например, оксалиновую, муравьиную или трифторуксусную кислоту), ароматическую сульфоновую кислоту (например, паратолуолсульфоновую кислоту), ангидрид органической кислоты (например, уксусный ангидрид), ортосульфобензойный ангидрид, безводную неорганическую соль (например, гидросульфат калия), хлорангидрид неорганической кислоты (например, тионилхлорид или фосфорный оксихлорид), хлорангидрид органической кислоты (например, ацетилхлорид), сульфоновой кислоты (например, паратолуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид); кислоту Льюиса (например, комплекс бор фторид-диэтиловый эфир или хлорид цинка), йод, оксид алюминия и силикагель. Растворитель необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого агента дегидратации, растворитель включает, например ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан), кетоны (например, ацетон или этилметилкетон), ацетонитрил, спирты (например, метанол, этанол или изопропиловый спирт), этиленгликоль, органические кислоты (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту или пропионовую кислоту), пиридин, диметилсульфоксид и воду. Эти растворители можно использовать по одному или в смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа агента дегидратации, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -20 до 200^oC. Кроме того, используемое в реакции дегидратации соединение формулы (II) может быть в виде комплекса с борсодержащим восстановителем, таким как бораны или продукты их разложения, который можно перевести в соединение формулы (I), используя кислотный агент дегидратации, такой как неорганическая кислота или органическая кислота.

Исходное соединение формулы (II) можно получить способом в соответствии со следующей схемой реакции.

где R³, R⁴, R⁵, p и q такие, как определено выше, R^1', R^2' - такие же группы, как R¹ и R² за исключением того, что в формильную группу и карбоксильную группу введена защита.

В приведенной выше реакционной схеме защищенная формильная группа для R^1' и R^2' включает, например ацетали (например, диметоксиметил, диэтоксиметил или этилендиоксиметил), оксимы (например, гидроксииминометилен), и защищенная карбоксильная группа включает, например низшую алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил или этоксикарбонил), аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил). Далее объяснена каждая стадия приведенной выше реакционной схемы.

Стадия 1 Данную стадию осуществляют, проводя реакцию соединения (V) или его реакционноспособного производного с соединением (IV) в тех же условиях, что и обычную реакцию амидирования.

Реакционноспособное производное соединения (V) включает, например сложные эфиры с низшими алкилами (главным образом, метиловые эфиры), активированные сложные эфиры, ангидриды кислот и галогенангидриды кислот (главным образом, хлориды). Активированные сложные эфиры включают, например паранитрофениловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир и N- гидроксисукцинимидный эфир. Ангидриды кислот включают симметричные ангидриды кислот и смешанные ангидриды кислот; смешанные ангидриды кислот включают, например смешанный ангидрид кислоты с таким алкилхлоркарбонатом, как этилхлоркарбонат или изобутилхлоркарбонат, смешанный ангидрид кислоты с таким аралкилхлоркарбонатом как бензилхлоркарбонат, смешанный ангидрид кислоты с таким арилхлоркарбонатом как фенилхлоркарбонат и смешанный ангидрид кислоты с такой алкановой кислотой как изовалериановая кислота или пивалиновая кислота.

Если на этой стадии используют соединение (V) само по себе, реакцию предпочтительно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как N, N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N'-карбонилдиимидазол, N,N'-карбонилдисукцинимид, 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, дифенилфосфорилазид, пропанфосфоновый ангидрид или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония.

Реакцию соединения (V) или его реакционноспособного производного с соединением (IV) проводят в растворителе или без растворителя. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого исходного соединения, включает, например ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и ксилол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), спирты (например, этанол и изопропиловый спирт), этилацетат, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, этиленгликоль и воду. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Обычно, если необходимо, реакцию проводят в присутствии основания, эти основания включают, например гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия или гидроксид калия), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия), гидрокарбонат щелочного металла (например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия), или органические основания (например, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин), но избыточное количество соединения (IV) может действовать вместо основания. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемых исходных соединений, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -30 до 200^oC, предпочтительно в диапазоне от -10 до 150^oC.

Исходное соединение (V) данной стадии можно получить из 3,4-дигидро-1(2H)-нафталинонов по существу известным способом по методу, раскрытому в J. Med. Chem., 17, 273 (1974); первой публикации патента Японии (Kokai) N 54-24861 (Chem. Abstr., 91, 56702b (1979)); Pharmazie, 41, 835 (1986); Yakugaku Zasshi, 110, 561 и 922 (1990); Heterocycles, 34, 1303 (1992); Tetra hedron, 48, 4027 (1992), или способом, раскрытым в справочных примерах с 1 по 3, или модифицированным способом.

С другой стороны, исходные 3,4-дигидро-1-(2H)-нафталиноны для получения соединения (V) могут быть коммерчески доступными соединениями или их можно получить по существу известным способом, например по методу, раскрытому в J. Chem. , Soc. , 1961, 4425; J. Org. Chem., 26, 1109 (1961); J. Heterocycl. Chem. , 10, 31 (1973); патенте США 46022791; Chem. Pharm. Bull, 25, 632 (1977); там же, 31, 2006 (1983); J. Med. Chem., 17, 273 (1974); там же, 50, 4933 (1985); первой публикации патента Японии (Kokai) N 6-87746; Synth. Commun., 21, 981 (1991); или Tetrahedron Lett., 33, 5499 (1992), или модифицированным способом.

Другое исходное соединение (IV) этой стадии может быть коммерчески доступным соединением или его можно получить по существу известным способом, например по методу, раскрытому в Synlett, 1995, 55, или модифицированным способом.

Соединение формулы (VI), в котором p равно 2, также получают способами параграфов с (1) по (3) справочных примеров 9-12, описанных здесь далее, или модифицированными способами.

Стадия 2 Данную стадию осуществляют, проводя обработку соединения (VI) восстановителем, подходящим для восстановления карбонильной группы кетона в спиртовую гидроксильную группу и восстановления карбонильной группы амида в метиленовую группу, в подходящем растворителе. Восстановитель включает, например гидрид или гидридный комплекс алюминия, такой как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид или гидрид алюминия, боргидрид натрия или комбинацию боргидрида натрия с кислотой Льюиса, такой как безводный хлорид алюминия, хлорид кобальта (П) или комплекс фторида бора-диэтилового эфира, водородный комплекс бора, такой как ацетоксиборгидрид натрия или трифторацетоксиборгидрид натрия, бораны, такие как диборан, и хлорид триэтилсиланцинка. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого восстановителя, включает, например простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан и диглим), ароматические углеводороды (например, бензол и толуол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), спирты (например, метанол и этанол), уксусную кислоту и пиридин. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемого восстановителя, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -10 до 130^oC.

Реакцию восстановления можно проводить в инертной атмосфере, например под азотом или аргоном. Если на этой стадии используют соединение (VI), где R⁴ и R⁵ вместе образуют оксогруппу, то предпочтительно до проведения реакции защитить ее обычной защитной группой, такой как ацеталь (например, диметилацеталь, диэтилацеталь или этиленацеталь) или оксим. Если используют соединение (VI), где R^1' и/или R^2' являются защищенной формильной группой и/или защищенной карбоксильной группой, то после восстановления защитные группы в продукте удаляют обычным способом, получая соединение (II). Полученное на этой стадии соединение (II) можно, не выделяя и не чистя, использовать в следующей реакции дегидратации, как указано выше. Если в качестве восстановителя используют борсодержащий агент, такой как бораны, то соединение (II) получают в виде комплекса с борсодержащим восстановителем или продуктом его разложения, который сам по себе также можно применять в реакции дегидратации.

Способ (в) Соединение формулы (I) получают также посредством реакции соединения формулы (III): где R¹, R², R³ и p такие, как определено выше, X и Y одинаковые или разные, и каждый представляет собой реакционноспособный эфирный остаток от спирта, и Z является атомом водорода, или Y и Z могут вместе образовывать связь, с соединением формулы (IV); где R⁴, R⁵ и q такие, как определено выше.

Реакционноспособный эфирный остаток от спирта X и Y формулы (III) включает, например атом галогена (например, хлор, бром или йод), низшую алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси- или этансульфонилоксигруппу) и арилсульфонилоксигруппу (например, бензолсульфонилокси-, паратолуолсульфонилокси- или метанитробензолсульфонилоксигруппу).

Реакцию соединения (III) и соединения (IV) обычно проводят в присутствии основания в подходящем растворителе. Основание включает, например карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия), органическое основание (например, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин), алкоголят щелочного металла (например, метилат натрия или этилат натрия) и гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия или гидрид калия), но избыточное количество соединения (IV) может действовать вместо основания. Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемых исходных соединений, включает, например ароматические углеводороды (например, бензол и толуол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и диглим), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ), кетоны (например, ацетон и этилметилкетон), ацетонитрил, спирты (например, метанол, этанол и изопропиловый спирт), диметилформамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Эти растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или более растворителей. Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типа используемых исходных соединений, и обычно она составляет величину в диапазоне примерно от 30 до 150^oC, предпочтительно в диапазоне от 80 до 120^oC.

Исходное соединение (III) получает по существу известным способом, например по методу справочных примеров 10 и 11, описанных здесь далее, или модифицированным способом.

Когда соединение (I), в котором R¹ и/или R² является C₁- C₃-алкоксикарбонильной группой, получают описанными выше способами (а) или (в), указанное соединение (I) можно превратить в соединение (I), в котором R¹ и/или R² является формильной группой или гидроксиметильной группой, посредством восстановления обычным образом, или в соединение (I), в котором R¹ и/или R² является карбоксильной группой, посредством обычного гидролиза. Конверсия в гидроксиметильную группу проиллюстрирована в приведенном далее примере 71. Конверсия в карбоксильную группу проиллюстрирована в приведенном далее Примере 73. Конверсию в формильную группу проводят путем восстановления при температуре примерно от -78^oC до -50^oC с использованием в качестве восстановителя гидрида или водородного комплекса алюминия (например, литийалюминийгидрида, изобутилалюминийгидрида, диизобутилалюминийгидрида или натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида).

Полученное в описанных выше процессах соединение (I) можно выделить и очистить такими обычными способами как хроматография, перекристаллизация или переосаждение. Соединение (I) получают либо в виде свободного основания, либо в виде соли присоединения кислоты, в соответствии с типом исходных соединений, условий реакции и др. Соль присоединения кислоты переводят в форму свободного основания обычными способами, например, обрабатывая ее основанием (например, карбонатом щелочного металла или гидроксидом щелочного металла). С другой стороны, свободное основание можно превратить в соль присоединения кислоты обычным образом посредством обработки различными кислотами.

Кроме того, соединение (I) можно превратить в N-оксидное производное по его циклической аминной части посредством окисления в условиях, обычных для N-окисления. Реакцию N-окисления осуществляют посредством взаимодействия соединения (I) с окислителем в подходящем растворителе; окислитель включает, например перекись водорода и органические надкислоты, такие как надуксусная кислота, надбензойная кислота, метахлорнадбензойная кислота и мононадфталевая кислота. Окислитель обычно используют в количестве примерно от 0,9 до 2 эквивалентов относительно количества соединения (I). Растворитель, который необходимо выбирать в соответствии, например с типом используемого окислителя, включает, например воду, уксусную кислоту, спирты (например, метанол и этанол), кетоны (например, ацетон), эфиры (например, диэтиловый эфир и диоксан) и галогенированные углеводороды (например, дихлорметан и хлороформ). Температуру реакции можно варьировать в зависимости, например от типов используемых окислителей, но обычно она составляет величину в диапазоне примерно от -30 до 100^oC, предпочтительно в диапазоне примерно от -20 до 30^oC.

В следующих далее фармакологических экспериментах на примерах соединений настоящего изобретения и инаперизон гидрохлорида (inaperisone hydrochloride, здесь далее обычно обозначают как "Соединение A"), который, как известно, является агентом центрального действия для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи, проиллюстрирована фармакологическая активность соединений настоящего изобретения.

Эксперимент 1. Ингибирующее действие на периодические сокращения мочевого пузыря (рефлекс мочеиспускания) Эксперимент проводят согласно способу Maggi, C.A. и Meli, A. (J. Pharmacol. Methods, 10, 79 (1983)). Обычно принимают, что периодические сокращения мочевого пузыря, вызываемые введением в мочевой пузырь соляного раствора, опосредованы через проводящий путь рефлекса мочеиспускания подобно естественному мочеиспусканию.

Для эксперимента используют самок крыс Std-Wistar весом 160-190 г в группах по 3-4 животных. Под уретановой анестезией (1 г/кг, подкожно) после серединной лапаротомии перевязывают оба мочеточника и отрезают со стороны почки. В мочевой пузырь через внешнее отверстие мочеиспускательного канала вставляют канюлю, соединенную со шприцем и датчиком давления, и перевязывают вокруг проксимальной уретры. Животное после операции оставляют приблизительно на 30 минут. При помощи шприца медленно заполняют мочевой пузырь теплым соляным раствором (0,4-1 мл) до тех пор, пока не индуцируют периодические сокращения. Изменение внутрипузырного давления регистрируют на самописце при помощи датчика давления. После того, как периодические сокращения станут постоянными, через канюлю, предназначенную для интрадуоденального введения, вводят исследуемое соединение, растворенное или суспендированное в 0.5% водном растворе трагаканта. Действие каждого соединения на частоту сокращений проверяют каждые 15 минут в течение 2 часов после введения.

В табл. 3 показано ингибирующее действие на частоту сокращений (два часа) при указанной дозе каждого исследуемого соединения или доза исследуемого соединения, необходимая для 50% ингибирования частоты сокращений (величина ED₅₀). Степень ингибирования частоты сокращений (два часа) выражают средней величиной степени ингибирования при измерениях через каждые 15 минут в течение двух часов после введения. Величину ED₅₀ определяет способом Litchfield-Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther, 96, 99 (1949)] на основании степени ингибирования частоты сокращений (два часа) при каждой дозе.

Как ясно из табл. 3, все исследованные в данном эксперименте соединения настоящего изобретения демонстрируют заметное ингибирующее действие на частоту периодических сокращений мочевого пузыря. Особенно существенно действие соединений примеров 1 и 2, примерно в 8 раз больше, чем действие инаперизон гидрохлорида (Соединения A). Кроме того действие соединений примеров 62, 68, 4, 36 и 43 приблизительно в 5.7, 4.7, 3.3 и 3 раза, соответственно, больше по сравнению с действием инаперизон гидрохлорида.

Кроме этого соединения примеров 2, 3, 4, 12, 20, 26, 36, 41, 43-47, 49, 50, 56, 62, 68 и 72 демонстрируют не только ингибирование частоты сокращений, но также подавляют амплитуду сокращений.

Эксперимент 2. Действие на сокращения мочевого пузыря, вызванные стимулированием почечного нерва (pelvic nerve).

Для эксперимента используют самцов крыс Std-Wistar весом 250-350 г. Под уретановой анестезией (1 г/кг, внутрибрюшинно) после серединной лапаротомии перевязывают оба мочеточника и отрезают со стороны почки. Раздражая периферический конец почечного нерва, разрезают его с одной стороны. Раздражая центральный разрезанный конец этого нерва, разрезают одну сторону почечного нерва, как при раздражении периферического конца после того, как отрезаны оба подчревных нерва. Затем выделяют мочевой пузырь, в него через небольшой разрез на верхушке свода вставляют канюлю, соединенную со шприцем и датчиком давления, и после этого перевязывают проксимальную уретру. Через пятнадцать минут после операции при помощи шприца в мочевой пузырь вводят теплый соляной раствор в количестве (0.1-0.2 мл), достаточно малом, чтобы не вызвать периодическое сокращение. Изменение внутрипузырного давления регистрируют на самописце при помощи датчика давления. Почечный нерв раздражают со стороны надрезанного периферического или центрального конца при помощи платиновой электродной пары импульсом продолжительностью 1 мсек, с напряжением 3 В и частотой 10 Гц (для периферического) или напряжением 5 В и частотой 20 Гц (для центрального) в течение 5 секунд каждые 2 минуты. Растворенные в дистиллированной воде исследуемые соединения вводят через канюлю, вставленную в шейную вену при дозе 5 мг/кг.

В табл. 4 показана степень ингибирования сокращений при использовании исследуемых соединений через 2, 4, 10 и 20 минут после их введения, которую рассчитывают, сравнивая с контрольной реакцией до введения исследуемого соединения, и сравнивают с соответствующей величиной для группы животных, обработанных наполнителем - дистиллированной водой (непарный t-тест). Каждое значение в таблице соответствует среднему значению стандартная ошибка средних величин для 3-4 животных.

Как ясно из табл. 4, влияние соединений примеров 1, 2 и 43 на сокращения мочевого пузыря, вызванные раздражением центрального надрезного конца является более сильным, чем влияние на сокращения, вызванные раздражением периферического надрезанного конца. Результат предполагает, что влияние соединений данного изобретения может быть опосредовано главным образом через центральную нервную систему.

Эксперимент 3. Ингибиторное действие на диагностическое поведение Для эксперимента используют самцов крыс Std-Wistar весом 150-200 г в группах по 5 животных. Через час после орального введения исследуемых соединений, суспендированных в 0.5% водном растворе трагаканта, животных индивидуально помещают в клетку для исследования (23x35x30 см) на приборе "Animex activity meter" (Farad Co., Sweden). Сразу после этого начинают подсчет двигательной активности и продолжают в течение трех минут. Определяют среднее значение диагностического повеления (подсчет/3 минуты) в группах, обработанных исследуемыми соединениями, и затем рассчитывают ингибиторное действие каждого исследованного соединения по сравнению с контрольной группой (группа, обработанная 0,5% водным раствором трагаканта). Результаты показаны в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 4 и 5.

Эксперимент 4. Ингибиторное действие на полисинаптический спинальный рефлекс.

Эксперимент проводят согласно способу ltoh и др. [Japan (period) J. Pharmacol, 32, 1125 (1982)] используют самцов крыс Std-Wistar весом 250-350 г в группах по 4-6 животных. Под анестезией комбинированной внутрибрюшинной инъекции уретана (400 мг/кг) и альфа-хлоралозы (50 мг/кг) крысу, фиксированную в стереотаксическом аппарате, зажимают в позвоночнике и большеберцовой кости. В левую икроножную мышцу вводят концентрический игловой электрод и центральный конец ипсилатерального общего перонеального нерва с той же стороны предельно (supramaximally) раздражают при помощи электрического стимулятора (прямоугольный импульс, 0.1 мсек, 0.1 Гц). Исследуемые соединения, растворенные в дистиллированной воде, вводят через канюлю, вставленную в правую бедренную вену, и периодически снимают вызванную электромиограмму (2, 5, 10, 20 и 30 минут после инъекции). Ингибирующее влияние исследуемых соединений на амплитуду вызванной электромиограммы выражают в процентах от амплитуды до введения и затем рассчитывают величину ID₅₀ (доза, необходимая для 50% ингибирования амплитуды) согласно способу Litchfield-Wilcoxon на основании максимальной степени ингибирования при каждой дозе. Результаты представлены в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 3 и 5.

Эксперимент 5. Острая токсичность.

Используют самцов мышей ddY весом 18-25 г в группах по 5-15 животных.

Исследуемые соединения, суспендированные в 0.5% водном растворе трагаканта, вводят орально и наблюдают смертность в течение 7 дней после введения. Рассчитывают LD₅₀ (50% летальная доза) согласно способу Litchfield-Wilcoxon. Результаты представлены в табл. 5 вместе с результатами экспериментов 3 и 4.

Как ясно из табл. 5, ингибиторные эффекты соединений примеров 1 и 2 на диагностическое поведение менее сильны, чем эффект Соединения А,