Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение

Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение

Реферат

 

Производные 4-амино-3-ацилхинолина общей формулы I, где R¹, R³ - С_1-6алкил, R² - С_1-6алкил, галоген, С_1-6алкокси, R⁴ - Н, С_1-6алкил, галоген или ОН, m = 2 или 3, n - целое число 0, 1, 2, или их фармацевтически приемлемые соли экзогенно или эндогенно тормозят стимулированную секрецию желудочной кислоты и могут быть использованы в профилактике и лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. 8 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые экзогенно или эндогенно тормозят усиленную секрецию желудочного сока и таким образом могут использоваться в профилактике и лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Кроме того, изобретение относится к соединениям изобретения для применения в терапии; к способам получения таких новых соединений; к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение изобретения, или его терапевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента; и к использованию активных соединений в приготовлении лекарственных средств для медицинского назначения, указанного выше.

Известны замещенные производные хинолина, тормозящие секрецию желудочного сока (EP A1-259, 174 и EP-A1-330, 485).

Неожиданно обнаружено, что соединения формулы I, которые представляют собой производные 4-амино-3-ацилхинолина, в которых хинолин замещен в 8-позиции алкилтиоэтокси-, алкилтиопропокси-, алкилсульфинилэтокси-, алкилсульфинилпропокси-, алкилсульфонилэтокси- или алкилсульфонилпропокси группой, эффективны в качестве ингибиторов секреции кислоты желудочного сока, и что они оказывают тормозящее действие на желудочно-кишечную H⁺, K⁺ - АТФ-азу (аденозинтрифосфатазу).

Таким образом, изобретение относится к соединениям общей формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, в которых R¹ - (a) C₁-C₆ алкил, (b) C₃-C₆ циклоалкил, или (с) C₃-C₆, C₁-C₆ циклоалкилалкил; R² - (a) H, (b) C₁-C₆ алкил, (c) C₁-C₆ алкокси, или (d) галоген; R³ - C₁-C₆ алкил; R⁴ - (a) H, (b) C₁-C₄ алкил, (c) галоген, или (d) OH; m - целое число 2 или 3; и n - целое число 0, 1 или 2.

В описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название охватывает все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, где существуют такие изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и их сольваты, например гидраты.

В описании и прилагаемой формуле изобретения используются следующие определения.

Если не обозначено или не указано иначе, термин "C₁-C₆ алкил" означает алкиловую группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, а именно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.

Если не указано иначе, термин "циклоалкил" означает циклическую алкиловую группу с размером кольца от C₃ до C₆ с возможным дополнительным замещением низшим алкилом, а именно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил и циклогептил.

Если не указано иначе, термин "C₁-C₆ алкокси" означает прямую или разветвленную алкокси группу с 1-6 атомами углерода, а именно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, три-бутокси и пентокси и гексокси с прямой и разветвленной цепью.

Если не указано иначе, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

В зависимости от условий процесса и исходных материалов конечные продукты формулы I получают или в нейтральной, или солевой форме. И свободное основание, и соли этих конечных продуктов входят в объем изобретения.

Соли кислотного присоединения новых соединений можно известным способом преобразовать в свободное основание, используя основные агенты, такие как щелочи, или ионообменом. Полученное свободное основание может также образовать соли с органическими или неорганическими кислотами.

В получении солей кислотного присоединения используются предпочтительно такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, сульфокислоты, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая кислоты, пировиноградная, п-гидроксибензойная, эмбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота, галогенбензолсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых R¹ - CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, циклопропил или циклопропилметил; R2 - CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃ или галоген; R³ - CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂CH₃; и R⁴ - H, CH₃, CH₂CH₃, галоген или OH.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых R¹ - CH₂CH₃ или CH₂CH₂CH₃; R² - CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, OCH₃ или Cl; R³ - CH₃, CH₂CH₃, или CH₂CH₂CH₃; и R⁴ - H, CH₃, F, Cl или OH.

Наиболее предпочтительным соединением изобретения является то, в котором R¹ - CH₂CH₂CH₃; R² и R³ - CH₃; R⁴ - H; m - 2; и n - 1; т.е. соединение 3-бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилсульфинилэтокси)хинолин.

Изобретение относится к применению соединений формулы I в лечении.

Настоящее изобретение также касается способов получения соединений с общей формулой I. Такие соединения получают следующим образом: (A) Соединение общей формулы II в которой R² и R⁴, как определены выше, взаимодействуют с соединением общей формулы III в которой R¹, R³, m и n имеют значения, определенные выше, и X - удаляющая группа, такая как галоид, тозилокси или мезилокси.

Соединения формулы III являются новыми и являются объектом изобретения.

Эту реакцию проводят в растворителе или без него. Если растворитель используют, то предпочтительно такой, как ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол или диметилформамид.

Если реакцию проводят с растворителем, диапазон температуры реакции составляет от 20^oC до около температуры кипения растворителя, более предпочтительно от около 20^oC до около 110^oC. Время реакции составляет обычно от 1 часа до около 24 часов.

Если реакцию проводят без растворителя, диапазон температуры составляет от 30^oC до около 170^oC. Время реакции от 15 минут до около 2 часов.

(B) Соединения формулы I, где R¹, R², R³, R⁴ и m имеют значения, определенные выше, под (A) и n = 1 или 2, можно получить окислением соединения формулы I, в которой R¹, R², R³, R⁴ и m - как определены выше в (A) и n = 0.

Окисление проводят с использованием окислительного агента, такого как гипохлорит натрия, азотная кислота, перекись водорода, (возможно в присутствии соединений ванадия), перкислоты, эфирперкислот, озон, двуокись азота, йодзобензол, N-галосукцинимид, 1-хлорбензотриазол, т-бутилгипохлорит, диазабицикло-[2,2,2]-октан-бром-комплекс, метапериодат натрия, двуокись селена, двуокись марганца, хромовая кислота, нитрат церия-аммония, бром, хлор и хлорид сульфурила.

Окисление проводят в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, спирты, эфиры или кетоны. Окисление проводят также энзиматически с использованием окислительного фермента или микробиотически с использованием подходящего микроорганизма.

Соединения общей формулы II имеются в продаже, либо их можно получить известными способами.

Соединения общей формулы III можно получить следующими способами и в соответствии с примерами, указанными ниже.

Кроме того, изобретение относится к использованию соединений, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для торможения секреции желудочного сока или для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

В более общем смысле соединения согласно изобретению можно использовать для профилактики и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний желудка, связанных с секрецией кислоты, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-пищеводный рефлюкс и синдром Золлингера-Эллисона.

Кроме того, соединения можно использовать для лечения других желудочно-кишечных расстройств, в которых желательно антисекреторное действие, например, у больных с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы и у больных с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением.

Их можно также использовать для больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, а также в пред- и послеоперационных ситуациях, чтобы избежать отсасывания кислоты и образования язвы.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно изобретению или его терапевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Соединения изобретения можно также использовать в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики соединений, вовлекающих заражение Helicobacter pylori слизистой желудка человека. Такими другими активными ингредиентами могут быть антимикробные агенты, в частности: - ламтамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим; или макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин; или тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин; или аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин; или хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин; или другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол; или препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

Для клинического использования соединения изобретения формуются в фармацевтические препараты для орального, ректального, парентерального или другого способа назначения. Фармацевтический препарат содержит соединение изобретения в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя, или капсулой.

Эти фармацевтические препараты являются еще одним объектом изобретения. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95% от веса препарата, предпочтительно между 0,2-20% в препаратах для парентерального применения и предпочтительно между 1 и 50 вес.% в препаратах орального назначения.

В приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение настоящего изобретения в форме единиц дозировки для орального назначения, выбранное соединение можно смешивать с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другим подходящим ингредиентом, а также с агентами, способствующими распаду, и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, натрий стерил фумарат и полиэтиленгликолевые воски.

Затем смесь формуется в гранулы или прессуется в таблетки. Можно подготовить мягкие желатиновые капсулы, в состав которых будут входить растительное масло, жир или другой подходящий носитель для таких капсул и которые будут содержать смесь активного соединения или соединений изобретения.

Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного соединения. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошковыми ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Единицы дозировки для ректального назначения можно приготовить: (i) в форме шариков, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ii) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (iii) в форме готовой микроклизмы; или (iv) в форме сухого препарата микроклизмы, который восстанавливается в подходящем растворителе непосредственно перед назначением.

Жидкие препараты для орального назначения можно приготовить в виде сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащий от 0,2% до 20% по весу активного ингредиента и остальную часть, состоящую из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.

При желании такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой сгуститель. Жидкие препараты для орального назначения можно также получить в виде сухого порошка, который восстанавливается подходящим растворителем непосредственно перед применением.

Растворы для парентерального назначения можно приготовить в качестве раствора соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1% до 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферы и дозируются в дозы в пузырьки или ампулы. Растворы для парентерального назначения можно приготовить в качестве сухого препарата с последующим восстановлением подходящим растворителем сразу перед использованием.

Обычная дневная доза активного вещества имеет большой диапазон и зависит от разных факторов, таких как, например, индивидуальные потребности каждого больного, способ назначения и заболевание. В общем, оральные и парентеральные дозировки составляют диапазон от 5 до 1000 мг в день активного вещества.

Примеры 1. Получение соединений изобретения Пример 1 Получение 3-бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)-хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,67 г, 2,1 мМ) и о-толуидина (0,24 г, 2,3 мМ) в ацетонитриле нагревают до 55^oC и перемешивают 3,5 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растирают с диизопропилэфиром. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 0,55 г (66%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 500 МГц, CDCl₃) 1,05 (т, 3H), 1,84 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,10 (м, 4H), 4,34 (т, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,95-7,15 (м, 5H), 7,27 (д, 1H), 9,26 (с, 1H), 11,84 (с, 1H).

Пример 2 Получение 3-бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилсульфинилэтокси) хинолина 3-Бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,15 г, 0,38 мМ) растворяют в метиленхлориде (3 мл) и охлаждают до -20^oC. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,089 г, 0,36 мМ) в 1 мл метиленхлориде. Температуру поднимают до комнатной, после чего раствор перемешивают 15 минут при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография с метиленхлоридом:метанолом 10:1 в качестве элюанта дает 0,064 г (41%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,04 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,08 (т, 2H), 3,21 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 4,62 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,94-7,16 (м, 5H), 7,28 (д, 1H), 9,20 (с, 1H), 11,82 (с, 1H).

Пример 3 Получение 3-бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилсульфонилэтокси) хинолина 3-Бутирил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,037 г, 0,092 мМ) растворяют в метиленхлориде (1,5 мл) и охлаждают до -20^oC. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,047 г, 0,19 мМ) в 0,5 мл метиленхлорида. Температура поднимается до комнатной, после чего раствор перемешивают 30 минут при комнатной температуре и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Растирают с диизопропиловым эфиром и кристаллизуют. После хроматографии осадка с метиленхлоридом:этилацетатом в качестве элюанта 1:1, а в конце с чистым этилацетатом выделяют 0,022 г (56%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 500 МГц, CDCl₃) 1,07 (т, 3H), 1,84 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 3,10 (т, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,62 (т, 2H), 4,61 (т, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,94-7,17 (м, 5H), 7,28 (м, 1H), 9,15 (с, 1H), 11,86 (с, 1H).

Пример 4 Получение 3-бутирил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси) хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (400 мг, 1,23 мМ) и 2-изопропиланилина (1,0 г, 7,4 мМ) нагревают до 150^oC в течение 30 минут. Смесь разбавляют CHCl₃ и экстрагируют 2N HCl. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Остаток хроматографируют (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) с выходом 340 мг (80,5%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,0 (т, 3H), 1,1 (д, 3H), 1,2 (д, 3H), 1,75 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 3,1 (м, 3H), 3,2 (т, 2H), 4,3 (т, 2H), 6,8 (д, 1H), 7,0-7,2 (м, 4H), 7,4 (м, 2H), 9,4 (д, 1H).

Пример 5 Получение 3-бутирил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина 3-Бутирил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,22 г, 0,52 мМ) растворяют в метиленхлориде (15 мл) и добавляют к смеси 0,093 г NaHCO₃ в 15 мл H₂O. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,12 г, 0,50 мМ) в 7 мл метиленхлорида при 4^oC. При этой температуре раствор перемешивают 1 час.

Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Хроматография с метиленхлоридом: метанолом 10: 1 в качестве элюанта дает 0,130 г (57%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,0 (т, 3H), 1,3 (м, 6H), 1,8 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 3,08 (т, 2H), 3,2 (м, 6H), 3,35 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,6 (м, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,86 (т, 1H), 7,05 (м, 3H), 7,2 (т, 1H), 7,38 (д, 1H), 9,18 (с, 1H), 11,8 (с, 1H).

Пример 6 Получение 3-бутирил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2- метилсульфонилэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,22 г, 0,52 мМ) в 15 мл метиленхлорида и NaHCO₃ (0,186 г, 2,2 мМ) в 15 мл H₂O охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (0,24 г, 1,0 мМ) в 7 мл метиленхлорида. После перемешивания 1 час при 4^oC органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают.

Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 90:10) дает 16 мг (6,8% нужного продукта.) (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,05 (т, 3H), 1,2 (м, 6H), 1,8 (м, 2H), 3,1 (т, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 4,6 (м, 3H), 6,85 (д, 2H), 6,9-7,1 (м, 4H), 7,4 (д, 1H), 9,1 (с, 1H), 11,84 (с, 1H).

Пример 7 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси) хинолина Смесь 3-пропаноил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,60 г, 1,9 мМ) и о-толуидина (0,25 г, 2,3 мМ) в ацетонитриле нагревают до 55^oC и перемешивают 3,5 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и 10% раствором карбоната натрия.

Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:EOAc 60:40) дает 0,45 г (61%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,26 (т, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,06 (т, 2H), 3,10 (кв, 2H), 4,33 (т, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,96-7,12 (м, 5H), 7,25 (д, 1H), 9,26 (с, 1H), 11,78 (с, 1H).

Пример 8 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,10 г, 0,26 мМ) растворяют в метиленхлориде (5 мл). Добавляют NaHCO₃ (45 мг) в H₂O (5 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,062 г, 0,25 мМ) в метиленхлориде (5 мл).

После перемешивания 1 час при 2-4^oC органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:EtOH 90:10) дает 50 мг (48%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,26 (т, 3H), 2,33 (с, 2H), 2,78 (с, 3H), 3,10-3,50 (м, 4H), 4,61 (м, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,92-7,11 (м, 5H), 7,28 (д, 1H), 9,18 (с, 1H), 11,81 (с, 1H).

Пример 9 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- метилсульфонилэтокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,12 г, 0,32 мМ) растворяют в метиленхлориде (5 мл). Добавляют NaHCO₃ (110 мг) в H₂O (10 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,17 г, 0,69 мМ) в метиленхлориде (5 мл).

После перемешивания 1 час при 2-4^oC органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:EtOAc 50:50) дает 0,060 г (45%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,26 (т, 3H), 2,34 (д, 3H), 3,15 (кв, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,61 (т, 2H), 4,58 (т, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,95-7,11 (м, 5H), 7,26 (д, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,81 (с, 1H).

Пример 10 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-пропаноил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,093 г, 0,34 мМ) и 2-этиламина (0,048 г, 0,39 мМ) в ацетонитриле (1 мл) нагревают до 65^oC и перемешивают 4,0 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют (SiO₂; этилацетат) с выходом 40 мг (30%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,22-1,30 (м, 6H), 2,22 (с, 3H), 2,76 (кв, 2H), 3,06 (т, 2H), 3,15 (кв. 2H), 4,34 (т, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,91-7,06 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 11,83 (с, 1H).

Пример 11 и 12 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина (пример 11) и 3-пропаноил-4-(2- этилфениламино)-8-(2-метилсульфонилэтокси)хинолина (пример 12) 3-Пропаноил-4-(2-этилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,022 г, 0,056 мМ) растворяют в метиленхлориде (0,7 мл). Добавляют NaHCO₃ (12 мг) в H₂O (0,7 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 71% м-СРВА (0,017 г, 0,07 мМ) в метиленхлориде (0,5 мл).

После перемешивания в течение 1 часа при 2-4^oC органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂:MeOH 90:10) дает 8 мг (35%) соединения по примеру 11 и 10 мг (42%) соединения по примеру 12.

Пример 11: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,25 (м, 6H), 2,73-2,81 (м, 5H), 3,15 (кв, 2H), 3,22 (м, 1H), 3,41-3,49 (м, 1H), 4,62 (м, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,93-7,19 (м, 5H), 7,31 (д, 1H), 9,19 (с, 1H), 11,88 (с, 1H).

Пример 12: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,29 (м, 6H), 2,77 (кв, 2H), 3,16 (кв, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,61 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,94-7,20 (м, 5H), 7,31 (д, 1H), 9,14 (с, 1H), 11,90 (с, 1H).

Пример 13 Получение 3-бутирил-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-8-(2- метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (2,75 г, 8,2 мМ) и 3-фтор-2-метиланилина (1,34 г, 10,7 мМ) в ацетонитриле (20 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником 8 часов. Раствор охлаждают и отфильтровывают 1,52 г кристаллизованного продукта. Фильтрат выпаривают и хроматографируют (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) с выходом 0,4 г нужного продукта. Общий выход: 1,92 г (57%).

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,85 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,05 (м, 4H), 4,35 (т, 2H), 6,75-6,90 (м, 2H), 7,00 (м, 4H), 9,20 (с, 1H), 11,80 (с, 1H).

Примеры 14 и 15 Получение 3-бутирил-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина (пример 14) и 3-бутирил-4-(4-фтор-2- метилфениламино)-8-(2-метилсульфонилэтокси)хинолина (пример 15) 3-Бутирил-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (1,6 г, 3,88 мМ) растворяют в метиленхлориде (35 мл). Добавляют раствор NaHCO₃ 0,3 М (36 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (2,22 г, 5,04 мМ) в метиленхлориде (16 мл).

После перемешивания в течение 1 часа при 2-4^oC органический слой промывают 0,3 М раствора NaHCO₃. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) дает 1,55 г (93%) соединения по примеру 14 и 0,31 г (18%) соединения по примеру 15.

Пример 14: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 0,95 (т, 3H), 1,75 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,70 (с, 3H) 3,00 (т, 2H), 3,10 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 4,50 (м, 2H), 6,70 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 3H), 7,00 (м, 1H), 9,10 (с, 1H), 11,85 (с, 1H).

Пример 15: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 3,10 (т, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,60 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 6,75-6,80 (м, 1H), 6,85-6,90 (м, 1H), 6,95-7,05 (м. 4H), 9,15 (с, 1H), 11,85 (с, 1H).

Пример 16 Получение 3-пропаноил-4-(2-изопропилфениламино)-8-(2- метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-пропаноил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (305 мг, 1 мМ) и 2-изопропиланилина (1 мл) в 25 мл ацетонитрила подвергают кипячению с обратным холодильником всю ночь. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на препаративной тонкослойной хроматографии (метиленхлорид: этилацетат 1:1) с выходом 30 мг (8%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,3 (м, 9H), 2,25 (с, 3H), 3,05 (т, 2H), 3,15 (кв, 2H), 3,4 (м, 1H), 4,3 (т, 2H), 6,80 (д, 1H), 7,0 (м, 4H), 7,2 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 9,2 (с, 1H).

Пример 17 Получение 3-бутирил-4-(2-этилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилэтокси)хинолина (3,69 г, 9,84 мМ) и 2-этиланилина (1,55 г, 12,8 мМ) в ацетонитриле (20 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником 6 часов. Раствор выпаривают. Хроматография (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 97:3) дает 2,79 г (69%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,00 (т, 3H), 1,25 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,80 (м, 2H), 3,10 (м, 4H), 4,35 (т, 2H), 6,85 (м, 1H), 6,90-7,10 (м, 4H), 7,15 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 9,20 (с, 1H).

Примеры 18 и 19 Получение 3-бутирил-4-(2-этилфениламино)-8-(2-метилсульфинилэтокси) хинолина (пример 18) и 3-бутирил-4-(2-этилфениламино)-8-(2- метилсульфонилэтокси)хинолина (пример 19) 3-Бутирил-4-(2-этилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (1,98 г, 4,85 мМ) растворяют в метиленхлориде (40 мл). Добавляют 0,3 М раствора NaHCO₃ (45 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (1,54 г, 6,31 мМ) в метиленхлориде (20 мл).

После перемешивания в течение 1 часа при 2-4^oC органический слой промывают 0,3 М NaHCO₃. Органический слой высушивают над Na₂S0₄ и выпаривают. Хроматография (SiO₂; CHCl₂:MeOH 97:3) дает 0,62 г (30%) вещества примера 18 и 0,39 г (18%) вещества примера 19.

Пример 18: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,85 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 3,05 (т, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 1H), 4,65 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,05-7,10 (м, 3H), 7,15 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 9,20 (с, 1H), 11,95 (с, 1H).

Пример 19: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,30 (т, 3H), 1,85 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 3,10 (т, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,65 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,95-7,10 (м, 4H), 7,20 (т, 1H), 7,30 (м, 1H), 9,10 (с, 1H).

Пример 20 Получение 3-пропаноил-4-(2-этилфениламино)-8-(2-пропилтиоэтокси) хинолина 3-Пропаноил-4-хлор-8-(2-пропилтиоэтокси)хинолин (2,5 г, 7,40 мМ) и о-толуидин (0,95 г, 8,86 мМ) подвергают кипячению с обратным холодильником в ацетонитриле (10 мл) 2 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и 10% раствором Na₂CO₃.

Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищают колонной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат 80:20). Получают 1,8 г (60%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,00 (т, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,66 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,62 (т, 2H), 3,09 (т, 2H), 3,14 (кв, 2H), 4,32 (т, 2H), 6,80-7,25 (м, 7H), 9,22 (с, 1H), 11,76 (с, 1H).

Пример 21 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- пропилсульфинилэтокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-пропилтиоэтокси)хинолин (0,5 г, 1,22 мМ) растворяют в 10 мл метиленхлорида.

Добавляют раствор бикарбоната натрия (250 мг, 3,0 мМ) в 10 мл воды. Смесь охлаждают до 2-4^oC. По каплям в течение 10 минут добавляют раствор 70% м-СРВА (295 мг, 1,20 мМ) в 10 мл метиленхлорида.

Температура поднимается до комнатной, и смесь перемешивают при этой температуре 30 минут. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Остаток очищают колонной хроматографией (метиленхлорид:этанол 90:10) с получением 380 мг (73%) названного соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,11 (т, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,87 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,89 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 3H), 3,40 (м, 1H), 4,63 (кв, 2H), 6,90-7,40 (м, 7H), 9,19 (с, 1H), 11,85 (с, 1H).

Пример 22 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2- пропилсульфонилэтокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(2-пропилтиоэтокси)хинолин (500 мг, 1,22 мМ) растворяют в 10 мл метиленхлорида. Добавляют раствор бикарбоната натрия (500 мг, 5,95 мМ) в 10 мл воды. Смесь охлаждают до 2-4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (600 мг, 2,43 мМ) в 10 мл метиленхлорида.

Температуре дают подняться до комнатной, и при этой температуре перемешивание продолжается 30 минут. Слой метиленхлорида отделяют и промывают водой. Затем органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищают колонной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат 50:50). Получают 340 мг (63%) названного соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,13 (т, 3H), 1,27 (т, 3H), 1,96 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 3,16 (кв, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,58 (т, 2H), 4,58 (т, 2H), 6,85-7,25 (м, 7H), 9,12 (с, 1H), 11,81 (с, 1H).

Пример 23 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(3- пропилтиопропокси)хинолина 3-Пропаноил-4-хлор-8-(3-пропилтиопропокси)хинолин (2,0 г, 5,7 мМ) и о-толуидин (0,7 г, 6,5 мМ) подвергают кипячению с обратным холодильником в ацетонитриле (10 мл) 2 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и 10% раствором Na₂CO₃.

Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Остаток очищают колонной хроматографией (метиленхлорид: этилацетат 70:30). Получают 1,3 г (54%) названного соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 0,94 (т, 3H), 1,26 (т, 3H), 1,57 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 1,34 (с, 3H), 2,49 (т, 2H), 2,75 (т, 2H), 3,15 (кв, 2H), 4,27 (т, 2H), 6,83-7,23 (м, 7H), 9,22 (с, 1H), 11,73 (с, 1H).

Пример 24 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(3-пропилсульфинил- пропокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(3-пропилтиопропокси)хинолин (200 мг, 0,47 мМ) растворяют в 5 мл метиленхлорида. Добавляют раствор бикарбоната натрия (80 мг, 0,95 мМ) в 5 мл воды. Смесь охлаждают до 2-4^oC. По каплям в течение 10 минут добавляют раствор 70% м-СРВА (115 мг, 0,47 мМ) в 5 мл метиленхлорида.

Температуре дают подняться и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Слой метиленхлорида отделяют и промывают водой. Затем органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищают колонной хроматографией (метиленхлорид:этанол 95:5). Получают 160 мг (77%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,06 (т, 3H), 1,27 (т, 3H), 1,79 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,49 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 3H), 2,93 (м, 1H), 3,17 (кв, 2H), 4,34 (м, 2H), 6,85-7,30 (м, 7H), 9,26 (с, 1H), 12,01 (с, 1H).

Пример 25 Получение 3-пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(3- пропилсульфонилпропокси)хинолина 3-Пропаноил-4-(2-метилфениламино)-8-(3-пропилтиопропокси)хинолин (200 мг, 0,47 мМ) растворяют в 5 мл метиленхлорида. Добавляют раствор бикарбоната натрия (160 мг, 1,90 мМ) в 5 мл воды. Смесь охлаждают до 2-4^oC. По каплям в течение 5 минут добавляют раствор 70% м-СРВА (230 мг, 0,94 мМ) в 5 мл метиленхлорида.

Температуре дают подняться и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Слой метиленхлорида отделяют и промывают водой. Затем органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Сырой продукт очищают колонной хроматографией (SiO₂; метиленхлорид:этилацетат 50:50). Получают 110 мг (51%) названного соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,06 (т, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,88 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 2,97 (т, 2H), 3,16 (кв, 2H), 3,32 (т, 2H), 4,35 (т, 2H), 6,85-7,30 (м, 7H), 9,19 (с, 1H), 11,78 (с, 1H).

Пример 26 Получение 3-бутирил-4-(4-гидрокси-2-метилфениламино)-8-(2- метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (2,48 г, 6,63 мМ) и 4-гидрокси-2-метиланилина (1,06 г, 8,62 мМ) в ацетонитриле (20 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником 8 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток хроматографируют (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5) с выходом 1,22 г (45%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 3,00-3,10 (м, 4H), 4,30 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 6,75-6,85 (м, 2H), 6,95 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 1H), 9,15 (с, 1H).

Примеры 27 и 28 Получение 3-бутирил-4-(4-гидрокси-2-метилфениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина (пример 27) и 3-бутирил-4-(4-гидрокси- 2-метилфениламино)-8-(2-метилсульфонилэтокси)хинолина (пример 28) 3-Бутирил-4-(4-гидрокси-2-метилфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (1,06 г, 2,59 мМ) растворяют в метиленхлориде (25 мл). Добавляют раствор 0,3 М NaHCO₃ (24 мл). Смесь охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (0,82 г, 3,37 мМ) в метиленхлориде (15 мл).

После перемешивания 1,5 часа при 2-4^oC органический слой промывают раствором 0,3 NaHCO₃. Органический слой высушивают над Na₂SO₄ и выпаривают. Хроматография на силикагеле с EtOAc:CH₂Cl₂ 1:1 в качестве элюанта дает 0,4 г (35%) соединения примера 27 и с последующим CH₂Cl₂:MeOH 9:1 дает 0,52 г (47%) соединения примера 28.

Пример 27: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 1H), 4,55 (м, 2H), 6,55-6,60 (м, 1H), 6,75-6,80 (м, 2H), 6,90-6,95 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 2H), 9,15 (с, 1H).

Пример 28: (¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃) 1,05 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 3,05 (т, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,60 (м, 2H), 4,55 (м, 2H), 6,55-6,60 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,80-6,85 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 9,10 (с, 1H).

Пример 29 Получение 3-бутирил-4-(2-хлорфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,8 г, 2,5 мМ) и 2-хлоранилина (0,47 г, 3,7 мМ) в толуоле (12 мл) нагревают до 90^oC и перемешивают 3,0 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляют метиленхлорид и воду. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Растирание с изопропиловым эфиром дает 0,84 г (81%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 3,10-3,15 (м, 4H), 4,35-4,40 (м, 2H), 6,80-6,90 (м, 1H), 7,05-7,15 (м, 5H), 7,45-7,50 (м, 1H), 9,30 (с, 1H), 11,55 (с, 1H).

Пример 30 Получение 3-бутирил-4-(2-хлорфениламино)-8-(2-метилсульфинилэтокси) хинолина 3-Бутирил-4-(2-хлорфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,34 г, 0,82 мМ) растворяют в метиленхлориде (4 мл). Добавляют воду (2 мл) и гипохлорит натрия (5% в воде) (1,37 мл) и смесь перемешивают 2 часа. Добавляют еще порцию гипохлорита натрия (0,5 мл) и перемешивание продолжают 2 часа.

Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и изопропилового эфира и получают 0,25 г (71%) искомого соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 3,10 (т, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,60-4,70 (м, 2H), 6,80-6,90 (м, 1H), 7,00-7,20 (м, 5H), 7,40-7,50 (м, 1H), 9,30 (с, 1H), 11,60 (с, 1H).

Пример 31 Получение 3-бутирил-4-(2-хлорфениламино)-8-(2-метилсульфонилэтокси) хинолина Смесь 3-бутирил-4-(2-хлорфениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,4 г, 0,96 мМ) в метиленхлориде (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (0,48 г, 1,97 мМ) в метиленхлориде (5 мл).

После перемешивания в течение 1 часа органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем высушивают над сульфатом натрия, и выпаривают. Растирание с изопропиловым эфиром дает 0,28 г (65%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,75-1,90 (м, 2H), 3,10 (т, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,60-3,70 (м, 2H), 4,60-4,70 (м, 2H), 6,85-6,90 (м, 1H), 7,00-7,20 (м, 5H), 7,45-7,50 (м, 1H), 9,20 (с, 1H), 11,65 (с, 1H).

Пример 32 Получение 3-бутирил-4-(2-метоксифениламино)-8-(2-метилтиоэтокси) хинолина Смесь 3-бутирил-4-хлор-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,8 г, 2,5 мМ) и 2-метоксианилина (0,45 г, 3,7 мМ) в толуоле (12 мл) нагревают до 90^oC и перемешивают 3,0 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляют метиленхлорид и воду. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Растирание с изопропиловым эфиром дает 0,80 г (77%) нужного продукта.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,35-4,40 (м, 2H), 6,75-6,85 (м, 1H), 6,90-7,15 (м, 5H), 7,25-7,30 (м, 1H), 9,25 (с, 1H), 11,55 (с, 1H).

Пример 33 Получение 3-бутирил-4-(2-метоксифениламино)-8-(2- метилсульфинилэтокси)хинолина 3-Бутирил-4-(2-метоксифениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолин (0,35 г, 0,85 мМ) растворяют в метиленхлориде (4 мл). Добавляют воду (2 мл) и гипохлорит натрия (5% в воде) (1,42 мл) и смесь перемешивают 2 часа.

Добавляют еще порцию гипохлорита натрия (0,5 мл) и перемешивание продолжают 2 часа. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и изопропилового эфира и получают 0,32 г (88%) указанного в названии соединения.

(¹H-ЯМР, 300 МГц, CDCl₃): 1,05 (т, 3H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 3,05-3,10 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,60-4,70 (м, 2H), 6,80-6,85 (м, 1H), 6,90-7,20 (м, 5H), 7,30-7,35 (м, 1H), 9,20 (с, 1H), 11,60 (с, 1H).

Пример 34 Получение 3-бутирил-4-(2-метоксифениламино)-8-(2- метилсульфонилэтокси)хинолина Смесь 3-бутирил-4-(2-метоксифениламино)-8-(2-метилтиоэтокси)хинолина (0,35 г, 0,85 мМ) в метиленхлориде (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) охлаждают до 4^oC. По каплям добавляют раствор 70% м-СРВА (