Аминозамещенные пиразолы и промежуточные аминозамещенные пиразолы

Аминозамещенные пиразолы и промежуточные аминозамещенные пиразолы

Реферат

 

Описываются новые аминозамещенные пиразолы общей формулы I где значения R₁ - R₃, А, Z, Y, указанные в п.1 формулы изобретения, обладают антагонистической активностью в отношении релизинг-фактора кортикотропина. Они эффективны для лечения широкого ряда болезней, включая индуцированные стрессом заболевания. Описываются также промежуточные аминозамещенные пиразины. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается замещенных пиразолов, их содержащих фармацевтических композиций и применения их для лечения связанных со стрессом и других заболеваний. Соединения обладают антагонистической активностью относительно релизинг-фактора (фактор высвобождения) кортикотропина (CRF).

CRF антагонисты упоминаются в патентах США 4605642 и 5063245 и касаются пептидов и пиразолинонов, соответственно. Значение CRF антагонистов отмечается в литературе, например в патенте США 5063245, который включен здесь ссылкой. Недавно описана различная активность, которой обладают CRF антагонисты, у M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, p. 425-473 (1991), также включенной здесь ссылкой. На основании этих двух и других ссылок CRF антагонисты рассматриваются эффективными для лечения широкого ряда болезней, включая индуцированные стрессом болезни, такие как индуцированные стрессом депрессии, чувство страха и головные боли; абдоминальный синдром кишечника; воспалительные процессы; подавление иммунитета; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); старческий склероз мозга; болезни желудочно-кишечного тракта; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; лекарственную и алкогольную зависимости; наркоманию и проблемы оплодотворения.

Настоящее изобретение касается соединения формулы и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами, где A является CH₂; X₁ представляет собой ковалентную связь, CH₂, O, S или NR, где R означает водород, линейный C₁-C₆алкил или разветвленный C₃-C₈алкил; R₁, R₂ и R₃ каждый независимо друг от друга описывают линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, причем двойная связь не является смежной с N или X₁, когда X₁ означает кислород или серу, или C₃-C₇циклоалкил-(CH₂)_n, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; или R₁ и R₂ могут вместе с атомом азота образовывать насыщенное четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой; и R₃ может также быть (CH₂)_qQ₁R₁₉, причем q равняется 0, 1 или 2, Q₁ описывает O, S, NH, N(C₁-C₆алкил) или ковалентную связь, когда X₁ не является ковалентной связью, и R₁₉ определяет водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил или C₃-C₆циклоалкил-(CH₂)_n, где n равняется 0 - 4; Y описывает фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиперидинил, каждый из которых может быть замещен одним - тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром или метил, или одним трифторметилом; при условии, что Y является замещенным фенилом; и Z означает (a) где кольцо B описывает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазилил, пирролил, пиразодил, имидазолил, триазолил, тиенил или индолил, каждый из которых может быть замещен метилом, метокси, фтором, хлором, бромом или иодом; насыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо или частично ненасыщенное кольцо, содержащее одну или две двойных связи; R₄ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил; R₅ означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, или (CH₂)_o -X -(CH₂)_r-Q₂-R₆; R₆ описывает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил или C₃-C₈алкенил; X₂ и Q₂ каждый независимо друг от друга является О, S, NH, N(C₁-C₆алкил) или один из X₂ и Q₂ могут быть ковалентной связью; m равняется 0 или 1; o составляет 1 или 2; p равняется 1 или 2; и r составляет 0, 1 или 2; (b) где R₄ и R₅ имеют значения, определенные ранее и t и n каждый независимо друг от друга равняются 1 или 2; (c) -NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₆ линейный алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, (CH₂)_vCH₂OH, (CH₂)_vNR₉R₁₀, где v составляет 0-3 и R₉ и R₁₀ каждый независимо друг от друга описывают водород или линейный C₁-C₆алкил; C₁-C₁₂циклоалкил; (C₃-C₁₂циклоалкил) (CH₂)_n (C₆-C₁₀бициклоалкил)(CH₂)_n, где n составляет 0 - 4, бензосконденсированный C₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆гидроксиалкил, фенил, фенил (C₁-C₃алкилен), каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, такими как гидрокси, фтор, хлор, бром, C₁-C₅алкил, или C₁-C₅алкокси; или R₇ и R₈ могут быть вместе с атомом азота насыщенным или частично насыщенным 5- - 7-членным кольцом, которое может содержать один O, S, NH или N(C₁-C₆алкил) и которое может быть замещено C₁-C₆алкилом, гидрокси или фенилом, причем любая двойная связь (связи) не являются смежными с любым гетероатомом; (d) где B, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше, w, x, y и z каждый независимо друг от друга равняется 1 или 2 и w описывает (CH₂)_q, причем q имеет значения, определенные выше, N(C₁-C₆алкил) или кислород; (e) где B, R₄ m и p имеют значения, описанные ранее; (f) где В и R₄ имеют значения, определенные ранее; (g) O(CH₂)_vR₁₁ где v равняется 0-3 и R₁₁ означает линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензоизотиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазоладинил, морфолинил, пиперидинил или тиенил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил или трифторметил; (h) VII где A имеет значения, определенные выше, и связан с положением 1 или 2, в то время как R₁₄ присоединяется к положению 2 или 1, соответственно; F, G, H, I, J и K являются независимо друг от друга C или N, при условии, что не более трех из H, I, J и K являются азотами с не более чем двумя смежными азотами; R₁₂ и R₁₃ каждый независимо друг от друга означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, фтор, хлор, бром, трифторметил, гидрокси, тиол, C₁-C₁₂алкокси, C₁-C₁₂тиоалканил, C₃-C₁₂алкенокси или C₃-C₁₂тиоалкенил, причем двойная связь не является смежной с кислородом или серой, и R₁₄ описывает гидрокси, C₁-C₁₂алкокси, C₃-C₁₂алкенокси, причем двойная связь не является смежной с кислородом, или -X₂-(CH₂)r Q₂R₆, где X₂, r, Q₂ и R₆ имеют значения, определенные выше в пункте (a), за исключением того, что Q не является серой, или R₁₄ является NR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо друг от друга означает водород, линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной с азотом, или C₃-C₇циклоалкил-(CH₂)n, где n имеет значения, определенные выше, или R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота образуют насыщенное пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой; или (i) где D, E, F и G являются независимо друг от друга C или N, при условии, что атомами азота являются не более двух из D, E, F и G, и R₁₂ и R₁₄ имеют значения, определенные в пункте (h), A, определенный ранее, является связанным с углеродом в формуле XV, и R₁₄ является связанным с углеродом, расположенным смежно с углеродом, к которому присоединен A.

Более конкретные соединения формулы I изобретения включают соединения, где Y является фенилом, замещенным тремя заместителями, которые находятся в положениях 2, 4 и 6, например, 2,4,6-трихлорфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 2,6-дихлор-4-фторфенил.

Другими более конкретными соединениями формулы I являются соединения, где XR₃ означает этил или метилтио, соединениями, где R₁ и R₂ каждый представляет собой метил, и соединениями, где Z равняется NR₇R₈ и R₇ составляет фенил или фенил, замещенный одним из заместителей, таких как фтор, хлор, нитро, метил или метокси, и R₈ имеет значения, определенные выше, предпочтительно (CH₂)₃OH, CH₂CH₂OH или метил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, замещенный R₅, который составляет -(CH₂)_o-X₂-(CH₂)-Q₂-R₆, более конкретно R₅ означает -(CH₂)_kOH, где k равняется целому числу от 1 до 4, или -CH₂OCH₂CH₂OR₆. Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z составляет 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил, где R₅ является замещенным по 3 положению, и абсолютная конфигурация по 3 положению составляет или S, или R, или R, S.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z имеет значения, определенные выше в пункте (h); и соединения, где Z имеют значения, определенные в (h), A связан с положением 1, F, G, H, I, J и K являются каждый углеродом, и R₁₄ определяет метокси, этокси, изопропокси или циклопропилметокси в положении 2.

Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где Z имеет значения, определенные ранее в пункте (h), A связан c положением 1, K является азотом, F, G, H, I, J и K каждый означает углерод, и R₁₄ представляет собой -X₂-(CH₂)Q₂R₆ в 2 положении; соединения, где Z имеет значения, определенные в (h), A связан c положением 1, K является азотом, F, G, H, I и J каждый является углеродом, и R₁₄ составляет метокси, этокси, изопропокси или циклопропилметокси во втором положении; и соединения, где Z имеет значения, определенные в (h), A находится в положении 1 и R₁₄ составляет этокси, изопропокси или циклопропилметокси во втором положении. У этих предпочтительных соединений формулы I, где Z имеет значения, определенные в (h), R₁₂ и R₁₃ являются предпочтительно водородами.

Другими предпочтительными соединениями формулы являются соединения, где Z имеют значения, определенные ранее в пункте (a), B является фенилом, p и m каждый равняется I и R₅ означает CH₂OCH₃.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Z составляет где B является фенилом, m равняется 0 и p - 1.

Конкретные наиболее предпочтительные соединения изобретения включают: 2-{ 1-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол; энантиомерный [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5- метильсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил] диметиламин, производное (+) -3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(3-этоксиметил-3,4-дигидро-1H- изохинолин-2-илметил)-5-этил-2H-пиразол-3-ил] -диметиламин, производное (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4-(7-метоксихинолин-8-илметил) -2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2-этокси-нафтален-1-илметил)-5- этил-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; [4-(2-этокcинафтален-1-изметил)-5-этил-2-(2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол -3-ил]-диметиламин; [4-(7-метоксихинолин-8-илметил)-5-метилсульфанил-2-(2,4,6-трихлорфенил) -2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; 2-{ 1-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол; энантиомерный [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этил-4- (3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-2H-пиразол-3-ил] - диметиламин, производное (+)-3-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина; [4-(2-циклопропилметоксинафтален-1-илметил)-5-метилсульфанил-2- (2,4,6-трихлорфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; 2-{[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]- нафтален-2-илокси}-этанол; 2-{ 1-[5-диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиразол-4-илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол; [2-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-метоксиметил-4-(2-метокси-нафтален-1- илметил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; 2-{ 1-[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4- илметил]-нафтален-2-илокси}-этанол; [5-этил-4-(2-метокси-нафтален-1-илметил)-2-(2,4,6-триметилфенил)-2H- пиразол-3-ил]-диметиламин; 2-{2-[1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-диметиламино-3-этил-1H- пиразол-4-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}-этанол; [4-(3-метоксиметил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илметил)-5-метилсульфанил-2- (2,4,6-триметилфенил)-2H-пиразол-3-ил]-диметиламин; и 2-{2-[5-диметиламино-3-этил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметокси}-этанол.

Изобретение также касается соединения формулы IA (не показано) и его фармацевтически приемлемых солей с кислотами. Соединения формулы IA идентичны соединениям формулы I, за исключением того, что A является CH(C₁-C₆алкил), C(C₁-C₆алкил)₂, C(C₁-C₆алкил) (C₃-C₈алкенил), CH(CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4, или C(C₃-C₈алкенил)₂.

Изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения болезней, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, которая включает соединение формулы I или IA, как определено выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных болезней, и фармацевтически приемлемый носитель; и фармацевтическую композицию для лечения воспалительных процессов, болезней, обусловленных стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессию и головные боли, абдомидального синдрома кишечника, подавления иммунитета, ВИЧ инфекций, старческого склероза мозга, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, наркомании и проблем с оплодотворением, которая включает соединение формулы I или IA, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтический приемлемый носитель. Предпочтительными и более конкретными композициями изобретения являются такие композиции, которые содержат предпочтительные и более конкретные соединения формулы I, которые описаны ранее.

Изобретение касается, кроме того, метода лечения заболеваний, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, с помощью введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I или IA, которые описаны выше, и метода лечения болезней, обусловленных стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессию и головные боли, абдоминального синдрома кишечника, воспалительных процессов, подавления иммунитета, ВИЧ-инфекций, старческого склероза мозга, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, наркомании и проблем оплодотворения, особенно депрессии, с помощью введения пациентам, нуждающимся в таком лечении, соединения формулы I или IA, которые определены выше. Предпочтительными и более конкретными методами изобретения являются методы, включающие введение предпочтительного и более конкретного соединения формулы I, которое описано выше.

Изобретение также касается промежуточного соединения формулы где R является CH₂OH или C(O)O(C₁-C₃алкил), R₁, R₂ и R₃ означают каждый независимо друг от друга линейный C₁-C₆алкил, разветвленный C₃-C₈алкил, C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной с N или X₁, когда X₁ является кислородом или серой, C₃-C₇циклоалкил(CH₂)_n, где n равняется 0, 1, 2, 3 или 4; или R₁ и R₂ вместе о атомом азота могут образовывать насыщенное четырех-, пяти- или шестичленное кольцо, необязательно сконденсированное с бензогруппой; X₁ является ковалентной связью, CH₂NR, где R означает водород или линейный C₁-C₆алкил, O или S; и Y означает фенил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, бензимидазолил, фуранил, бензофуранил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, изокcазолил, бензизоксазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, оксазолил, бензоксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, или пиперидинил, причем каждый из них может быть замещен одним - тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, или метил, или одним трифторметилом; при условии, что Y является замещенным фенилом.

Когда здесь упоминаются группы (CH₂)_qQ₁R₁₉ и (CH₂)_o-X₂-(CH₂)_r-O₂-R₆, то тогда X₁ и Q₁ и X₂ и Q₂, соответственно, не являются оба сразу гетероатомами, когда q или r соответственно равняются 1.

Когда Y или R₁₁ являются гетероциклическими группами, то присоединение группы осуществляется через атом углерода.

Соединения формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы c сульфонилхлоридом, таким как метилсульфонилхлорид, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен или толуол, при температуре, от примерно -10 до примерно 30^oC, с последующей реакцией с соединением формулы ZH или ZМеталл, где Z имеет значения, определенные выше, и Металл означает щелочной металл, такой как натрий, литий или калий. Реакция с ZH проводится в основном в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при температуре от примерно 50 до примерно 100^oC в присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного металла, например, гидрида натрия, гидрида лития или гидрида калия, за исключением случаев, когда ZH является достаточно сильным основанием само по себе, в случае которых может быть использован стехиометрический избыток ZH или стехиометрическое количество ZH в присутствии пригодного сильного основания, такого как триалкиламин, например, триэтиламин. Реакция с ZМеталлом проводится в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре в ряду от примерно 50 до примерно 100^oC.

Соединения формулы VIII могут быть получены реакцией соединения формулы где X₁, Y, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, за исключением того, что R₁ и R₂ не являются водородами, с восстановителем, который совместим с химическими заместителями на аминопиразольном кольце, таком как диизобутилалюминийгидрид, в среде инертного к реакции растворителя, такого как тетрагидрофуран или эфир, при температурах от примерно -5 до примерно 30^oC.

Соединения формулы IX могут быть получены из соответствующих соединений, где R₁ и R₂ являются водородами (формула X, не показана) реакцией сначала с гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, затем с алкилирующими агентами R₁Hal и R₂Hal, где Hal является хлором, или бромом и R₁ и R₂ имеют значения, определенные ранее для формулы I, за исключением водорода, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от примерно 5 до 80^oC.

Соединения формулы X могут быть получены реакцией эфира 2-цианоакриловой кислоты формулы для получения соединения формулы I, где X₁ является серой, формулы для получения соединения формулы I, где X₁ является ковалентной связью, формулы для получения соединения формулы I, где X₁ является кислородом, или формулы для получения соединения формулы I, где X₁ является NR и означает водород, где R₁₇ представляет собой C₁-C₃алкил и R₁₈ - C₁-C₂алкил, с гидразином формулы NH₂NHY, где Y имеет значения, определенные ранее для формулы I. Реакция выполняется в растворителе, таком как C₁-C₈спирт, при примерно 50 - 150^oC, наиболее удобно при температуре кипения реакционной смеси, волнистая линия в некоторых формулах здесь означает, что другой изомер этого соединения включается в соответствии с общепринятым обозначением для стереоизомеров.

Промежуточные продукты формулы IX, полученные по вышеприведенной реакции из соединения формулы XIY, имеют формулу Они могут триалкилироваться при использовании, по крайней мере, трех эквивалентов гидрида щелочного металла и R₂Hal, где Hal является хлором или бромом, по способу, описанному выше для превращения соединений формулы X в соединения формулы IX при получении соединений формулы I, где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме водородов.

Вышеприведенные промежуточные продукты формулы IXA могут реагировать с соединением, предусматривающим N-защитную группу, для замены водорода в NHR₃ группе с последующим алкилированием R₂Hal или R₃Hal и удалением N-защитной группы для получения соединений формулы I, где X₁ является NRR₃, где R означает водород и R₂ и R₃ имеют значения, определенные выше для формулы I, кроме водорода.

Реакция соединений формулы где M является X₁, S и R₃ является R₁₈, C₁-C₆алкилом, с аминами, такими как RNH₂ или RR₃NH, в соответствующем растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 0^oC до примерно 100^oC дает в результате соединения формулы XV, в которых R₁₈M и X₁-R₃ каждая является RNH или NRR₃, где R имеет значения, определенные выше для формулы I, и R₃ означает линейный алкил, разветвленный C₃-C₈алкил или C₃-C₈алкенил, где двойная связь не является смежной c азотом.

Соединения формулы I, где Z имеет значения, определенные выше в пунктах (a), (h) или (i), где R₅ или R₁₄ означают X₂(CH₂)_rQ₂R₆, где Q₂ означает кислород и X₂, r и R₆ имеют значения, определенные выше, кроме того, что R₆ не является водородом, могут быть получены алкилированием соответствующего соединения, где R₅ или R₁₄ являются (CH₂)_o-X-(CH₂)₂-Q₂-R₆ и -X₂-(CH₂)_rQ₂R₆, соответственно, причем R₆ означает водород и Q₂ - кислород. В таких случаях, где R₅ и R₁₄ имеют концевые гидроксильные группы, гидроксигруппа в начале реагирует с сильным основанием, таким как гидрид щелочного металла, например, гидрид лития, натрия или калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при примерно 50 - 100^oC.

Результирующий алкоголят щелочного металла затем реагирует с алкил или арилсульфониловым эфиром формулы HO(CH₂)_rQ₂R₆, где R₆ имеет значения, определенные ранее в пункте (a), за исключением водорода. Эта реакция выполняется в присутствии растворителя, такого как хлористый метилен или толуол, при примерно 50 - 100^oC. Вышеприведенные сульфониловые эфиры могут быть получены теми же методами, как описано выше для активирования соединения формулы IX.

Вышеприведенный гидрид щелочного металла может быть заменен другим сильным основанием, включая металлорганические основания, такие как н-бутиллития, или основание аниона амина, такое как диизопропиламид лития. В таких случаях реакция образования алкоголята металла может выполняться в тетрагидрофуране при температурах от примерно -5^oC до примерно 65^oC.

Вышеуказанное алкилирование может также использоваться для получения соединений формулы I, где X₁ является кислородом и R₃-(CH₂)_qQ₁R₁₉, причем q, Q₁ и R₁₉ имеют значения, определенные ранее для формулы I, за исключением того, что R₁₉ не может быть гидрокси, из соответствующих соединений, где X₁R₃ означает гидрокси.

Соединения формулы IA, где A является CH(C₁-C₆алкил) или CH(CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4 (имеет формулу IB, не показана), могут быть получены из соединений формулы IX реакцией с реактивом Гриньяра формулы R₁₉MHal, где R₁₉ является C₁-C₆алкилом или (CH₂)_n (C₃-C₈алкенил), где n равняется 0 - 4, обычным способом, например, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя при примерно -78^oC - 50^oC с образованием кетона формулы Кетон XVI может превращаться в соответствующий енамин реакцией с соединением формулы ZH, где Z является (a) - (d), как описано ранее, при стандартных условиях дегидрирования, катализируемого кислотой. Енамин может превращаться в соединения формулы IA, где A означает chr₁₉, с помощью гидрирования водородом под давлением в присутствии катализатора благородного металла или восстановления с гидридом, таким как цианоборгидрид натрия или лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ).

Или же соединения формулы IB могут быть получены из соединений IX реакцией с ZH, где Z имеет значения, описанные ранее в пунктах (a) - (d), в присутствии гидридного восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или лития.

Соединения формулы IA, где A является C(C₁-C₆алкил)₂, C(C₁-C₆алкил) (C₃-C₈алкенил) или C(C₃-C₈алкенил)₂, могут быть получены из соединения формулы IX реакцией с концентрированной соляной кислотой при кипячении с образованием соединения формулы Соединения XVII могут бромироваться, например, с бромидом пиридиния в ТГФ с образованием соответствующего 4-бромида формулы XVIII (не показан), который может быть 4-металлирован in situ, так же как с трет-бутиллитием в диэтиловом эфире при -78^oC, затем обработкой in situ с иминиевым соединением формулы где R₁₉ имеет значения, определенные выше, R₂₀ является R₁₉, Z имеет значения, определенные выше в пунктах (a) - (d), и X является галогеном.

Соединения формулы IA, где A означает chr₁₉, где R₁₉ имеет значения, определенные выше, Z имеет значения, определенные выше в пунктах (h) или (i), и R₁₄ не имеет кислотных водородов, таких как гидроксилы, могут быть получены из соединений формулы I, где Z является (h) или (i) и другие заместители имеют значения, определенные выше для формулы I, с помощью обработки с сильным основанием, таким как трет-бутиллития в эфире или ТГФ и последующим алкилированием в том же растворителе с галогенидом формулы R₁₉X, где R₁₉ и X имеют значения, определенные ранее.

Когда соединения изобретения содержат хиральный центр, то предполагается, что изобретение включает рацемическую смесь и индивидуальные энантиомеры таких соединений. Например, соединение изобретения, где Z является 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, имеют следующий хиральный центр, когда Z замещен в положении 3 заместителем R₅, причем R₅ имеет значения, определенные ранее для формулы I, за исключением водорода где хиральный центр отмечен звездочкой.

Предпочтительные соединения изобретения формулы I или IA включают соединения, полученные из правовращающего (+) энантиомера промежуточного продукта ZH формулы где R₅ является гидроксиметилом или (C₁-C₆алкокси)метилом.

Соли с кислотами получают обычным способом при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используются обычные методики концентрирования или кристаллизаций. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота, и другие родственные кислоты.

Соединение изобретения может вводиться одно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, как одно- или многократная доза. Пригодными фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и разнообразные органические растворителя, фармацевтические композиции образуются при комбинировании новых соединений формулы I или IA и фармацевтически приемлемых носителей, которые затем удобно вводить в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и другие подобные. Эти фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат калия и фосфат кальция, наряду с разнообразными разрыхляющими добавками, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно в процессе таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурил сульфат натрия и тальк. Твердые композиции этого типа также могут использоваться как наполнители при получении мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительными материалами для этого являются лактоза или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими добавками или красителями и, если требуется, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.

Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемая стерильная водная среда легко доступна с помощью стандартных методик, известных по предшествующим работам.

Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных процессов кожи, и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Эффективная доза соединения формулы I зависит от пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, которые обычно известны врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат, хотя обычно суточная доза для заболевания, которые лечатся по изобретению и которые перечислены выше, будет изменяться от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг веса тела пациента. Более конкретно для лечения воспалительных процессов требуется от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, для старческого склероза мозга - от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг, так же как и для лечения индуцированных стрессом заболеваний, желудочно-кишечных болезней, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, лекарственной и алкогольной зависимостей, и проблем оплодотворения.

Методы тестирования соединений формулы I или IA на их CRF антагонистическую активность описаны в методиках из Enolocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptioles, 10, 179-188 (1985), которые определяют связывающую активность тестируемого соединения с CRF рецептором. Связывающая активность соединений формулы I и IA обычно изменяется от примерно 0,2 наномолей до примерно 10 микромолей.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1.

A. Метиловый эфир 5-амино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты Раствор метилового эфира 2-циано-3,3- бис-метилсульфанил-акриловой кислоты (454,3 г, 2,23 молей) и 2,4,6-трихлорфенилгидразина (472,7 г, 2,23 молей) в этаноле (3,5 л) энергично кипятят 1,5 часа, оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют воду (850 мл), результирующую смесь жестко перемешивают 30 минут, выпавший осадок отфильтровывают, промывают раствором вода/этанол (1:3 по объему) (1 л), сушат на воздухе, затем в вакууме (45^oC) в течение 2 дней и получают названное соединение в виде желтого кристаллического вещества, т.пл. 160-162^oC.

B. Метиловый эфир 5-диметиламино-3-метилсульфанил-1- (2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты К суспензии гидрида натрия (232,4 г 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 139,4 г, 5,81 молей гидрида натрия), охлажденной на бане со льдом, в безводном тетрагидрофуране (4 л) прибавляют по каплям при хорошем перемешивании 711,6 г соединения стадии A (1,94 молей), растворенного в безводном тетрагидрофуране, затем вносят по каплям иодистый метил (1376 г, 9,7 молей). Реакционную смесь затем перемешивают 18 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, растворитель упаривают в вакууме, к остатку до растворения добавляют этилацетат (2 л) и воду (3 л). Отделенную водную фазу дважды экстрагируют порциями в 2 л этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают названное соединение в виде аморфного твердого вещества с количественным выходом.

¹³C ЯМР (CDCl₃): 163,0, 156,9, 152,7, 136,0, 135,8, 134,2, 128,8, 51,1, 42,2, 13,4.

С. (5-Диметиламино-3-метилсульфанил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразол-4-)метанол К раствору соединения стадии В (322 г, 0,816 молей) в безводном тетрагидрофуране (4,5 л) при охлаждении на бане со льдом при хорошем перемешивании прибавляют по каплям в течение 2 часов раствор диизобутилалминийгидрида (2,863 л, 1,0 М раствора в тетрагидрофуране, 2,86 молей), реакционную смесь затем перемешивают дополнительно 40 минут при 0 - 5^oС, затем обрабатывают (при охлаждении на бане со льдом) метанолом (400 мл), вносят насыщенный водный раствор сегнетовой соли в воде (1 : 1 по объему) (4 л) и этилацетат (3 л) при интенсивном перемешивании. Органическую фазу отделяют, экстрагируют последовательно равными объемами воды и рассола, сушат над безводным сульфатом магния, упаривают в вакууме, твердый остаток кристаллизуют из циклогексана (3 л) и получают 132 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 108 - 110^oC.

Пример 2 А. Метиловый эфир 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты Смесь метилового эфира 2-циано-3,3-бис-метилсульфанилакриловой кислоты (49,8 г, 0,245 молей) и 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина (60,0 г, 0,245 молей) в безводном этаноле (390 мл) энергично кипятят 1,5 часа, затем при тихом нагревании и хорошем перемешивании прибавляют непрерывно (по каплям, быстрым потоком) в течение 10 минут воду (480 мл), перемешивают ночь при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший бесцветный твердый осадок названного соединения, которое сушат в вакууме (80,7 г).

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,44 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,18 (2H, с), 7,73 (2H, с).

B. Метиловый эфир 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 5-диметиламино-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты К раствору соединения стадии A (35,4 г, 88,45 ммолей) и иодистого метила (55,08 мл, 0,884 молей) в безводном тетрагидрофуране (255 мл) при интенсивном перем