Сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат

Сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат

Реферат

 

Описываются новые сульфониламинопиримидины формулы I где значения R¹ - R⁹, R^a, R^b, Z, x, Y, m указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие ингибирующим действием на рецепторы эндотелия. Они могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов. Описываются также фармацевтические препараты на основе соединений формулы I. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым сульфониламинопиримидинам и их применению в качестве лекарственных препаратов. Изобретение относится прежде всего к новым сульфониламинопиримидинам формулы I где R¹-R³ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкокси, галоген(низший)алкокси, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкокси, алканоилокси(низший)алкокси или радикалы (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_0-4O- либо (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_0-4-; или R² и R³ вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси либо изопропилидендиокси; R⁴ обозначает водород, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший алкилтио (низший) алкокси, гидрокси(низший)алкокси, дигидрокси(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, ди((низший)алкокси)алкокси, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфинил(низший)алкокси, низший алкилсульфонил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси или трифторметилом, фенил(низший)алкокси(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклилалкокси, где гетероциклил означает пиримидинил, морфолинил, тиенил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тиоморфолинил, 1,3-бензодиоксолил и 2,2-диметил-1,3-диоксоланил; R⁵-R⁹ обозначают водород, галоген, низший алкил, низший алкокси; R¹⁰ обозначает низший алкил, низший циклоалкил, гидрокси (низший) алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси, трифторметилом, алканоилокси, гидрокси или алкоксикарбонилом, фенил (низший) алкил, гетероциклил или гетероциклил (низший) алкил, где гетероциклил означает пиридил, фуранил, N-оксипиридил, N-алкилпиридил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, N-алкилпирролил, тиенил, хинолинил, тиазолил, изоксазолил, 1,3-бензодиоксолил, которые могут быть замещены галогеном, низшим алкилом и низшим алкокси, или радикал (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_1-4-; R¹¹ обозначает водород: R¹⁰ и R¹¹ вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил или имидазолил; R^a и R^b обозначают водород; R^c и R^d независимо друг от друга обозначают водород или фенил; или R^c и R^d вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил, пиперидинил или пирролидинил; Y обозначает радикал - OC(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -OC(O)OR¹⁰ или -NHC(O)OR¹⁰; Z обозначает -O-, -S- либо -CH₂-; X обозначает -О-, -S- либо -NH-, n обозначает 0 либо 1; и m обозначает 1, 2 либо 3, и применимые в фармацевтике соли названных соединений.

Применяемое здесь определение "низший" обозначает группы с числом C-атомов 1-7, предпочтительно 1-4. Алкильные группы, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы в качестве структурных фрагментов алканоильных групп могут быть неразветвленными либо разветвленными. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил) изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем хлор предпочтителен. Циклоалкильные радикалы содержат 3-8 C-атомов, как циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил. Примерами арильных радикалов являются фенил и замещенные фенильные радикалы, причем в качестве заместителей рассматриваются прежде всего галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкилендиокси, карбокси и трифторметил. Среди гетероциклических радикалов можно назвать, например, радикалы моно- или бициклических, 5-, 6- и 7-звенных гетероциклов с кислородом, азотом либо серой в качестве гетероатома, как 2- и 3- фурил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и пиридил-N-оксид, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-4,4-диоксид, 2,2-диметил-1,3-диоксоланил, 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, каковые радикалы могут быть замещены, например, 1 или 2 низший алкил- либо низший алкокси-группами или же атомами галогена.

Предпочтительными среди соединений формулы I являются такие, в которых n равно 1, а среди этих последних такие, в которых Z обозначает -О-. X представляет собой предпочтительно -О-. Y представляет собой предпочтительно - OC(O)NR¹⁰R¹¹, m обозначает предпочтительно 2. Предпочтительные радикалы R¹-R⁴ - это водород, низший алкил, цикло-низший алкил, низший алкилтио, низший алкокси, низший алкенил, алканоилокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, или же радикалы (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4O- и (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4-, в которых R^c и R^d вместе образуют пиперидиновый либо морфолиновый радикал. Предпочтительными далее являются такие соединения, в которых R² и R³ вместе представляют собой метилендиокси.

Предпочтительными радикалами R⁴ являются водород, низший алкил, низший алкилтио, фенил-низший алкокси-низший алкил, цикло-низший алкил, низший алкокси-низший алкил; фенил, низший алкоксифенил, тиенил, пиримидинил и морфолино.

Предпочтительными радикалами R⁵-R⁹ являются водород, галоген и низший алкокси. Особенно предпочтительны соединения, где R⁵ обозначает галоген, R⁶, R⁷ и R⁹ обозначают водород и R⁸ - низший алкокси. Предпочтительными радикалами R¹⁰ являются низший алкил, гидрокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, низший фенил, который может быть замещен галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низший алкоксикарбонилом, низший алканоилокси, трифторметилом либо метилендиокси; фенил-карбамоил- низший алкил, циклогексил; гетероциклические радикалы, как пиридил, пиридил-N-оксид, N-низший алкилпиридил, тиенил, фурил, N- низший алкил- пирролил, 1,4-диазинил; пиколил, пиколил-N-оксид, фурилметил, хинолил, морфолино-карбонил, морфолино-карбонил- низший алкил и пирролидинокарбонил-низший алкил. R¹¹ представляет собой предпочтительно водород.

Соединения приведенной выше формулы I представляют собой ингибиторы эндотелиальных рецепторов. Поэтому они могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелия, прежде всего сердечнососудистых заболеваний, как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и стенокардия.

Изобретение касается поэтому применения соединений формулы I и их солей для лечения вышеупомянутых заболеваний, их применения в качестве биологически активных веществ для получения лекарственных средств, предназначенных для указанных целей, а также фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы I или их соли.

Соединения формулы I согласно изобретению могут быть получены в результате того, что соединение формулы II где R¹-R⁹, R^a, R^b, X, Z, m и n имеют указанное выше значение, и A представляет собой гидрокси либо амино, а) подвергают обменной реакции с изоцианатом формулы R¹⁰NCO либо карбамоилхлоридом формулы (R¹⁰R¹¹)NCOCl, где R¹⁰ и R¹¹ имеют значение, указанное в пункте 1, или б) подвергают обменной реакции сначала с фосгеном, а затем со спиртом формулы R¹⁰OH; или с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы R¹⁰OC(O)Cl, и при необходимости модифицируют имеющиеся в полученном таким путем соединении формулы I заместители.

Обменная реакция согласно варианту а) способа может осуществляться по известной методике, применяемой при получении карбаматов и карбамидов из спиртов или аминов. Так, соединение формулы II, в которой А представляет собой гидрокси, с помощью изоцианата формулы R¹⁰NCO в соответствующем безводном органическом растворителе, например, углеводороде, как толуол, предпочтительно при нагревании может быть преобразован в соединение формулы I, в которой Y представляет собой -OC(O)NHR¹⁰. При этом изоцианат можно получать in situ, например, из азида формулы R¹⁰CON₃ путем термического разложения. Можно соответственно с помощью соединений формулы I, в которых А представляет собой амино, получать соединения формулы I, где Y обозначает -NHC(O)NR¹⁰. В качестве альтернативы соединения формулы II, в которой A представляет собой гидрокси, с помощью соединений формулы R¹⁰R¹¹NC(O)Cl при аналогичных условиях реакции можно преобразовать в соединения формулы I, в которых Y представляет собой радикал -OC(O)NR¹⁰R¹¹, а соединения формулы II, в которой A представляет собой амино, преобразовывать в соединения формулы I, в которой Y представляет собой радикал -NHC(O)NR¹⁰R¹¹.

Согласно варианту б) способа соединение формулы II, в которой A представляет собой гидрокси, с помощью фосгена, а затем с помощью спирта формулы R¹⁰OH можно преобразовывать в соединение формулы I, в которой Y представляет собой радикал -OC(O)OR¹⁰. Вместо самого фосгена может использоваться соль фосгена, как дифосген (Cl-COOCCl₃) либо трифосген (COCOCCl₃)₂). Аналогичным образом, исходя из соединений формулы II, где A представляет собой амино, получают соединения формулы I, где Y представляет собой NHC(O)OR¹⁰. При этом фосген целесообразно применять в виде раствора в инертном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, как толуол. Обменную реакцию с фосгеном можно осуществлять при комнатной температуре. Полученный в качестве промежуточного продукта хлорид кислоты подвергают непосредственно взаимодействию со спиртом формулы R¹⁰ОН, предпочтительно при нагреве.

В полученных таким путем соединениях формулы I имеющиеся в них заместители могут быть модифицированы. Так, например, сложноэфирные группы можно омылять либо восстанавливать до спиртовой группы; N- гетероциклические радикалы, как пиридиловые радикалы, могут окисляться до N-оксидов или их можно N-алкилировать; карбоновокислотные группы могут быть переведены в сложные эфиры либо амиды. И, наконец, соединения формулы I могут быть переведены в соли, например, в соли щелочных металлов, как соли натрия и калия, либо в соли щелочноземельных металлов, как соли кальция или магния. Все описанные реакции могут осуществляться по известной методике.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения в принципе известны, например, из европейских патентных публикаций (см., например, европейские заявки EP-A-0526708 и EP-A-510526) либо, если они известны только в общем или их получение описано ниже, их можно получать аналогично известным или описанным ниже методам.

Ингибирующее действие соединений формулы I на рецепторы эндотелия можно проиллюстрировать приводимыми ниже экспериментальными данными, полученными в следующих опытах: I:Подавление эндотелиальной связи в рекомбинантном ET_A-рецепторе кДНК, кодирующую человеческий ET_A-рецептор плаценты человека, клонировали (M.Adachi, Y.-Y.Yang, Y.Furuichi и C-Miyamoto, BBRC 180. 1265- 1272) и экспримировали в системе бакуловирусных клеток насекомых. Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л в течение 60 ч после инфицирования отделяют центрофугированием (3000xg, 15 мин, 4^oC), ресуспендируют в трис-буферном растворе (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и повторно центрифугируют. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буферного раствора и замораживают при температуре -120^oC. Вскрытие клеток происходит при оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси. После повторного цикла "замораживание/размораживание" суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000xg, 15 мин, 4^oC). После суспендирования в трис-буферном растворе (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахарозы) оставляют на хранение 1 мл аликвоты (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл при -85^oC).

Для взятия пробы на испытание связи замороженные мембранные препараты размораживают и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 g при 20^oC ресуспендируют в испытуемом буферном растворе (50 мМ трис-буферного раствора pH 7,4, содержащего 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТУ и 0,5% альбумина из сыворотки крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 70 мкг протеина, инкубируют с помощью 50 мкл ¹²⁵I-эндотелия (удельная активность 2200 Кюри/ммоль) в испытуемом буферном растворе (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл испытуемого буферного раствора, содержащего испытуемое соединение в различной концентрации. Инкубирование осуществляют в течение 2 ч при 20^oC или же в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободного и мембраносвязанных радиолигандов осуществляют фильтрованием через стекловолокнистый фильтр.

В табл. 1 представлено выявленное в описанном опыте подавляющее действие соединений формулы I в качестве IC₅₀, т.е. указывается концентрация [мкМ], необходимая для подавления 50% удельной связи ¹²⁵I-эндотелия.

II. Подавление индуцированных эндотелием контракций на изолированных кольцах аорты крысы Из аорты грудной клетки взрослых крыс Вистар-Киото вырезали кольца длиной 5 мм. Эндотелий удаляли легким растиранием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при температуре 37^oC и одновременной обработке газом - 95% O₂ и 5% CO₂ - в изолированную ванну с 10 мл раствора Кребса- Гензеляйта. Изометрическое натяжение колец измеряли. Кольца предварительно растягивали с силой в 3g. Через 10 мин инкубирования с помощью испытуемого соединения или связующего добавляли кумулятивные дозы эндотелия-1. Активность испытуемого соединения определяли с помощью наблюдаемого сдвига вправо кривой действия различных доз эндотелия-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Этот сдвиг вправо/или же "dose ratio", DR = соотношение) соответствует при этом отношению значений EC₅₀ эндотелия-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, причем показатель EC₅₀ обозначает концентрацию эндотелия, необходимую для полумаксимальной контракции.

Из "dose ratio" DR с помощью компьютерной программы для каждой отдельной кривой действия различных доз согласно нижеприведенному уравнению было рассчитано соответствующее значение pA₂, представляющее собой меру активности испытуемого соединения.

pA₂=log(DR-1)-log (концентрация антагониста) EC₅₀ эндотелия при отсутствии испытуемых соединений составляет 0,3 нМ.

Полученные таким путем с помощью соединений формулы I значения pA₂ представлены в табл. 2.

III. Активность соединений формулы I in vivo может быть проиллюстрирована на патофизиологической релевантной модели на крысе следующим образом: Находящимся в ударно-шоковом состоянии ("stroke-prone"), спонтанно гипертензивным крысам имплантировали при анестезии телеметрическую систему (имплантанты PA-C40) для постоянного измерения артериального кровяного давления и частоты сердечных сокращений. После операции подопытным животным дали 2 недели времени для поправки. Результаты телеметрических измерений показали, что среднее артериальное кровяное давление у животных повысилось и составляло приблизительно 190 мм рт. ст. Затем с помощью зонда животным вводили соответствующее испытуемое соединение (30 мг/кг в гуммиарабике) и постоянно измеряли кровяное давление. При этом установили, что соединения формулы I вызывали понижение кровяного давления, тогда как введение одного только гуммиарабика (плацебо-контроль) не оказывало заметного влияния на давление крови. Полученное с помощью соединения формулы I значение представлено в табл. 3.

Соединения формулы I благодаря своей способности подавлять эндотелиальную связь могут применяться в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов. К таким заболеваниям относятся, например, высокое кровяное давление, коронарная болезнь, сердечная недостаточность, ренальная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт головного мозга, мигрень, суборахноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и пульмонарное высокое давление. Они могут находить применение также при атеросклерозе, для предотвращения рестеноза после расширения сосудов, вызванного острым вздутием легких, при воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозных язвах, грамотрицательном сепсисе, шоке, гломерулонефрите, почечных коликах, глаукоме, астме, при терапии и профилактике осложнений, вызываемых диабетом, и осложнениях при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, связанных с активностью эндотелия.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парэнтерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутри ликворного пространства либо трансдермально; или подъязычно или в виде офтальмологической композиции, или же в виде аэрозоли. Формами применения могут быть, например, капсулы, таблетки, вводимые оральным путем суспензии либо растворы, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или аэрозольные растворы.

Предпочтительным является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозировка, в которой соединения формулы I вводятся в действенных количествах, зависит от типа биологически активного вещества, возраста и потребностей пациента и метода применения. В основном суточная дозировка составляется из расчета 0,1-100 мг/кг веса тела. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать в себя инертные добавки или же добавки, активные в фармакодинамическом отношении. Таблетки или грануляты могут содержать, например, целый ряд связывающих веществ, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут изготавливаться, например, в виде стерильных, смешиваемых с водой растворов. Капсулы наряду с биологически активным веществом могут содержать дополнительно наполнитель или вещество, повышающее вязкость. Кроме названных, в препараты могут добавляться вещества, корригирующие неприятный вкус, а также другие вещества, используемые обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, средств для сохранения влажности или эмульгаторов, возможны также добавки солей для изменения осмотического давления, добавки буферов и других веществ.

Упомянутые выше носители и разбавители могут представлять собой органические либо неорганические вещества, такие, например, как вода, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т. п. Главное условие их применения - все используемые при изготовлении препаратов вспомогательные вещества должны быть нетоксичными.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах. Принятые в примерах сокращения и аббревиатуры обозначают: ТГФ - тетрагидрофуран; ДМСО - диметилсульфоксид; МеОН - метанол; T_кип - температура кипения; и T_пл - температура плавления.

Пример 1.

а) К 121,5 мг N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-сульфонамида, растворенных в 1 мл сухого толуола, добавляли 57 мг 3-пиридил-изоцианата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100^oC. Затем раствор сливали на силикагельную колонку и промывали с помощью EtOAc. В результате получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-илсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты в виде белого порошка, МС: m/e = 630,4 10 (M+H)⁺.

Получение исходного соединения б) 3-метоксифенол согласно рекомендации M.Julia и I. de Rosnay, Chemie Therapeutique 5 (1969), 334 преобразовывали с помощью сульфурилхлорида в 2- хлор-5-метоксифенол.

в) 18,2 г 2-хлор-5-метоксифенола растворяли в 150 мл сухого метанола. Затем добавляли 9,3 г MeONa, после чего добавляли 25 г диметилового эфира хлормалеиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50^oC. После отгонки растворителя остаток распределяли с помощью делительной воронки между толуолом и H₂O и промывали до нейтральной реакции. После кристаллизации в этаноле получали (2-хлор-5-метокси)фенокси- диметилмалонат в виде белых кристаллов, T_пл 68-69^oC.

г) 1,43 г Na растворяли в 70 мл MeOH. Затем добавляли 5,8 г (2- хлор-5-меокси)фенокси-диметилмалоната и 2,29 г формамидин-ацетата; реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при нагревании с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняли, остаток растворяли в H₂O, водную фазу экстрагировали уксусным эфиром, органическую фазу отделяли, а водную фазу подкисляли уксусной кислотой до pH 4, причем 5-(2-хлор-5-метокси)фенокси- 4,6(1H, 5H)-пиримидиндион выпадал в осадок в виде белого порошка. МС: m/e= 268(М).

д) Смесь из 3,75 г 5-(2-хлор-5-метокси)фенокси-4,6(1H,5H)- пиримидиндиона, 5,4 г N-этилдиизопропиламина, 12,5 мл POCl₃ в 20 мл диоксана перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После отгонки летучих компонентов остаток распределяли между уксусным эфиром и H₂O и промывали до нейтральной реакции. После отгонки растворителя соединение очищали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂ в качестве элюента. После кристаллизации из EtOH получали 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин в виде белых кристаллов с T_пл 88-89^oC.

е) 29 г сульфурилхлорида при охлаждении льдом добавляли по каплям к 15,7 г ДМФ, в результате чего получали реагент Висмейра. Затем по каплям добавляли 27,3 г 1,2-этилендиокси-бензола. После окончания добавки реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 100^oC. Затем смесь сливали на лед и образовавшийся сульфохлорид экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. После отгонки дихлорметана остаток растворяли в ТГФ. Затем производили добавку 10 мл 25%-ного раствора NH₄OH и перемешивали в течение 0,5 ч. Образовавшийся 1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид кристаллизовали из уксусного эфира. В результате получали кристаллы желтоватого цвета. Сульфонамид добавками стехиметрического количества KOH переводили в соль калия.

ж) 917 мг 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидина и 1,29 г 1,4-бензодиоксан-6-сульфонамидной соли из 1e) растворяли в 4 мл ДМСО. Через 1 ч при 100^oC реакция заканчивалась. После отгонки растворителя остаток распределяли между 1Н HCl и уксусным эфиром. После выделения продукта реакции N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид кристаллизовали из пропанола. T_пл 185-186^oC.

з) 485 мг N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]- 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамида добавляли в раствор Na-гликолята (115 мг Na в 2 г этиленгликоля). Реакцию осуществляли в течение 1 ч при 100^oC. После выделения продукта реакции хроматографировали на силикагеле с помощью дихлорметана/простого диэтилового эфира (1:1 в объеме) в качестве элюента. Затем кристаллизовали из простого диизопропилового эфира и получали N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид в виде белых кристаллов. T_пл 180-181^oC.

Пример 2 а) Раствор из 100 мг азида 4-пиридилкарбоновой кислоты в 2 мл абсолютного толуола выдерживали в течение 1 ч при 100^oC, после чего получали соответствующий изоцианат. Затем добавляли 100 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и осуществляли реакцию в течение 2 ч при вышеуказанной температуре. Затем реакционный раствор сливали на силикагельную колонку и вымывали уксусным эфиром. Полученный 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты кристаллизовали из CHCl₃. T_пл 230^oC (распад).

Получение исходного соединения б) По способу, описанному в примере 1, раздел е), из 1,3-бензодиоксола получали (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид)-К.

в) 458 мг 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)пиримидина и 574 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К преобразовывали в N-[6-хлор-5-(2- хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол- 5-сульфонамид. Белые кристаллы (из MeOH). T_пл 230^oC.

г) 470,3 мг соединения из 2в) переводили с помощью Na-гликолята в этиленгликоле в N-[5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-1,3- бензодиоксол-5-сульфонамид. Белые кристаллы, T_пл 164^oC.

д) 6,15 г изоникотиновой кислоты и 5,55 г триэтиламина растворяли в 50 мл ацетона. В этот охлажденный до -10^oC раствор добавляли по каплям 6 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 2 ч при 0^oC добавляли по каплям раствор из 5 г NaN₃, растворенных в 20 мл H₂O. Через 1 ч при комнатной температуре отфильтровывали и выделяли твердое вещество. Раствор отгоняли при комнатной температуре и остаток экстрагировали с помощью дихлорметана. После сушки над MgSO₄ раствор отгоняли, а оставшуюся 30 жидкость фильтровали через силикагель с помощью дихлорметана в качестве элюента. В результате получали азид 4-пиридилкарбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, которую кристаллизовали в низкотемпературном холодильнике (-18^oC). ИК: 2141, 2190 см^-1 (N₃).

Пример 3 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 100 мг азида 3-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир пиримидин-3-карбаминовой кислоты. T_пл 114-115^oC (распад).

Получение исходного соединения б) По способу, описанному в примере 2, раздел в), из никотиновой кислоты получали азид 3-пиридилкарбоновой кислоты. ИК: 2137, 2179 см^-1 (N₃).

Пример 4 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 250 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 225 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-2-карбаминовой кислоты. T_пл 206^oC (распад).

Получение исходного соединения б) По способу, описанному в примере 2, раздел д), из пиколиновой кислоты получали азид 2-пиридилкарбоновой кислоты.

Пример 5 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-2-метоксиметил] -бензолсульфонамида и 100 мг азида 3-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3- карбаминовой кислоты. МС: m/e = 672,6 (М+Н)⁺.

Получение исходного соединения б) 16 г метоксиацетонитрила и 11,45 г этанола растворяли в 50 мл простого диэтилового эфира. Раствор насыщали при 0^oC сухой HCl. Раствор выдерживали в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем отгоняли растворитель и во время отгонки начиналась кристаллизация. T_пл 122^oC (распад).

в) 15,3 г гидрохлорида имидоэфира из б) растворяли в 25 мл метанола. 15,4 мл 6,5 Н раствора NH₃ в метаноле добавляли в один прием, причем во время добавки образовывался осадок, который быстро растворялся. Раствор выдерживали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли и во время отгонки постепенно начиналась кристаллизация.

г) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел г), из 5,1 г метоксиметил-амидин-гидрохлорида и 11,2 г (2-хлор-5-метокси- фенокси)-диметилмалоната получали 2-метоксиметил-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндиона в виде белого порошка. МС: 312 (М).

д) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел д), получали 4,6-дихлор-2-метоксиметил-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -пиримидин, T_пл 105^oC (из EtOH).

е) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел ж), из дихлорида из д) и (4-трет-бутил-бензолсульфонамида)-К получали 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид. МС: 526 (М+Н)⁺.

ж) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел з), из 0,3 г соединения из примера 5, раздел е), получали 4-трет-бутил-N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- метоксиметил-примидин-4-ил] -бензолсульфонамид. МС: 551 (М).

Пример 6 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и 100 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-карбаминовой кислоты. T_пл 174-175^oC (из EtOH).

Пример 7 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 200 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- 2-метоксиметил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 165 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- карбаминовой кислоты. T_пл 160-162^oC.

Получение исходного соединения б) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел ж), из 700 мг 4,6-дихлор-2-метоксиметил-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -пиримидина и 766 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 114-116^oC (из EtOH).

в) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел з), указанное соединение переводили в N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6- (2-гидрокси-этокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол- 5-сульфонамид.

Пример 8 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 125 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 90 мг азида 1-метил-пиррол-2- карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир 1-метил-пиррол-2- карбаминовой кислоты. МС: 618,3 (М+Н)⁺. Азид 1-метил-пиррол-2- карбоновой кислоты получали из 1-метил-пиррол-2-карбоновой кислоты с помощью способа, описанного в примере 2д), в виде бесцветной жидкости. ИК: 2132 см^-1 (N₃).

Пример 9 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 95 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил]-бензол-сульфонамида и 90 мг азида 1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты получали 2-[6-(4- трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир 1,3-бензодиоксол-5-илкарбаминовой кислоты. МС: 671,4 (М+Н)⁺.

Азид 1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты получали, исходя из соответствующей карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 2д). ИК:2144 см^-1 (N₃).

Пример 10 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- (2-метоксиэтил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 80 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6- (1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -2-(2-метоксиэтил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 156^oC (из EtOH).

Получение исходного соединения а) Аналогично тому, как это описано в примере 5, раздел б), из метоксипропионитрила, HCl и этанола получали гидрохлорид сложного метоксиэтил-имидоэтилового эфира. МС: 116 (M-CH₃).

в) Аналогично примеру 5, раздел в), получали метоксиэтиламидин- гидрохлорид.

г) Аналогично примеру 1, раздел г), из 4,16 г амидин- гидрохлорида из 10в) и 8,66 г (2-хлор-5-метокси-фенокси)- диметилмалоната получали (2-хлор-5- метокси-фенокси)-2- метоксиэтил-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион. МС: 326 (М).

д) С помощью способа, описанного в примере 1, раздел д), примидиндион переводили в 4,6-дихлор-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиэтил-пиримидин. T_пл 66,5-67,5^oC (из EtOH).

е) Из 727 мг дихлорида из 10д) и 718 мг (1,3-бензодиоксол-5- сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2- метокси-этил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 154-155^oC (из MeOH).

ж) Аналогично примеру 1, раздел з), соединение из 10е) переводили в N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2-(2-метокси-этил)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 135-136^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 11 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг из 4-трет-бутил-N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и 122 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси]-этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 633,2 (М+Н⁺).

Азид тиофен-3-карбоновой кислоты получали из тиофен-3- карбоновой кислоты согласно рекомендации в примере 2, раздел д), в виде бесцветной жидкости, которую кристаллизовали в низкотемпературном холодильнике (-18^oC). ИК: 2139, 2273 см^-1 (N₃).

Пример 12 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 122 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 621,2 (М+Н⁺).

Пример 13 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[5- (2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- метилсульфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 82 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- 2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. Белые кристаллы. T_пл 173-174^oC (из EtOH).

б) Раствор из 230 мг Na-метилата в 15 мл метанола, 1,45 г (2-хлор-5-метокси-фенокси)-диметилмалоната и 381 мг тиомочевины выдерживали в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняли и остаток растворяли в 10 мл H₂O. В этот раствор добавляли 630 мг диметилсульфата и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем производили добавку 300 мг уксусной кислоты, причем образовавшийся 5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-4,6-дигидрокси-2-метилсульфанил-пиримидин выпадал в осадок. МС: 314 (М).

в) Этот 4,6-дигидроксипиримидин аналогично примеру 1д) преобразовывали в 4,6-дихлор-соединение. T_пл 113-114^oC.

г) Аналогично примеру 1, раздел ж), из 500 мг дихлор-соединения и 547 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5- сульфонамид. T_пл 110-112^oC (из EtOH).

д) Аналогично примеру 1, раздел з), из 350 мг соединения из 13 г) и Na-гликолята в этиленгликоле получали N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-15 гидрокси-этокси)- 2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. МС: 542 (М).

Пример 14 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 90 мг N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси) -2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5- сульфонамида и 89 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2- [6-(1,3-бензодиоксол-5-ил-сульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси- фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 665,1 (М+Н⁺).

Пример 15 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 150 мг N-[(2- хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин- 4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 139 мг азида тиофен-2- карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир тиофен-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 621,3 (М+H⁺), T_пл 175^oC (распад).

б) Азид тиофен-2-карбоновой кислоты получали по способу, описанному в примере 2, раздел д), из тиофен-2-карбоновой кислоты.

Пример 16 Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 125 мг К-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- (метоксиэтил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 103 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- (2-метокси-этил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3- илкарбаминовой кислоты. МС: 679,3 (М+Н⁺).

Пример 17 а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 200 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фе