Производные 4-арил-1-(инданметил или дигидробензотиофенметил)пиперидина,- -тетрагидропиридина или пиперазина и фармацевтическая композиция

Производные 4-арил-1-(инданметил или дигидробензотиофенметил)пиперидина,- -тетрагидропиридина или пиперазина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 4-арил-1-(инданметил или дигидробензотиофенметил)пиперидина, -тетрагидропиридина или пиперазина формулы I, где значения R¹-R⁸, Ar, X, Y, Z указаны в п.1 формулы, действующие на центральные серотонинергические рецепторы. Они находят применение в виде фармацевтических композиций при лечении некоторых психических и неврологических заболеваний. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новому классу производных 4-арил-1-(инданметил, дигидробензофуранметил или дигидробензотиофенметил)пиперидина, -тетрагидропиридина или -пиперазина, действующих на центральные серотонинергические рецепторы. Поэтому эти метиламиновые соединения полезны при лечении некоторых психических и неврологических заболеваний.

Несколько из предшествующего уровня техники известно небольшое число производных аминометилиндана, -дигидробензофурана и -дигидробензотиофена.

Так, в патенте EP 0281261 описаны производные 1-аминометилиндана, 3-аминометилбензофурана и 3-аминометилбензотиофена с гидроксигруппой или замещенной гидроксигруппой в 6-положении (индан) или 5-положении (бензофуран, бензотиофен). Установлено, что эти соединения показывают центральную допаминовую агонистическую активность, в частности, оказывают влияние на пресинаптические допаминовые рецепторы.

В патенте США N 4500543 речь идет о некоторых соединениях 1-аминометилфталана, которые демонстрируют адренергические действия и в соответствии с этим антигипертензивные свойства и свойство уменьшать частоту сердечных сокращений. К указанному патенту относятся в основном соединения, имеющие заместители в 5-, 6- и/или 7-положении.

В EP 0325963 A1 описаны, среди других соединений, класс производного 1-аминометилиндана, в которых аминометильная группа может содержать 1-пирролилметильную группу, которая замещена тиенилом или фенилом. Как заявлено, соединения являются ₂ антагонистами, используемыми при лечении депрессии, метаболических нарушений, глаукомы, мигрени и гипертензии.

Кроме того, в EP 0490772 A1 описан класс 4-бензофуранил- или 4-бензодиоксанил-1-инданилметилпиперазиновых производных, являющихся 5-HT_1A лигандами.

EP 0428437, главным образом, касается очень широкого класса 1,2-бензоизоксазольных производных, включая некоторые 3-[1-[(1-инданил)метил]-1,2-бензоизоксазолы. Однако только одно такое соединение показано в примерах, но и в этом случае не приводится никаких данных, указывается, что соединения показывают допаминовую и серотониновую антагонистическую активность.

Патент США N 3886168 относится к производным 1-[(индан-1-ил)-метил]пиперидина, имеющим антигипертензивную активность.

Известно, что соединения, являющиеся лигандами для различных подтипов серотонинового рецептора, обладают различными действиями. Что касается 5-HT_2A рецептора, который ранее обозначали как 5-HT₂ рецептор, то сообщаются о его следующих действиях.

Показано, что ритансерин, являющийся антагонистом 5-HT_2A (Meert, T.F., Janssen, P. A. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), эффективен при лечении состояния страха и депрессии, предположительно, посредством улучшения качества сна. Кроме того, установлено, что селективные, центрально действующие 5-НТ_2A антагонисты, проявляют действие в отношении негативных симптомов шизофрении и уменьшают экстрапирамидальные побочные действия, вызванные лечением классическими нейролептиками у пациентов, страдающих шизофренией (Gelders, Y.G., British J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33). Наконец, селективные 5-НТ_2A антагонисты могли бы быть эффективными при профилактике и при лечении мигрени, поскольку известно, что 5-HT задействован в приступе мигрени. Связи между 5-HТ и приступами мигрени разные, и они предполагают ряд механизмов, при помощи которых может быть вовлечен 5-HТ (Scrip Report; "Migraine-Current trends in research and treatment" 8 PJB Publication Ltd.; May 1991).

Серотониновый 5-HT_2A антагонист, MDL 100 907 (Sorensen, S.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266, 684-691) и некоторые производные в ряду 1-фелининдолов (WO 93/12790) и 3-фенилиндольные производные (WO 93/14758) показали антипсихотическую активность на животных моделях с указанием отсутствия предрасположенности к экстрапирамидальным побочным эффектам (ЭПП, EPS).

Клинические исследования известных 5-HT_1A частичных агонистов, таких как, например, буспирон, 8-[4-[4-(2-пиримидил)-1-пиперазинил-]-бутил]-8-азаспиро[4,5] декан-7,9-дион, гепирон, 4,4-диметил-1-[4-[4-(2-пиримидил)-1-пиперазинил] бутил] -2,6-пиперидиндион, и ипсапирон, 2-[4-[4-(2-пиримидил)-1-пиперазинил] бутил] -1,2-бензотиазол-3-(2H)-он-1,1-диоксид, показали, что 5-HT_2A частичные агонисты полезны при лечении расстройств, связанных со страхом, таких как генерализованное расстройство, связанное с тревогой, расстройство, вызванное паникой, и расстройство, вызванное компульсивной обсессией (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Доклинические исследования показали, что, кроме того, полные агонисты используются при лечении вышеупомянутых родственных страху расстройств (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).

Кроме того, существует доказательство как клиническое, так и доклиническое в поддержку положительного воздействия 5-HT_1A частичных агонистов при лечении депрессии, нарушений мотивационного контроля и злоупотребления алкоголем (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper et al., Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53; Cervo et al., Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof et al., Int, Clin. Psychopharmacol. , 1993, 8, 167-172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol., 1993, 8, 279-283).

5-HT_1a агонисты и частичные агонисты ингибируют вызванную изоляцией агрессию у мышей-самцов, указывая на то, что эти соединения полезны при лечении агрессии (Sanchez et al., Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).

Кроме того, 5-HT_1A лиганды, как сообщается, проявляют антипсихотическое действие на животных моделях (Wadenberg and Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al., J. Med. Chem. , 1991, 34, 1860; New et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; и Martin et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1052).

Кроме того, недавние исследования показали, что 5-HT_1A рецепторы важны в серотонинергической модуляции, вызванной галоперидолом каталепсии (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behav. 1994, 47, 509-513), что дает возможность предположить, что 5-HT_1A агонисты полезны при лечении ЭПП (EPS) (экстрапирамидальных побочных эффектов), вызванных обычными антипсихотическими средствами, такими как галоперидол.

Кроме того, 5-HT_1A агонисты проявляют нейрозащитные свойства на моделях грызунов с локальной и глобальной церебральной ишемией и поэтому они могут быть полезны при лечении состояний ишемической болезни (Prehn, Eur. J. Pharm., 1991, 203, 213).

Представлены фармакологические исследования, которые показали, что 5-HТ_1A антагонисты полезны при лечении старческого слабоумия (Bowen et al., Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).

Как на животных моделях, так и при клинических испытаниях, было показано, что 5-HT_1A агонисты оказывают антигипертензивное действие через центральный механизм (Saxena and Villalon, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). Поэтому 5-HT_1A лиганды могут быть полезны при лечении сердечно-сосудистых нарушений.

Ингибиторы 5-HT обратного поглощения (reuptake) являются хорошо известными антидепрессантными лекарственными средствами.

Поскольку классы соединений, являющиеся лигандами 5-HT_1A и 5-HT_2A рецепторов и ингибиторами 5-HT обратного поглощения, обладают различной активностью на различных животных моделях, демонстрирующих антиксиолитическое и противоагрессивное действие (Perregaard et al., recent Developments in Anxioolytics. Current in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128), и/или на моделях, демонстрирующих действие при других психических нарушениях, то можно было бы также успешно лечить сложные состояния страха, депрессии или другие психические заболевания с помощью лекарственного средства, которое имеет комбинированные серотонинергические действия.

Было установлено, что некоторые новые 4-арил-1-(инданметил, дигидробензофуранметил или дигидробензотиофенметил)пиперидины, -тетрагидропиридины или -пиперазины эффективно взаимодействуют с центральными серотонинергическими рецепторами, в частности с 5-HT_1A и/или 5-HT_2A рецепторами.

В соответствии с этим данное изобретение относится к новым соединениям формулы I где один из X и Y представляет CH₂, а другой выбран из группы, состоящей из CH₂, О и S; пунктирная линия, исходящая от Z, указывает на необязательную связь; когда связь не указана, Z является N, CH или COH, а когда связь указана, Z является C; Ar представляет фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фуранил, 3-фуранил, 2-пиримидил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 1-индол-2-онил, 3-индол-2-онил, 2- или 3-бензофуранил, 2- или 3-бензотиофенил, 1-нафтил или 2-нафтил, причем каждый произвольно замещен галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси, низшей алкилтио, гидрокси, низшим алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, трифторметилсульфонилокси, циклоалкилом, циклоалкил-низшим алкилом, нитро, амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, ациламино или C_1-2 алкилендиокси; R¹ представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалк(ен)ил, циклоалк(ен) ил-низший алк(ен/ин)ил, арил-низший алкил, ацил, тиоацил, низший алкилсульфонил, трифторметилсульфонил, арилсульфонил, R¹ является группой R⁹VCO-, где V представляет O или S и R⁹ представляет низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил или арил, или R¹ является группой R¹⁰R¹¹NCO- или R¹⁰R¹¹NCS-, где R¹⁰ и R¹¹ являются независимо водородом, низшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкил-низшим алкилом или арилом, или R¹⁰ и R¹¹ вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или пергидроазепиновую группу; R² представляет водород, низший алкил, циклоалкил или циклоалкил-низший алкил; или R¹ и R² вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют группу в которой Q есть С=O, C=S или CH₂; T есть NH, S, O или CH₂; m равно 1-4, включительно; R³-R⁵ представляют независимо водород, галоид, низший алкил, низший алкилкарбонил, фенилкарбонил, галоген, замещенный фенилкарбонил, низший алкокси, низший алкилтио, гидрокси, низший алкилсульфонил, циано, трифторметил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил или нитро; R⁶ и R⁷ являются каждый водородом или низшим алкилом, или они связаны вместе с образованием 3-7-членного карбоциклического кольца; R⁸ является водородом или низшим алкилом; причем любая присутствующая алкил, циклоалкил или циклоалкилалкильная группа произвольно замещена одной или двумя гидроксигруппами, которые, кроме того, необязательно этерифицированы алифатической или ароматической карбоновой кислотой: и любой присутствующий арильный заместитель необязательно замещен галогеном, низшим алкилом, низшей алкокси, низшей алкилтио, гидрокси, низшим алкилсульфонилом, циано, трифторметилом, трифторметилсульфонилокси, циклоалкилом, циклоалкил-низшим алкилом или нитро; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты.

Установлено, что соединения по данному изобретению проявляют сильное сродство к 5-HT_1A рецепторам и/или к 5-HT_2A рецепторам. Помимо действия на эти подтипы рецепторов, некоторые из данных соединений также проявляют действие, ингибирующее 5-HT обратное поглощение.

Соответственно этому соединения по данному изобретению, как полагают, являются полезными при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, состояний страха, таких как заболевания, вызванные состоянием страха, состоянием паники, и навязчивых компульсивных заболеваний, депрессии, злоупотребления алкоголем, заболеваний, связанных с мотивационным контролем, агрессии, побочных действий, вызванных обычными антипсихотическими средствами, состояний ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечно-сосудистых заболеваний, и для улучшения сна.

В другом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, по крайней мере одно указанное выше соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или пролекарство в терапевтически эффективном количестве или сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

В следующем аспекте данное изобретение относится к применению соединения формулы I, указанного выше, или его соли присоединения кислоты или пролекарства для получения фармацевтического препарата для лечения вышеупомянутых нарушений.

Соединения общей формулы (I) могут существовать в виде их оптических изомеров, и такие оптические изомеры также входят в объем изобретения.

Пролекарства соединений общей формулы (I) также входят в объем изобретения.

Термин циклоалкил обозначает карбоциклическое кольцо, имеющее 3-8 углеродных атомов включительно, или бициклический или трициклический карбоцикл, такой как адамантил.

Термин низший алкил относится к неразветвленной и разветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести углеродных атомов включительно, такой как метильная, этильная, 1-пропильная, 2-пропильная, 1-бутильная, 2-бутильная, 2-метил-2-пропильная и 2-метил-1-пропильная. Термин низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил и т.д. обозначают такие группы, в которых алкильная группа представляет собой низшую алкильную группу, как указано выше. Аналогично низший алкенил и алкинил соответственно обозначают группы, имеющие от двух до шести углеродных атомов включительно. Предпочтительными группами являются группы, имеющие вплоть до четырех углеродных атомов.

Термин арил относится к моно- или бициклической карбоциклической или гетероциклической ароматической группе, такой как фенил, индолил, тиенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил, нафтил и фуранил, в частности фенил, пиримидил, индолил и тиенил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Используемый здесь термин ацил относится к формильной, низший-алк(ен/ин)илкарбонильной, арилкарбонильной, арил-низший алк(ен/ин)илкарбонильной, циклоалкилкарбонильной или циклоалкил-низший алк(ен/ин)илкарбонильной группе.

Термин тиоацил означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.

Выражение алк(ен/ин)ил означает, что группа может быть алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

В формуле I X предпочтительно представляет собой CH₂ или S, и Y, предпочтительно, является CH₂ и, наиболее предпочтительно, они оба являются CH₂.

R₁ предпочтительно представляет ацил, низший алкил, низшую алкокси, группу R¹⁰R¹¹NCO- или R¹⁰R¹¹NCS-, в которой R¹⁰ является водородом, низшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкил-низшим алкилом или арилом и R¹¹ является водородом или низшим алкилом, или R¹⁰ и R¹¹ вместе с N-атомом, с которым они соединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или пергидроазепиновую группу. Наиболее предпочтительно R¹ представляет формил, ацетил, метиламинокарбонил, метиламинтиокарбонил, диметиламинокарбонил, диметиламинотиокарбонил, метилсульфонил, аминокарбонил, циклопропилкарбонил, метил, пирролидинилкарбонил или 4-фторфениламинокарбонил.

R² представляет предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно водород или метил, или R¹ и R² соединены вместе, образуя 5-7-членное незамещенное кольцо лактама или пирролидинил, пиперидинил или пергидроазепин.

R³-R⁵ представляют предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил или ацетил, и R⁶-R⁸ являются предпочтительно все водородом.

Наконец, Ar является предпочтительно фенилом, 3-индолилом, 1-индолилом, или пиримидилом или фенилом, 3-индолилом, 1-индолилом или пиримидилом, замещенным галоидом.

Предпочтительным подклассом соединений являются соединения, в которых R¹ является ацетилом и R² является H и, в частности, такие соединения, в которых Ar являются индолилом или фенилом, замещенным галоидом, особенно хлором. Если Ar является 3-индолилом, то он предпочтительно замещен в 6-положении, и если он является фенилом, то он предпочтительно замещен в 4-положении.

Другим предпочтительным подклассом соединений изобретения являются те, в которых R¹ является группой R¹⁰R¹¹NCO- или R¹⁰R¹¹NCS-, в которой R¹⁰ является водородом или низшим алкилом, циклоалкилом, циклоалкил-низшим алкилом или арилом, и R¹¹ является водородом или низшим алкилом, и R² является водородом.

В еще одном предпочтительном подклассе соединений R¹ представляет водород, низший алкил или низший алкилсульфонил, в частности метил или метилсульфонил, и R² представляет водород или низший алкил, в частности метил, или R¹ и R² соединены вместе, образуя пирролидиноновое кольцо или пирролидинильное кольцо.

Предпочтительными соединениями являются: 1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

(+)-1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

(-)-1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-5-фториндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-4-фториндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-4-броминдан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-4-нитроиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-4-цианоиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-5-хлориндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-5-броминдан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-5-цианоиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-7-хлориндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-7-фториндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(5-Ацетил-6-ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-1-метилиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-метилфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-диметиламинофенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-аминофенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(5-Ацетиламино-2,3-дигидробензотиофен-3-илметил)-4-(4-фторфенил) пиперидин.

1-(6-Ацетиламино-1,3-дигидробензофуран-1-илметил)-4-(4-фторфенил) пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-хлорфенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-хлорфенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-трифторметилсульфонилоксифенил) пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-пиримидил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-пиримидил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-пиридинил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-тиенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-тиенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-тиенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(1-нафтил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-нафтил)пиперидин.

1-(6-Бутаноиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Формиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Формиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперазин.

4-(4-Фторфенил)-1-(6-метансульфониламиноиндан-1-илметил)пиперидин.

1-(6-Циклопропилкарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил) пиперидин.

1-(6-Циклопентилкарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

4-(4-Фторфенил)-1-(6-метиламинокарбониламиноиндан-1-илметил)пиперидин.

1-(6-(4-Фторфенил)аминокарбониламиноиндан-1-илметил] -4-(4-фторфенил) пиперидин.

4-(4-Фторфенил)-1-(6-метиламинотиокарбониламиноиндан- 1-илметил)пиперидин.

1-(6-Диметиламинокарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Диметиламинотиокарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил) пиперидин.

4-(4-Фторфенил)-1-[6-(1-пирролидинил)карбониламиноиндан-1-илметил] пиперидин.

1-(6-Аминокарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-(6-Этоксикарбониламиноиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин.

1-[6-(N,N-диметиламино)индан-1-илметил]-4-(4-фторфенил)пиперидин.

3-[1-(5-Ацетиламино-2,3-дигидробензотиофен-3-илметил)пиперидин-4-ил] - 5-хлоро-1H-индол.

3-[1-(5-Ацетиламино-2,3-дигидробензотиофен-3-илметил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил]-5-хлоро-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-5-фторо-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламино-2,3-дигидробензотиофен-3-илметил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил]-5-фторо-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6- хлоро-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] -6-хлоро-1- метил-1H-индол.

1-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро-1H-индол.

1-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-5-хлоро-1H-индол.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -5- хлоро-1H-индол.

4-(4-Фторфенил)-1-[6-(1-пирролидин-2-онил)индан-1-илметил)пиперидин.

4-(4-Фторфенил)-1-[6-(1-пиперидин-2-онил)индан-1-илметил)пиперидин.

1-[6-(4-Фторфениламино)индан-1-илметил]4-(4-фторфенил)пиперидин.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро-бензотиофен.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6- хлоро-бензотиофен.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-5-хлоро-бензотиофен.

2-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро- бензотиофен.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро-бензофуран.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] -6-хлоро-1H-индол-2-он.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] -6-хлоро-метил-1H-индол-2-он.

3-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6- хлоро-1-метил-1H-индол-2-он.

2-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил]-6-хлоро-1H-индол.

1-[1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] -5-хлоро-1H-индол-2-он.

3-[1-(6-Метиламинокарбониламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] -5-хлоро-1H-индол.

3-[1-(6-Метиламинокарбониламиноиндан-1-илметил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлоро-1H-индол.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-бромфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-гидрокси-(4-хлорфенил) пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(2-хлор-3-тиенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(4-хлор-2-тиенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)пиперазин.

1-(6-Метиламинокарбиноламиноиндан-1-илметил)-4-(3,4-метилендиоксифенил) пиперазин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-гидрокси-4-(3-трифторметил-4- хлорфенил)пиперидин.

1-(6-Ацетиламиноиндан-1-илметил)-4-ацетилокси-4-(3-трифторметил-4- хлорфенил)пиперидин.

5-хлоро-1-[1-(6-метиламинокарбиноламиноиндан-1-илметил)пиперидин-4-ил] - 1H-индол.

Соли присоединения кислоты по изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой (embonic), янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этансульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофеллин уксусной кислотами, а также 8-галотеофиллинами, например 8-бромотеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфоминовой (sulfamic), фосфорной и азотной кислотами.

Фармацевтические композиции по данному изобретению или фармацевтические композиции, получаемые в соответствии с этим изобретением, могут вводиться любым подходящим путем, например перорально, в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в виде растворов для инъекции. Для получения таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие обычно используемые в данной области техники вспомогательные вещества.

Удобно, чтобы соединения данного изобретения вводились в виде единичной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве от около 0,01 до 100 мг.

Суммарная суточная доза обычно находится в пределах около 0,05-500 мг, и, наиболее предпочтительно, от около 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.

Кроме того, изобретение относится к способу получения новых 4-арил-1-[аминоиндан, дигидробензофуран и дигидробензотиофен)метил] пиперидинов, -тетрагидропиридинов или -пиперазинов формулы I, включающему: а) взаимодействие аминопроизводного следующей формулы II где R²-R³, X, Y, Z, Ar и пунктирная линия такие, как определено ранее, с реагентом формулы R^1'-гал или R^1'-OCOR, и в этих формулах гал есть галоид, R есть алкил, арил или алкокси и R¹ является ацилом, тиоацилом, группой R⁹VCO-, или группой R¹⁰R¹¹NCO- или R¹⁰R¹¹NCS-, где R⁹, V, R¹⁰ и R¹¹ являются такими, как определено выше, за исключением того, что ни R¹⁰, ни R¹¹ не могут быть водородом, или с низшим алкилсульфонилгалогенидом, трифторметилсульфонилгалогенидом, или изоцианатом, или тиоизоцианатом формулы R¹⁰-N=C=O или R¹⁰-N=C=S, где R¹⁰ является таким, как определено выше; б) для того чтобы получить соединение формулы I, в котором R¹ представляет низший алк(ен/ин)ил, циклоалк(ен)ил-низший алк(ен)ил или арил-низший алкил, алкилирование аминопроизводного формулы II алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид R^1'-гал, мезилат R^1''OSO₂CH₃ тозилат R^1''OSO₂C₂H₄-CH₃, или сходным алкилирующим реагентом с подходящими отщепляемыми группами, причем R¹ представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалк(ен)ил, циклоалк(ен)ил-низший алк(ен/ин)ил или арил-низший алкил; в) восстановление двойной связи тетрагидрапиридинилов производных следующей формулы III где R¹-R⁸, X, Y и Ar такие, как определено ранее; или г) алкилирование арилпиперазина, арилпиперидина или арилтетрагидропиридина формулы V алкилирующим производным формулы IV где R¹-R⁸, X, Y, Z, Ar и пунктирная линия такие, как определено ранее, и W есть отщепляемая группа, такая как, например, галоген, мезилат или тозилат; или д) для того, чтобы получить соединения формулы I, в котором заместители R¹ и R² вместе составляют кольцо, замыкание цикла (циклизация) производного формулы VI где R³-R⁸, X, Y, Z, Ar, m, Q, T и пунктирная линия, такие как определено ранее, и W есть отщепляемая группа, такая как, например, галоид, мезилат или тозилат; или е) для того, чтобы получить соединение формулы I, в котором R¹ представляет низший алк(ен/ин)ил, циклоалк(ен)ил, циклоалк(ен)ил-низший алк(ен)ил или арил низший алкил, восстановление карбонильной группы амидного производного следующей формулы VII: где R²-R⁸, X, Y, Z, Ar и пунктирная линия такие, как определено ранее, и R^1''' является такой группой, что группа R^1'''CH₂ составляет низший алк(ен/ин)ил, циклоалк(ен)ил, циклоалк(ен)ил-низший алк(ен)ил или арил-низший алкил, охватываемый определением R¹; или ж) введение заместителя R³, R⁴ или R⁵ путем взаимодействия соединения следующей формулы VIII где одна из R^3'-R^5' является водородом и две другие являются соответствующими R³, R⁴ или R⁵, как определено ранее, и R¹, R², R⁶-R⁸, X, Y, Z, Ar и пунктирная линия такие, как определено ранее, с реакционноспособным реагентом, таким как галоид или галогенирующий агент, сульфирующий агент, нитрующий агент, или реакционно-способным агентом, генерирующим ионы карбония (RCO+, R), в котором R представляет алкил алкинил, арил циклоалкил, или циклоалк(ен/ин)ил; или з) восстановление двойной связи в соединении следующей формулы IX где R¹-R⁸, X, Y, Z и Ar такие, как определено ранее, и одна из двух пунктирных линий обозначает двойную связь; или и) восстановление амидного карбонила в соединении следующей формулы X: где R¹-R⁵, R⁸, X, Y, Z, Ar и пунктирная линия такие, как определено ранее, после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения.

Взаимодействие согласно способу а) осуществляют при низкой температуре (например, ниже комнатной температуры) в инертном растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, когда используют реакционно-способные хлорангидриды карбоновых кислот, изоцианаты или изотиоцианаты. Формилированные амины получают из соответствующих аминов путем реакции в муравьиной кислоте, с эфирами муравьиной кислоты или путем взаимодействия со смешанным ангидридом муравьиной кислоты, получаемом in situ. Обычно температуры реакций находятся между 0^oC и температурой кипения формильных соединений предшественников.

Алкилирование согласно способам б) и г) обычно проводят путем кипячения с обратным холодильником в подходящем растворителе, таком как ацетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, этанол или 2-пропанол в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.

Восстановление двойных связей согласно способам в) и з) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (< 3 атм) в аппарате Парра (Paar), или путем использования восстанавливающих агентов, таких как диборан, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир.

Восстановление согласно способам е) и и) обычно проводят путем использования LiAlH₄, AlBH₃ или диборана в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, при комнатной температуре или при слегка повышенной температуре.

Галогенирование согласно способу ж) обычно проводят используя хлор, бром или N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или другую галогенсодержащую молекулу-предшественник, обычно в присутствии катализатора, такого как Fe ионы или минеральная кислота.

1-Незамещенные 4-арилпиперазины формулы V (Z=N) либо коммерчески доступны, либо они могут быть синтезированы из соответствующих анилинов и N',N'-бис(2-хлорэтил)амина при кипячении c обратным холодильником в высококипящих растворителях, как например хлорбензол, обычно в течение 2-3 дней согласно способам, описанным Martin et al., J. Med. Chem. 1989, 32 1052-1056.

4-Арилпиперидины формулы V (Z= CH) либо коммерчески доступны, либо их получают, как описано, например, в Пат. США N 2891066; McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 3134; Bally et al., Chem. Ber. 1887, 20, 2590. Соответствующие 4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридины формулы V (Z=C) получает из N-защищенных 4-пиперидинов путем добавления соответствующим образом замещенных ариллитийгалогенидов или арилмагнийгалогенидов с последующим катализируемым кислотой водным элиминированием. Наконец, N-защитную группу (карбамат, бензил, сульфонил, ацетил) удаляют обычным способом.

Синтез 3-(4-пиперидинил)-1H-индолов и 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) 1-индолов описан в экспериментальном разделе.

Ключевые промежуточные продукты, такие как 1-инданкарбоновая кислота (V. Asham and W.H. Linnell, J. Chem. Soc. 1954, 4691-4693, Hansen et al., Helv. Chim. Acta 1982, 33, 325-343) и 5-нитро-3-бензотиофенкарбоновая кислота (заявка на Евр. Пат. EP N 88-301073 CA (110 (9); 75302у) и ссылки, цитированные в ней) получают согласно хорошо известным в литературе процедурам.

ЭКСПEPИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ Ниже данное изобретение дополнительно иллюстрируется примерами, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие изобретение.

Во всех примерах температуры плавления определяют на Buchi SMP-20 приборе. Температуры плавления даны некорректированными. ¹H ЯМР спектры записаны на спектрометре 250 МГц Bruker AC 250. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% D) и диметилсульфоксид (99,9% D). ТМС использовали в качестве внутреннего стандарта. Значения химических сдвигов выражены в м.д. Использовали следующие аббревиатуры для множества ЯМР-сигналов: с= синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, кв=квинтет, г=гептет, дд= дублет дублетов, дт=дублет триплетов, дк=дублет квартетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет.

Пример1 6-Нитро-1-инданкарбоновая кислота, 1a Раствор 1-инданкарбоновой кислоты (30 г), полученной по способу Hansen et al. , Helv. Chim. Acta 1982, 325-343, в дихлорметане (50 мл) смешивают с концентрированной серной кислотой (300 мл) при -10^oC. Смесь 100% NHO₃ (11,4 г) и концентрированной H₂SO₄ (96 мл) добавляют по каплям при энергичном перемешивании ниже -10^oC. После перемешивания в течение одного часа при 10^oC смесь выливают на лед. Экстракция этилацетатом (2 x 300 мл), сушка (безв. MgSO₄) и, наконец, испарение органического растворителя дает 42 г названного соединения. Т. пл.: 126-130^oC.

5-Нитро-3-бензотиофенкарбоновую кислоту получают из 3-бромо-5-нитробензотиофена через соответствующее производное 3-цианобензотиофена согласно EP пат. N 88-301073 (CA110(9): 75203у (1988), J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70,1955 и J. Chem. Soc. (с) 1967, 1899.

Пример 2 (способ "и") 1-(6-Аминоиндан-1-илметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин, 2a.

Диметилформамид (ДМФ, 1 мл) добавляют к раствору 6-нитро-1-инданкарбоновой кислоты, 1а (13 г) и тионилхлорида (18 мл) в дихлорметане (125 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют толуол и летучее вещество испаряют в вакууме. Полученный таким образом хлорангидрид карбоновой кислоты растворяют в дихлорметане (100 мл) и добавляют по каплям к раствору 4-(4-фторфенил)пиперидина (19,5 г) и триэтиламина (7 мл) в дихлорметане (100 мл) при 0-5^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Добавляют воду, органическую фазу отделяют, промывают соляным раствором, сушат (безв. MgSO₄), фильтруют и дихлорметан испаряют в вакууме, получая неочищенное производное 6-нитроиндан-1-карбоксамида в виде масла (35 г). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюируют смесью 1:1 этилацетата и гептана) дает 12 г чистого карбоксамида в виде масла. Все это масло растворяют при кипячении с обратным холодильником в 90% этаноле (350 мл). Fe-порошок (10 г) и концентрированную водную HCl (1 мл) последовательно добавляют маленькими порциями в течение 10 мин. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2,5 ч. Неорганические соли отфильтровывают, пока смесь еще горячая, и этанол испаряют в вакууме. Добавляют разбавленный водный NH₄OH до достижения pH > 9. Экстракция этилацетатом (2 x 200 мл) и обработка органической фазы, как упомянуто выше, дает 8 г производного 6-аминоиндан-1-карбоксамида. Т. пл. 144-145^oC. К суспензии LiAlH₄ (2,7 г) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 125 мл) добавляют по каплям раствор всего карбоксамида в ТГФ (125 мл). Смесь нагревают при слабом кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 10^oC воду (10 мл) и 15%-ный водный раствор NaOH осторожно добавляют, чтобы разрушить избыток LiAIH₄. Неорганические соли отфильтровывают и тщательно промывают ТГФ. Объединенные ТГФ растворы выпаривают, получая 6,5 г названного соединения 2a в виде масла. Хлористоводородную соль кристаллизуют из 2-пропанола. Т. пл. 198-201^oC.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,85-2,40 (м, 6H); 2,60-2,90 (м, 3H); 3,00-3,15 (м, 3H); 3,35 (широкий с, 3H), 3,45-3,60 (м, 2H); 3,65-3,75 (м, 1H); 6,45 (д, 1H); 6,50 (с, 1H); 6,95 (д, 1H); 7,15 (т, 2H); 7,25-7,35 (м, 2H).

Аналогичным способом получают следующие анилиновые производные: 1-(6-Аминоиндан-1-илметил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин, 2б в виде масла, 1-(6-Аминоиндан-1-илм