Устойчивая малонато-платиновая композиция для инъекций и способы ее стабилизации

Устойчивая малонато-платиновая композиция для инъекций и способы ее стабилизации

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. Готовят растворы карбоплатины и других малонато-платиновых (II) противоопухолевых агентов, которые содержат стабилизирующие количества 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соли при рН 4-8. Эти стабилизаторы ингибируют неприемлемое обесцвечивание и образование осадка. Эти растворы также могут быть стабилизированы путем продувания носителя воздухом или кислородом и, необязательно, путем заполнения свободного пространства воздухом или кислородом. Полученные растворы более устойчивы при длительном хранении. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 14 табл.

Карбоплатина, 1,1-циклобутандикарбоксилдиамин платина (II), представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета. Подобно цис-платине, она является цитотоксичным координационным соединением платины. Также подобно цис-платине, она обладает цитотоксичными свойствами, которые делают ее полезной при лечении различных злокачественных опухолей у млекопитающих, включая карциному яичника.

В патентах США 4140707 и 4657927 Клира и др. раскрыто приготовление карбоплатины и других малонатных платиновых соединений и их применение при лечении стандартной скрытой опухоли, твердой саркомы 180. Эта группа соединений может быть названа малонатной из-за наличия в их структурах группировки -(OOC)₂-C<.

Карбоплатина продается в виде диофилизированного порошка, который обычно разбавляют водой, физиологическим раствором, раствором декстрозы и/или другими разбавителями, непосредственно перед внутривенной инъекции пациенту. Однако ее относительно низкая растворимость в воде (14 мг/мл при комнатной температуре) может привести к проблемам, например "обратное разбрызгивание" в процессе воспроизведения. Подобно всем анти-неопластичным агентам, она может оказывать нежелательные воздействия при контакте с нормальной тканью.

Раствор карбоплатины в концентрированной, готовой к употреблению (ГКУ) форме был бы весьма желательным для облегчения манимпулирования и назначения. Однако это вещество не является физически стабильным в течение длительного хранения в простых водных растворах, т.е. при смешивании с одной водой.

В патенте США 5104896 Нийкерка и др. раскрыт подход к решению этой проблемы. Ими описаны растворы карбоплатины, содержащие до 22 мг/мл карбопластины и 0,01 - 0,1 моля неорганических буферных агентов, для поддержания значения pH раствора от 2 до 6,5.

A. Босонквет в Cancer Chemother. Pharmacol., том 23, с 197 - 207, 1989, рассмотрел нестабильность карбоплатины и предложил использовать воду и хлорид натрия для образования стабильных растворов карбоплатины. Левиус и др. в публикации Европатента 334551 (опубликован 21 сентября 1989) предположил, что хлоридные ионы не следует использовать в растворах карбоплатины (смотри с. 3, строка 7 и далее). Более того, они раскрыли, что водные растворы карбоплатины, содержащие 10 - 15 мг/мл медикамента, являются стабильными, если медикамент не был лиофилизирован и вода не содержит соли (см. с. 2, строки 22 и далее).

Это изобретение относится к стабильным карбоплатиновым композициями, способам их получения и стабильным продуктам на основе этих композиций и к способам стабилизации.

Заявители обнаружили, что могут быть получены стабильные буферные растворы 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (ЦБДК) карбоплатины с использованием в качестве стабилизаторов одного или нескольких из: 1) 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (до pH 4 - 8); 2) продувки раствора воздухом или кислородом и 3) заполнение пустого пространства в ампуле или другом контейнере воздухом или кислородом.

В особенно предпочтительных вариантах воплощения используются все три приема 1), 2), 3). Полученные растворы имеют значения pH примерно от 4 до 8, содержат примерно от 1 до 15 мг/мл карбоплатины, включая содержащий воду носитель, и хранятся в ампулах, которые имеют 50 объемных % пустого пространства. Эти растворы являются химически и физически стабильными по меньшей мере в течение 4 месяцев при 50^oC.

Преимущества Композиции, продукты и способы изобретения имеют ряд преимуществ по сравнению с уровнем техники.

Исключаются "обратное разбрызгивание" и другие проблемы, связанные с использованием продукта лиофилизации или другой порошковой формы карбоплатины, путем использования разбавляемых растворов инъекционных рецептур, готовых к применению.

Для готовых употреблению рецептур, которые менее дорогостоящи при производстве, не требуется дополнительных приготовлений или манипулирования до введения, кроме разбавления.

Стабильность новых рецептур, т.е. до 18 месяцев при 24^oC или комнатной температуре, означает, что для них не требуется проверка до окончания срока хранения и выбрасывание столь частое, как это было с прежними рецептурами.

При минимальных предосторожностях, относящихся к температуре и светочувствительности, описанные здесь растворы карбоплатины легко используются и сохраняются.

Эти и другие преимущества станут более очевидными при рассмотрении следующего описания и формулы изобретения.

Если не оговорено иное, все проценты, указанные здесь, являются весовыми процентами, в расчете на общий вес композиции.

Все цитируемые публикации включены в описание как ссылки.

Во всех приведенных таблицах термины "прозрачный" и "нет осадка" являются синонимами.

Активный компонент Применяемый здесь активный компонент представляет собой одно или несколько малонато-платиновых (II) соединений.

Хотя во всем описании используется термин "карбоплатина" заявители подразумевают, что этот термин включает все координационные соединения, содержащие два монодентатных аммиачных или аминных лиганда и один бидентатный малонатный лиганд, несущий остаток 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты.

Подходящие соединения соответствуют формуле I: в которой: R и R' независимо выбирают из атома водорода, алкила C_1-6, гидроксиалкила C_1-6, арила C_5-12, C_5-12-алкарила, C_5-12-аралкила, C_1-6-алкоксиалкила и остатков аминокислоты C_5-12; n равно 2 или 3; и X является остатком циклической C_3-6-алкильной или алкенильной группы.

Предпочтительно, чтобы R = R' = H, n = 3 и чтобы X был циклоалкильной группой.

Весьма предпочтительно, чтобы применялась карбоплатина (структуры II), а также ее изомеры и традиционные производные. Структура II представляет собой: Под "традиционными производными" заявители подразумевают сольваты, комплексы, гидраты, геометрические изомеры, аналоги, имеющие замещенные ядра и т.п.

Цис-платина и другие терапевтические соединения, используемые здесь, могут быть приготовлены с помощью способов, описанных в патентах США 4140707 и 4657927.

Общая схема реакции представляет собой: цис-[PtACl₂] + 2AgNO₃ + 2H₂O ---> цис-[PA(H₂O)₂](NO₃)₂ + 2AgCl-цис-[PtA(H₂O)₂](NO₃)₂ + X(COOH)₂ ---> [PtA(OOC)₂-CH₂] + 2NO₃^- + 2H₂O + 2H⁺ где A является одним бидентатным аминным лигандом или двумя множественными аминными лигандами и X - такой, как определено выше.

Применимость карбопластины в качестве анти-неопластичного агента является хорошо известной.

Стабилизирующие системы 1) 1,1-циклобутандикарбоновая кислота (ЦБДК) и ее соли Кислота ЦБДК является реагентом предпочтительного способа получения карбоплатины. Это водорастворимая составная часть нестабилизированных растворов карбоплатины.

Полезные соли ЦБДК включают соли щелочных металлов. Предпочтительной является натриевая соль, особенно когда носителем является вода или один или несколько полиалкиленгликолей.

1.1-Циклобутандикарбоновая кислота и ее натриевая соль были изучены в свое время в качестве буферов для карбоплатины, из-за ее высокой смешиваемости с медикаментами. Однако эта кислота и ее соли не были описаны как стабилизаторы для соединений платины (II).

В некоторых предпочтительных вариантах эта стабилизирующая система включает использование ЦБДК в качестве стабилизатора наряду с ее натриевой солью в качестве модификатора pH.

Кислота или одна или несколько ее солей добавляются в растворы карбоплатины или других малонато-платиновых (II) соединений в количествах, достаточных для получения окончательных концентраций ЦБДК приблизительно от 0,25 до 4 мг/мл при значении pH примерно от 4 до 8. Предпочтительными количествами являются примерно от 1 до 2 мг/мл.

2) Продувка воздухом или кислородом Применение воздуха - т.е. газообразной смеси при комнатной температуре, состоящей примерно на 78% из азота и 21% кислорода - или чистого кислорода (O₂) предполагается в изобретении. Предпочтительным продувочным агентом является кислород.

Могут быть использованы смеси кислорода и воздуха. Предпочтительным является содержание кислорода в таких смесях примерно между 25 и 95%. Кроме того могут быть добавлены газы, не содержащие азота, такие как аргон.

Следует избегать применения концентраций азота в продувочном газе свыше, чем примерно 78%.

Под "продувкой" заявитель подразумевает барботаж или иное пропускание желаемого газа через раствор при атмосферном давлении, для того, чтобы насытить жидкость и свободное пространство над ней оптимальными количествами кислорода.

Длительность стадии продувки не является критической. Однако, обычно является желательным продувать жидкие растворы, содержащие медикамент, в течение периода примерно от 1 до 5 часов. Типичное время составляет 2 часа. Обычно используется окружающая среда или комнатной температуры приблизительно от 25 до 30^oC.

При использовании методики продувки является предпочтительным (но не обязательным), чтобы жидкость в контейнере составляла не более чем 50% от ее общего объема (половинное заполнение), т.е., чтобы незаполненный или свободный объем кислорода воздуха составлял 50% или более от общего /жидкого и газообразного/объема контейнера.

3) Заполнение свободного пространства воздухом или кислородом Заполнение свободного пространства, т.е. пространства над объемом жидкости в емкости воздухом или кислородом представляет собой другой способ стабилизации. Термин "Заполнение" для этой методики включает удаление всех атмосферных газов из пространства выше жидкости, насыщенной воздухом или кислородом, в ампуле, бутылке или другой закрытой емкости. Сразу после этого емкость плотно закрывается.

Период, в течение которого заполняется свободное пространство, обычно составляет примерно между 1 и 5 часами. Предпочтительными являются периоды примерно от 2 до 3 часов.

Как было отмечено выше для стадии продувки применения газов, содержащих более чем 78% азота следует избегать.

Любая одна из этих трех методик может применяться для стабилизации растворов, содержащих карбоплатину или другие аналогичные платиновые (II) медикаменты, имеющие малонатные группировки. Однако является предпочтительным, чтобы методики 1) и 2) применялись совместно или чтобы методики 2) и 3) применялись совместно. Особенно предпочтительно совместное применение всех трех методик.

Носители Носителями, применяемыми в качестве растворителей для соединений платины (II), обычно являются водосодержащие носители. Предпочтительной является чистая вода (например, стерильная вода для инъекций).

Могут применяться смеси воды и одного или нескольких вспомогательных носителей, например некоторые полиалкиленгликоли и растворы сахаров. Типично окончательная концентрация воды в растворах изобретения может изменяться в пределах примерно от 0,5 до 99,5%, причем вспомогательные носители, например гликоли, используются в концентрациях примерно от 10 до 90% в расчете на общий вес носителя.

Подходящие гликоли включают полиалкиленгликоли, имеющие молекулярные веса примерно от 300 до 900, причем за основу берут алкильные группы C₁ - C₆. В соответствии с этим, могут применяться полиэфирные полиолы, такие как полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полибутиленгликоли и т. п. и их смеси.

Предпочтительными являются полипропиленгликоль и полиэтиленгликоль /ПЭГ-400). Весьма предпочтительными являются смеси 15 об.% воды и 85 об.% либо ПЭГ-400, либо 85 об.% пропиленгликоля.

"Растворы сахаров" включают растворы фармацевтически приемлемой декстрозы, сахарозы, маннозы и других сахаров, которые действуют как агенты, регулирующие изотоничность. Одним из особенно предпочтительных вспомогательных носителей является раствор 5% декстрозы в воде /"Д5W"/.

Растворы этого изобретения могут быть поставлены в водной, а также в неводной концентрированных формах, готовых к употреблению. Соответственно, применение подходящих количеств вспомогательных носителей является необязательным. Могут использоваться другие носители, которые не оказывают вредного воздействия на применимость платиновых соединений или на эффективность стабилизаторов, для того чтобы заменить все или часть из описанных выше носителей.

Буферы Применяемые здесь соединения платины (II) в меньшей степени подвержены восстановительному разложению, вследствие использования одной или нескольких из методик 1), 2) или 3). Однако стабильность растворов этих соединений дополнительно увеличивается за счет присутствия в них одного или нескольких модификаторов pH, которые поддерживают pH раствора внутри оптимального интервала и, таким образом, действуют как буферы.

Вообще является желательным, чтобы значения pH растворов были между примерно 4 и 7.

Соответственно значение pH одной карбоплатины составляет около 6,5. Добавление циклобутандикарбоновой кислоты снижает pH до неприемлемых значений ниже 4. В соответствии с этим, необходимо использовать основной буфер или модификатор pH для повышения pH.

Обычно буферами могут являться простые неорганические основания, катионная часть которых является фармацевтически приемлемой. Таким образом, пригодными являются окислы и гидроксиды натрия, калия или кальция. Предпочтительным является гидроксид натрия.

Оптимальное количество гидроксида натрия или другого буфера находится посредством титрования смеси ЦБДК /соединение платины II/ до стабильного значения pH примерно от 4 до 8, предпочтительно примерно от 5 до 7, и наиболее предпочтительно, примерно от 5,5 до 6,5.

Поскольку необходимо присутствие основной добавки, а также ЦБДК для достижения желаемого значения pH раствора, ЦБДК может считаться "буфером". Однако основной функцией ЦБДК в системах изобретения является стабилизация карбоплатины или других соединений платины (II).

Назначение Уровни дозировки, в которых применяются рецептуры изобретения, обычно диктуются здравым смыслом врача и другими руководящими принципами, таким и как те, что изложены в "Настольной книге врача".

Вообще, растворы могут назначаться животным, предпочтительно людям, для лечения рака. Типичные дозировки могут варьироваться приблизительно от 1 до 200 мг/кг/дозу, причем периодически даются примерно от 1 до 3 доз.

Эти растворы приспособлены для назначения путем внутренней инъекции. Они поставляются в виде концентрированных растворов, готовых к употреблению. Эти концентраты необходимо разбавлять 1 - 60 объемам воды или другим подходящим разбавителем до инъекции.

Хотя инъекции являются предпочтительным способом назначения, другие способы например пероральный, также рассматриваются.

Хранение Длительная стабильность противораковых агентов платины (II) является одной из основных целей этого изобретения. Соответственно, необходимо избегать условий, которые, как известно, ускоряют разложение этих соединений. Тремя такими условиями являются избыточный свет, низкие значения pH /менее 4/ и высокие температуры.

Здесь обсуждается стабильность растворимых композиций при повышенных температурах, приблизительно до 60^oC. Образцы были испытаны и было установлено, что они стабильны в течение периода от нескольких недель до года при 25^oC.

Незначительные изменения цвета, которые происходят в некоторых весьма напряженных растворах, обычно не являются указанием на значительное снижение потенциальной надежности или эффективности медикамента. Однако применение растворов, которые являются мутными или содержат выпавшие в осадок частицы, не рекомендуется. Такие частицы могут препятствовать внутреннему назначению.

Примеры Следующие примеры служат цели иллюстрации изобретения.

Пример 1. Влияние концентрации 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (ЦБДК) на стабильность водного раствора Влияние концентрации ЦБДК на стабильность карбоплатины было оценено при 50 и 60^oC. Водные растворы, содержащие примерно 10 мг/мл карбоплатины, были приготовлены с концентрациями ЦБДК равными 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 и 0 мг/мл.

Значение pH каждого раствора, содержащего ЦБДК, было доведено до 6,0 гидроксилом натрия. Значение pH каждого раствора без ЦБДК не регулировалось. Собственное значение pH карбоплатины составляет около 6,1 и изменяется от 5,5 до 7,0.

Затем эти растворы были продуты /с барботажем/ воздухом и отфильтрованы в промытые витоновые N 04515/00 ампулы емкостью 6 мл с использованием одноразовых шприцев и стерильных фильтров /0,2 мкм/ фирмы Гельман N 4192. Каждая ампула содержала 3 мл раствора, оставшееся воздушное пространство составляло около 50%. Все испытуемые ампулы были закрыты пробками, покрытыми фтористой смолой Дайкио N 759 и уплотненными алюминиевыми крышками /20 мл/ фирмы Витон.

Была исследована длительная стабильность образцов при 25 и 40^oC /8,5 и 9 месяцев/. Данные для этих образцов приведены в табл. 1А, 1В, 1С, 1D, 1E, 1F.

Все образцы были проанализированы методом жидкостной хроматографии высокого разрешения /ЖХВР/ для определения начальной концентрации карбоплатины. В указанные интервалы отмечался внешний вид /т.е. визуальная прозрачность, наличие осадка, цвет/ и значение pH каждого исследуемого образца. Затем в образцах определялась карбоплатина. Затем для каждого образца был рассчитан процент оставшейся карбоплатины в расчете на исходное содержание.

Образцы хранили при 60^oC в течение 1, 2, 4 и 8 недель и при 50^oC в течение 2, 4, 8 и 16 недель. Данные для этих образцов приведены в табл. 3 и 4.

Добавление даже весьма небольших количеств ЦБДК к водным растворам 10 мг/мл карбоплатины, как оказалось дает положительный эффект для физической стабильности растворов /pH приблизительно 6, свободное пространство воздуха примерно 50%/ при повышенных температурах. Как показано в табл. 3 и 4.

Цвет растворов без добавки ЦБДК изменялся от янтарного до коричневого спустя 4 - 8 недель при 60^oC или 16 недель при 50^oC. Наблюдалось образование коричневого аморфного осадка. Напротив, растворы карбоплатины с добавкой ЦБДК были гораздо более светлого цвета и в них наблюдался осадок через 8 недель при 60^oC или 16 недель при 50^oC.

Минимальная концентрация добавленной ЦБДК /0,25 мг/мл/ успешно ингибирует образование какого-либо видимого осадка в течение 8 недель хранения при 60^oC или 16 недель при 50^oC.

Как отмечено для данных, полученных на 4 и 8 неделю при 60^oC /табл. 3/ и на 8 и 16 неделю при 50^oC /табл. 4/, увеличение концентрации ЦБДК приводит к постепенному снижению интенсивности цвета раствора.

При обеих температурах оказалось, что концентрация присутствующей ЦБДК не влияет на химическую стабильность карбоплатины. Как показано в таблицах 1, значение pH растворов карбоплатины без добавки ЦБДК имеет тенденцию к уменьшению в ходе исследования. Однако значение pH растворов, содержащих ЦБДК, остается весьма стабильным. Это позволяет предположить, что наличие добавки ЦБДК /с регулированием pH добавкой гидроксида натрия/ оказывает буферный эффект.

Пример 2. Влияние природы газа в свободном пространстве на стабильность растворов /растворы продуты указанным газом/.

Влияние азота, кислорода и воздуха на стабильность водного раствора карбоплатины было исследовано при 50 и 60^oC. Растворы карбоплатины были приготовлены в концентрации 10 мг/мл с добавкой 1 мг/мл ЦБДК. Значение pH доводили до 6,0 добавкой 10 н. и 1 нормального раствора гидроксида натрия. Были приготовлены контрольные растворы с 10 мг/мл карбоплатины без ЦБДК /собственное значение pH примерно 6,4/.

Аликвоты этих растворов были последовательно насыщены либо кислородом, воздухом, либо азотом, путем барботажа газов и этих растворов в течение 1 часа. Продутые растворы были отфильтрованы в промытые винтовые N 04515 ампулы 6 мл /3 мл в ампулу, 50% заполнения объема/, используя стерильный фильтр /0,2 мкм/ Гельман N 4192. После заполнения, оставшееся свободное пространство было заполнено соответствующим продувочным газом. Ампулы были немедленно закупорены пробками, покрытыми фтористой смолой Дайкио N 759, для того, чтобы предотвратить потерю или загрязнение газа свободного пространства. Затем все ампулы были уплотнены алюминиевыми крышками Витон /20 мл/. Образцы хранили при 60^oC в течение 1, 2, 4 и 8 недель и при 50^oC в течение 2, 4, 8 и 16 недель.

Данные для этих образцов приведены в табл. 5 и 6.

Данные табл. 5 и 6 позволяют предположить, что газ свободного пространства в ампуле оказывает значительный эффект на физическую и химическую стабильность карбоплатины в водном растворе. Пониженные соотношения кислород: карбоплатина, созданные путем продувки образцов азотом, приводят к появлению осадков (нерастворимые продукты разложения/превращения) в течение 1 - 2 недель при 60^oC /табл. 5/ и в пределах 4 - 16 недель при 50^oC /табл. 6/.

Для растворов, содержащих ЦБДК, продутых азотом и сохраняемых при повышенных температурах, наблюдались обычно высокие потери потенциала карбоплатины, причем жидкость над осадком оставалась бесцветной /вследствие образования осадка/. Они содержали тяжелый, очень черный осадок, характерный и позволяющий предположить образование оксидов платины.

Растворы без добавки ЦБДК и аналогично продутые азотом /не содержащим кислорода/ обычно давали мелкий, коричневый, аморфный осадок, по морфологии аналогичный материалу, идентифицированному как олигомерная смесь, наблюдавшаяся в растворах, сохраняемых при пониженных температурах /т.е. 4 - 30^oC/, свыше примерно 18 месяцев. Как показано в табл. 4, продутый азотом /не содержащим кислорода/ раствор без добавки ЦБДК, сохраняемый при 50^oC в течение 16 недель, показывает наличие черного и серебристого осадков, характерных для окислов платины и металлической платины.

В растворах карбоплатины с воздухом в свободном пространстве /около 50% объема заполнения ампулы, с добавкой или без добавки ПБДК/ при 50 и 60^oC обнаружено значительно меньшее образование осадка и гораздо более высокий потенциал сохранения карбоплатины, чем в продутых азотом /не содержащим кислорода/ аналогах. Кроме того, для растворов карбоплатины с воздухом в свободном объеме, содержащих 1 мг/мл ЦБДК, наблюдается такое же ослабление цвета, как и в экспериментах по оценке действия концентрации ЦБДК.

Продувание образцов кислородом оказывает положительный эффект на физическую стабильность водных растворов 10 мг/мл карбоплатины, независимо от присутствия или отсутствия добавки ЦБДК. Это демонстрируется данными табл. 3 и 4, которые показывают только незначительное усиление цвета /например "соломенный"/ и предотвращение образования осадка через 8 недель при 60^oC и 16 недель при 50^oC. Степень сохранения карбоплатины оказалась сопоставимой для растворов, продутых воздухом или кислородом, с добавкой 1 мг/мл ЦБДК или без добавки.

Пример 3. Влияние объема заполнения ампулы на стабильность раствора Влияние объема заполнения ампулы /т.е. объема свободного пространства/ на стабильность водных растворов карбоплатины также было исследовано при 50 и 60^oC. Были приготовлены растворы 10 мг/мл карбоплатины /каждый с 1 мг/мл ЦБДК/. Значение pH доводилось до 6,0 10 н. и 1 нормальным гидроксидом натрия. Контрольные растворы были приготовлены с концентрацией 10 мг/мл без ЦБДК /собственное значение pH примерно 5,7/.

Все растворы были насыщены воздухом путем продувки /барботажной/ воздухом в течение 1 часа. После продувки эти растворы были профильтрованы в промытые ампулы на 10 мл (общая емкость 10 мл, Витон N 04514/00), с использованием стерильных фильтров Гельман N 4192 /0,2 мкм/. Объем заполнения ампул /т. е. общий объем жидкости/ составлял 2, 4, 6, 8, 10 и 12 мл. Оставшееся свободное пространство ампул было заполнено воздухом. Ампулы были закрыты пробками, покрытыми фтористой смолой Дайкио N 759 и уплотненными алюминиевыми крышками /20 мл/ фирмы Витон. Образцы были проанализированы спустя 1, 2, 4 и 8 недель при 60^oC и 2, 4, 8 и 16 недель при 50^oC. Все данные представлены в табл. 7 и 8. Долгосрочная стабильность образцов исследовалась при пониженных температурах 4, 25 и 40^oC. Исходные и стабильные образцы анализировались химически и физически.

Количество осадка, образовавшегося в водных растворах 10 мг/мл карбоплатины /без добавки ЦБДК, исходное значение pH примерно 5,7/ при 50 и 60^oC, было непосредственно связано с объемом раствора, заполняющего ампулу /фактическая максимальная емкость заполнения около 14 мл/. При увеличении объема заполнения /и соответствующее уменьшение соотношения кислород:карбоплатина/ возрастали как интенсивность окрашивания, так и количество осадка. Это позволяет предположить, что стабильность карбоплатины коррелирована с количеством /соотношением/ присутствующего кислорода, что проявляется в эффекте газа свободного пространства на стабильность.

Данные в табл. 6 показывают, что большой объем заполнения ампулы /пониженная доступность кислорода/ в 10 - 12 мл раствора /без добавки ЦБДК/ приводит к обширным потерям карбоплатины после 8 недель при 60^oC с образованием черного и серебристого осадка /предпочтительно оксиды платины и металлическая платина/.

Для растворов карбоплатины, не содержащих добавки ЦБДК и сохраняемых при 50 и 60^oC, осадок наблюдается при всех объемах заполнения /формирование осадка наблюдается раньше, а его количества больше при повышенных температурах или заполнениях объема/. За исключением ампул с очень высокой степенью заполнения объема /т. е. 10 - 12 мл/ осадок, образовавшийся при 50 и 60^oC, был преимущественно коричневым, аморфного типа, обычного для олигомерной смеси. Во многих разложившихся образцах также наблюдались небольшие количества круговых кристаллов типа "мальтийского креста".

Пример 4. Влияние pH на стабильность растворов, продутых воздухом.

Влияние pH на стабильность водного раствора 10 мг/мл карбоплатины было изучено при 50 и 60^oC. В каждый раствор было добавлено 1 мг/мл ЦБДК. Значение pH растворов устанавливались равными 4, 5, 6, 7 и 8 с помощью 1 н. и 10 нормального гидроксида натрия. Влияние pH для растворов, не содержащих добавки ЦБДК, не исследовалось из-за трудностей регулирования pH без превращения карбоплатины в другие соединения /например, добавление соляной кислоты может превратить ее в цис-платину/.

Каждый раствор был продут путем барботажа воздухом в течение 1 часа, затем профильтрован в промытые витоновые N 04515/00 ампулы на 6 мл с использованием стерильных фильтров Гельман N 4192/0,2 мкм/. Каждая ампула была заполнена 3 мл /заполнение 50% объема/ раствора карбоплатины. Оставшееся свободное пространство ампулы было воздухом.

Эти ампулы были закрыты пробками, покрытыми фтористой смолой Дайкио N 759 и уплотненными алюминиевыми крышками /20 мм/ фирмы Витон. Образцы сохранились при 60^oC в течение 1, 2, 4 и 8 недель и при 50^oC в течение 2, 4, 8 и 16 недель. Данные для этих образцов приведены в табл. 9.

Влияние pH на химическую и физическую стабильность водных растворов 10 мг/мл карбоплатины /примерно 50% свободного пространства ампулы заполнено воздухом/, содержащих 1 мг/мл добавки ЦБДК, показано в табл. 7. Независимо от исходного значения pH /т.е. при pH 4 - 8/ все растворы оставались прозрачными и были свободны от осадка через 8 недель при 60^oC или 16 недель при 50^oC, что подтверждает положительный эффект добавки ЦБДК на физическую стабильность.

Оказалось, что цвет растворов, сохраняемых при повышенных температурах, является наиболее интенсивным при наименьшем из изученных значений pH /pH 4/. Наименьшее окрашивание наблюдалось для образцов с начальным значением pH 6 - 7.

Оказалось, что химическая стабильность /сохранение потенциала карбоплатины/ слегка понижается, когда значение pH возрастает от 4 по 8 /наиболее очевидно для данных при 50^oC, полученных на 8 и 16 неделе/ и на 8 неделе для данных при 60^oC/. Для растворов с начальным значением pH 4 - 7, значение pH разложившихся образцов оставалось относительно неизменным /например, pH менее 0,5 единиц/. Основываясь на физических и химических данных, полученных при этих предварительных исследованиях, оптимальными считаются значения pH рецептуры от 4 до 7 для общей химической и физической стабильности.

Общие результаты Представленные здесь данные демонстрируют, что ЦБДК и продувка воздухом или кислородом и поддержание значительного количества /например, от 1 до 50 об. % или более/ воздуха или кислорода в контейнерном свободном пространстве дает сохраняемые растворы карбоплатины, которые имеют удовлетворительную химическую стабильность. Их стабильность подтверждается тем фактом, что для этих растворов наблюдается минимальная способность к окрашиванию /обычно прозрачные, янтарные, желтые или зеленые/ и отсутствие или наибольшее количество твердого осадка.

Добавление буфера или регулирование pH гидроксидом натрия и необязательно циклобутандикарбоновой кислотой является полезным. ПБДК при концентрациях от 5 до 40% от концентрации карбоплатины предотвращают образование окрашивания и осадка.

Приемлемые варианты, такие как те, что появляются у квалифицированных специалистов, могут быть сделаны здесь без отклонения от объема изобретения.

Формула изобретения

1. Устойчивая инъекционная противоопухолевая композиция, содержащая малонато-платиновое (II) соединение в качестве активного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит дополнительно 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту или ее соль с щелочным металлом в количестве, достаточном для стабилизации, и модификатор рН в количестве, достаточном для поддержания рН от 4 до 7, а активное соединение - в эффективном количестве.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что модификатором рН является натриевая соль 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты.

3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит малонато-платиновое (II) соединение в количестве от 1 до 20 мг/мл.

4. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что содержит 1,1-циклобутандикарбоновую кислоту или ее соль в количестве от 0,25 до 4 мг/мл.

5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбирают из группы, состоящей из воды, полиалкиленгликолей, содержащих C₁-C₆-алкильные группы, водного раствора декстрозы или их смесей.

6. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что носитель представляет собой воду.

7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что малонато-платиновое (II) соединение представляет собой карбоплатину.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она представляет собой раствор, продутый воздухом или кислородом.

9. Способ стабилизации раствора малонато-платинового (II) соединения, отличающийся тем, что добавляют в раствор стабилизирующее количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соли щелочного металла и регулируют значение рН в интервале от 4 до 7.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что используемое количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или соли составляет от 0,25 до 20 мг/мл.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что количество присутствующей кислоты или соли составляет от 1 до 20 мг/мл.

12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что полученный раствор продувают воздухом или кислородом.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что полученный раствор помещают в запаянном контейнере, в котором свободный объем составляет 50% или более.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что свободное пространство продувают воздухом или кислородом до запаивания контейнера.

15. Способ стабилизации раствора малонато-платинового (II) соединения, отличающийся тем, что указанное платиновое соединение растворяют в носителе, регулируют значение рН в интервале от 4 до 7, продувают раствор по меньшей мере одним газом из воздуха и кислорода с последующим размещением продутого раствора в контейнере таким образом, чтобы по меньшей мере 10% объема не было заполнено жидкостью, но насыщено воздухом или кислородом.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13