Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные алкил-бензоилгуанидинов формулы I где значения А, R¹, R² и R³, а также их физиологически совместимые соли, обладающие активным действием против аритмий и свойствами ингибиторов клеточного Na⁺/H⁺ - антипортера. Описывается способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к орто-замещенным производным алкилбензоилгуанидина формулы I R¹ - означает A или Hal, Alk означает C₁-C₈-алкил с разветвленной или неразветвленной цепью C₃-C₈-циклоалкил, А означает C₁-C₆-алкил, Hal - F, Cl, Br или I, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В основу изобретения поставлена задача найти новые химические соединения с ценными свойствами, в частности такие, которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств.

Было найдено, что соединения вышеприведенной формулы I и их физиологически совместимые соли при хорошей совместимости обладают энными фармакологическими свойствами.

Применительно к новым соединениям речь идет об ингибиторах клеточного Na⁺/H⁺ -антипортера, т. е. о таких активных веществах, которые тормозят Na⁺/H⁺ механизм обмена клеток (см. Duseng et al. Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) и тем самым являются хорошими средствами против аритмии, пригодными, в частности, для лечения аритмий, возникающих вследствие нехватки кислорода.

Наиболее известным активным веществом группы ацилгуанидинов является амилорид. Однако эта субстанция обладает в первую очередь способностью понижать кровяное давление и салуретическим эффектом, что нежелательно, в частности, при лечении нарушения ритма сердечной деятельности, в то время как антиаритмические свойства этого препарата выражены весьма слабо.

Кроме того, известны и структурно аналогичные этому препарату соединения, например из европейского патента N 0416499.

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I и их физиологически совместимые соли.

Такие вещества согласно изобретению обладают хорошим кардиозащитным действием и потому пригодны особенно для лечения инфарктов и их профилактики, а также для лечения Angina pectoris. Кроме того, эти вещества эффективны против всех патологических гипоксических и ишемических нарушений, так что появляется возможность лечения болезней, обусловленных такими нарушениями первично или вторичным порядком. Эти вещества хорошо пригодны также для превентивного использования.

Благодаря защитному действию этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях появляются и прочие возможности их использования при хирургических вмешательствах для защиты временно пониженного питания органов тела оперируемых пациентов, при пересадке органов - для защиты извлеченных органов, при ангиопластических операциях на кровеносных сосудах и на сердце, при ишемии нервной системы, при терапии шоковых состояний, а также для профилактики эссенциальной гипертонии.

Далее, эти соединения могут быть использованы в качестве терапевтических средств при таких обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, поздние осложнения после диабета, опухолевые заболевания, фибротичные заболевания, в частности легких, печени и почек, а также гипертрофии органов и их гиперплазии. Кроме того, такие вещества пригодны для диагностического применения - для выявления заболеваний, сопровождающихся повышенной активностью Na⁺/H⁺ - антипортера, например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.

Воздействие этих соединений может быть выявлено с помощью известных самих по себе методов, о которых сообщали в специальной литературе (см. N. Escobales and J. Figueroa in Membrane Biol. 120, 41-49 (1991); Z. Counillon, W. Schol, H. J. Zang und J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).

В качестве опытных животных при этом могут быть, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи.

Поэтому такие соединения пригодны для применения как лекарственные активные вещества в медицине и ветеринарии. Они пригодны и как промежуточные продукты при изготовлении прочих лекарственных средств.

В указанных формулах А означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно с 1-4, особенно с 1, 2 или 3 атомами углерода, в частности предпочтительно метил, даже предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно вторичн. бутил, трет. бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил(4-метилпентил).

В этих формулах R¹ означает предпочтительно А или галоген, в частности бром или хлор.

Alk означает преимущественно C₁- до C₈-алкил или же C₃- до C₈-циклоалкил. Если Alk нецикличен, то этот радикал предпочтительно означает один из тех алкильных остатков, которые предпочтительны и для A. Особенно предпочтительные циклоалкильные радикалы для Alk: циклопропил, циклопентил, циклогексил или их производные, замещенные (однократно), через А, в частности метил, этил или изопропил.

Предметом изобретения является также способ получения соединений форумы I по пункту I формулы изобретения, а также их солеи, отличающийся тем, что соединение формулы II в которой радикалы R¹ R², R³ и Alk имеют вышеназванные значения, а Q означает хлор, бром, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH или иную реакционноспособную этерифицированную ОН-группу или слегка нуклеофильно замещенную отщепляемую группу, взаимодействует с гуанидином, или тем, что бензоилгуанидин формулы III в которой радикалы R¹, R² и R³ имеют вышеназванные значения, а R⁸ означает фтор, хлор, бром, йод или водород, взаимодействует с соединением формулы IV Alk - R^8' в которой Alk имеет вышеназванное значение, а R^8' означает водород, хлор, бром или йод, в присутствии катализатора после предварительного металлирования или трансметаллирования, или тем, что соответствующее обычно формуле I соединение, содержащее, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько редуцируемых групп и/или одну или несколько дополнительных связей C-C и/или C-N, обрабатывают восстановителем, или тем, что соответствующее обычно формуле I соединение, содержащее, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизируюoим средством, и/или тем, что полученное основание формулы I обрабатывают кислотой и тем самым преобразуют его в одну из его солей.

Соединения формулы I в остальном получают известными самими по себе методами, описанными в специальной литературе, например в таких стандартных публикациях, как Houben-Weyl; Methoden der organischen Chemie, Jeorg-Fhieme - Verlag, Stuttgart; Organic Reacfions, John Wiley & Sons, Inc., New York, а также в вышеприведенных патентных заявках и таким образом при таких условиях реакции, которые известны и пригодны для вышеназванных химических взаимодействий. При этом можно использовать также и сами по себе известные, не рассмотренные здесь ближе варианты.

Исходные материалы можно получать, при желании, и in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу, непосредственно преобразуют в соединения формулы I.

При предпочтительном способе получения соединений формулы I активированное производное карбоновой кислоты формулы 2, в которой Q особенно предпочтительно означает хлор или -O-CH₃, взаимодействует с гуанидином. Особенно пригодны также варианты реакции, при которых свободная карбоновая кислота II (Q= OH) известным самим по себе способом преобразуется в соответствующее активированное производное, которое затем сразу, непосредственно, без промежуточного выделения вводят во взаимодействие с гуанидином. К методам, при которых отпадает необходимость в промежуточном выделении, относятся, например, активирование карбонилдиимидазолом, дициклогексилкарбодиимидом или вариант Макаямы (см. Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)).

Карбоновые кислоты и их производные формулы II как правило известны. Их получают, в частности, посредством катализированных палладием перекрестных сочетаний. Предпочтительными катализаторами служат, например, Pd (PPh₃)₄, (Ph₃P)₂, Pd (CH₃COO)₂ или Pd (II)-[1,1-бис-дифенилфосфин)-ферросен] -хлорид, предпочтительно в присутствии Cul.

Карбоновые кислоты формулы II или, соответственно, их производные можно получать также путем металлирования и последующего взаимодействия с алкилгалогенидом формулы IV соответствующих производных бензойной кислоты формулы V в которой R¹, R² и ³R имеют вышеназванные значения, a R означает H или А. Соответствующим основанием для металлирования служит, например, диизопропиламид лития.

При вышеупомянутых ранее перекрестных сочетаниях производное карбоновой кислоты или сложного эфира формулы V, в которой R⁸ означает хлор, бром или йод, взаимодействует с металлоорганическим алкильным соединением, получаемым in situ металлированием самим по себе известным металлирующим реагентом из соединения формулы IV, в частности из числа вышеназванных.

Это взаимодействие происходит по аналогии с реакцией соединений формул III и IV и описано ниже.

Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином происходит самим по себе известным путем, предпочтительно в протонном или апротонном полярном или неполярном инертном органическом растворителе.

Соответствующие растворители названы здесь в последующем для взаимодействия соединений III и IV. Однако особо предпочтительными растворителями являются метанол, THF, диметоксиэтан, диоксан или полученные из них смеси, а также вода.

Температура реакций находится в диапазоне от 20^oC и температурой кипения растворителя. Длительность реакций составляет от 5 минут до 12 часов. При реакции целесообразно использовать кислотную ловушку. Для этого пригодны любые виды оснований, не нарушающие сам ход реакции. Однако особенно пригодны для использования неорганические основания, например карбонат калия, или органические основания, например триэтиламин или пиридин, или однако, избыток гуанидина.

Соединения формулы I по пункту I формулы изобретения могут быть получены, далее, путем взаимодействия бензоилгуанидина формулы III с соединением формулы IV. Исходные вещества формулы III могут быть получены несложным способом путем взаимодействия соответственно замещенных бензойных кислот или производных от них реакционноспособных кислотных производных, например кислотных галогенидов, сложных эфиров или ангидридов, с гуанидином, при условиях реакции, известных для получения амидов и общепринятых: особенно пригодны, и в этом случае, такие варианты реакций, которые были рассмотрены выше для взаимодействия соединения II с гуанидином.

Соединения формулы IV так же, как и методы для их получения, сами по себе известны. Если они не известны, то они могут быть получены известными самими по себе способами.

Получение соединения II и взаимодействие соединения III с соединением формулы IV производится самими по себе известным путем, предпочтительно в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе.

При получении соединений II или при взаимодействии соединений III с соединениями IV целесообразно также вести процесс в присутствии основания или при избытке основного компонента. В качестве оснований пригодны предпочтительно, например, гидроокиси, карбонаты, алкоголяты щелочных металлов или щелочноземельных металлов или органические основания, например триэтиламин или пиридин, которые могут быть использованы в избытке и затем одновременно служить как растворители.

В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, спирты - метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет. бутанол; далее эфиры, например диэтилэфир, диизопропилэфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан, гликольэфиры, например этиленгликольмонометил- или моноэтилэфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметилэфир (диглимы); кетоны (ацетон или бутанон); нитрилы, например ацетонитрил; нитросоединения, например нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, например этилацетат; амиды, например гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, например, диметилсульфоксид (DMSO); далее хлорированные углеводороды - дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, или тетрахлорид углерода; углеводороды, например бензол, толуол или ксилол. Пригодны также смеси этих растворителей друг с другом.

Особенно предпочтительный режим при взаимодействии соединений III с соединениями IV состоит в том, что соответствующий бензоилгуанидин обрабатывают в инертном растворителе, например, толуоле, суспендированном палладиевым (II) катализатором, и затем прикалывают необходимое, предварительно трансметаллизированное соединение, например алкильное соединение цинка, формулы IV.

Кроме того, соединения формулы I можно получать путем их высвобождения из их функциональных производных посредством сольволиза, в частности путем гидролиза, или же посредством гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, или, соответственно, для гидрогенолиза являются такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо одного водородного атома, связанного с атомом азота, содержат защитную аминогруппу, особенно такую, в которых вместо одной HN- группы содержится R'-N- группа, в которой R означает защитную аминогруппу - а также/или такие, в которых вместо атома водорода гидроксигруппы имеется защитная гидроксигруппа, например такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо одной OH-группы содержат OR''-группу, где R'' означает защитную гидроксильную группу.

В молекуле исходного вещества могут наличествовать и несколько - одинаковых или различных - защищенных аминогрупп и/или гидроксильных групп. В случае, если наличные защитные группы различны между собой, они во многих случаях могут быть селективно отщеплены.

Выражение "защитная аминогруппа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы перед химическим взаимодействием, но которые легко удалит после окончания нужной химической реакции в другом месте молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил), аралкоксиметиловые (например, бензилоксиметильные)БОМ или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные аминогруппы после завершения желаемой реакции (или серии реакций) удаляются, то их тип и величина в остальном не имеют критического значения. Предпочтительны, однако, такие группы, содержащие от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Выражение "ацильная группа" следует в связи с данным способом рассматривать в самом широком смысле. Оно включает в себя ацильные группы, производные из алифатических аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сульфокислот, а также, в частности, алкоксикарбониловые, арилоксикарбониловые и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоилы, например ацетил, пропионил, бутирил, аралканоилы, например фенилацетил, ароилы, например бензоил или толуил, арилоксиалканоилы, например феноксиацетил, алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил (БОК), 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, например бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9- фторэнилметоксикарбонил (ФМОК). Предпочтительными защитными аминогруппами служат группы БОК, БОМ, бензил и ацетил.

Выражение "гидроксильная защитная группа" также общеизвестно и относится к группам, способным защитить гидроксильную группу перед химическим взаимодействием, но которые легкоудалимы после окончания необходимой химической реакции в другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, а также алкильные группы. Природа и размеры гидроксильных защитных групп не являются критичными, так как они после окончания желаемой реакции (или серии реакций) снова удаляются. Предпочтительны группы с числом атомов углерода от 1 до 20, преимущественно от 1 до 10. Примерами таких групп являются, в частности, трет. бутил, бензил, пара-нитробензоил, пара- толуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил особенно предпочтительны.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I могут быть подучены обычными способами, например, описанными в вышеназванных публикациях, например путем взаимодействия соединений, соответствующих формулам 2 и 3, однако при этом по меньшей мере одно из таких соединений содержит одну защитную группу вместо атома водорода.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных удается, в зависимости от используемой защитной группы, посредством, например сильных кислот, целесообразно посредством трифторуксусной или перхлоркислоты, однако и посредством других сильных неорганических кислот, например соляной или серной, сильных органических карбоновых кислот, например трихлоруксусной, или сульфоновых кислот, таких как бензолсульфокислоты или пара-толуолсульфокислоты. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо.

B качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические, например карбоновые, кислоты, например уксусная, далее простые эфиры, например тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, амиды, например диметилформамид (ДМФ) галогенированные углеводороды, например дихлорметан, далее спирты (метанол, этанол или изопропанол), а также вода. Возможно также использование смесей вышеназванных растворителей. Трифторуксусная кислота используется преимущественно в избытке, без добавления итого растворителя, перхлоркислота используется в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлоркислоты в соотношении 9:1. Температура реакции для отщепления должна быть целесообразной в диапазоне от 0 и приблизительно 50^oC, предпочтительно в диапазоне 15-30^oC (комнатная температура) Группа БОК может быть отщеплена преимущественно, например, посредством 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или в растворе 3-5 н.соляной кислоты в диоксане при температуре 15- 60^oC, группа ФМОК - 5% - или 20%-ным раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50^oC. Отщепление группы ДНП удается, например, и посредством 3 -10%-ного раствора 2- меркаптоэтанола в ДМФ/воде при 15-30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы, например БОМ CBZ или бензил, можно отщеплять, например, обработкой водородом в присутствии катализатора, например катализатора на основе благородного металла, в частности палладия; отщепление целесообразно производить на носителе, например на угле. При этом в качестве растворителя пригодны вышеназванные растворители, в частности спирты (метанол или этанол) или такие амиды, как ДМФ. Как правило, гидрогенолиз производится при температурах между приблизительно 0 и 100^oC и давлении в диапазоне приблизительно между 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30^oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз группы CBZ удается, например, на 5-10%-ном Pd-G в метаноле при 20-30^oC.

Основание формулы I можно, кроме того, перевести в соответствующую кислотоаддитивную соль посредством кислоты. Для такого взаимодействия пригодны кислоты, дающие физиологически совместимые соли. Так, например, применимы неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, например хлористоводородная кислота или бромистоводородная, далее фосфорные кислоты, например ортофосфорная, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серосодержащие кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2- или 3-фенилпропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан или этансульфокислота, 2- гидроксиэтансульфо-кислота, бензолсульфокислота, пара- толуолсульфо-, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, а также лаурилсерная кислота.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем. При этом они могут быть вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким материалом-носителем или вспомогательным материалом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами переведены в соответствующую дозировочную форму.

Предметом данного изобретения являются, далее, средства, в частности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из их физиологически совместимых солей.

Такие композиции могут использоваться как лекарственные препараты в медицине или ветеринарии. В качестве материала- носителя пригодны органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), и парентерального или топического введения в организм и не реагирующие с рассматриваемыми здесь новыми соединениям, например вода, растительные масла, бензилспирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, например, лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения предусмотрены, в частности, таблетки, драже, калсулы, сиропы, соки или капли; для ректального введения свечи (суппозитории); для парентерального применения предусмотрены растворы, преимущественно масляные или водные, далее суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, желе, аэрозоли, пены, растворы, например в спиртах (этанол или изопропанол, ацетонитрил, ДМФ, диметил- ацетамид, 1,2-пропандиол, или же их смеси друг с другом и/или с водой), а также пудры. Рассматриваемые новые соединения могут быть также лиофилизированны, и полученные лиофилизаты использованы, например, для изготовления инъекционных препаратов.

В частности для топического применения пригодны также липосомальные композиции. Названные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать такие вспомогательные вещества, как консервирующие, стабилизирующие и/или смачивающие средства эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные субстанции, красящие, вкусовые и/или ароматические веществе. Они могут, при необходимости, также содержать одно или несколько активных веществ, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли вводятся людям или животным, в частности млекопитающим животным (обезьянам, собакам, кошкам, крысам и мышам) и могут пользоваться при терапевтическом лечении человеческого или животного организма, а также при борьбе с болезнями, например при терапии и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системы (см. таблицу). Поэтому они пригодны для лечения аритмий, в частности в случае, когда таковые вызваны недостатком кислорода, далее для лечения инфарктов, стенокардии, ишемических заболевания нервной системы, например инсультов или отеков головного мозга, далее шоковых состояний и для профилактических мер.

Эти вещества могут использоваться, далее, как терапевтические средства при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток: артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии органов и их гиперплазии, в частности заболевания простаты.

При этом вещества согласно данному изобретению предназначаются для приема, по аналогии с известными препаратами против аритмии, например с априндином, предпочтительно в дозировках от 0,01 до 5 мг, в частности от 0,02 до 0,5 мг на дозу лекарства. Ежедневная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 0,1, предпочтительно от 0,0003 до 0,01 мг на кг веса тела. Однако специальная доза для каждого конкретного пациента зависит от многих факторов, например от эффективности использованного в препарате специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, пола пациента, от состава его питания, времени и способа приема лекарства, от комбинации лекарств и тяжести заболевания в каждом конкретном случае. Предпочтительно принимать препараты орально.

В нижеприведенных примерах выражение "обычная обработка" означает следующее: При необходимости добавляют воду, экстрагируют органическим растворителем, например этилацетатом, производят разделение, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизацией.

Пример 1. Раствор 1,4 г сложного метилэфира 2-метил-4-изопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты (полученного взаимодействием 2 сложного метилэфира 2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензойной кислоты с изопропил-цинкхлоридом в присутствии Pd -(II) [I,I'-бис-(дифенилфосфин)-ферроцен] -хлорида и Cul) и 1,5 г гуанидина в 50 мл метанола кипятят в продолжении пяти часов и затем удаляют растворитель. Остаток обрабатывают водой, остающийся кристаллизат отсасывают и обрабатывают разбавленным едким натром. Фильтруют твердый остаток, перекристаллизуют из этанола и получают N-диаминоэтилен-2- метил-4-изо-пропил-5-метилсульфонилбензамид с температурой плавления 220-223^oC.

Аналоги получают путем взаимодействия гуанидина со следующими соединениям: - со сложным метилэфиром 2,4-диметил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-амаминометилен-2,4-диметил-5-метил- сульфонил-бензамид; температура плавления 197^o, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гесил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4- этил-5-метилсульфонилбензамид, температура плавления 197-198^oC, т. плавления 235-236^o (метансульфонат), со сложным метилэфиром 2-метил-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-пропил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-бутил-5-метил- сульфонил-бензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-бутил)-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-(2-бутил)- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-пентил-5-метил- сульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-пeнтил)-5-мeтил- сульфонилбензойной кислоты; N-диаминометилен-2-метил-4-(2- пентил)-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-метил-4-(3-пентил)-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминоэтилен-2-метил-4-(3-пентил)- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2,3,4-триметил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,3,4-триметил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-(2-гексил)- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклобутил-5-метил- сульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-циклобутил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-метил-4- циклопропил-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфилом 2-метил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4- циклопентил-5-метилсульфонилбензамид, температура плавления 120-125^o, метансульфонат, температура плавления 199-200^o - со сложным метилэфиром 2-метил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-гексил-5- метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-метил-4-изобутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-изобутил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-метил-4-трет.бутил-5-метил- сульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-метил-4-трет. бутил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2,4-диэтил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,4-диэтил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2,3,4-триметил-5-нитро- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2,3,4-триметил-5-нитробензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-метил-5- метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-этил-4-изопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-изопропил- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-пропил- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-бутил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-пентил-5-метил- сульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(2-пентил)-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром-2-этил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-(3-пентил)- 5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (2-гексил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(3-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (3-гексил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклопентил-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-этил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- циклогексил- 5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(2-метилциклопентил)-5- метил-сульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-этил-4- (2-метил-циклопентил)-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-этил-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-этил-4- (метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2,4-дипропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2,4-дипропил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-метил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-изопропил-5-метил-сульфонил- бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-изопропил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-этил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-этил-5- метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-бутил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-пентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-пропил-5-метилсульсфонил- бензамид, -со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(2-пентил)-5-метилсульфонилбензамид, -со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-пентил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-гексил-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(3-гексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклопропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклопропил-5-метилсульфoнил-бензaмид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклопентил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4-циклогексил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(2-метилциклопентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-пропил-4-(4-метилциклогексил)-5- мутилсульфонил-бензойной кислоты: N-диаминометилен-2-пропил-4- (4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензамид, Пример 2. Аналогично примеру 1 взаимодействием сложного метилэфира 1,8 г/2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты) получаемого взаимодействием сложного эфира 2,4-дибром-5-метилсульфонилбензойной кислоты с метилцинкхлоридом) с 1,5 г гуанидина в метаноле получают N-диаминометилен-2-бром-4-метил-5-метилсульфонилбензамид.

Аналоги получают путем взаимодействия гуанидина: - со сложным метилэфиром 2-фторметил-4-метил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-4-диметил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-дифторметил-4-этил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N -диаминометилен-2-дифторметил-4- этил-5-метилсульфонилбензамид; - со сложным метилэфиром 2-бром-4-пропил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-пропил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-хлор-4-бутил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-4-бутил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-(2-бутил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(2-бутил)-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-трифторметил-4-пентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-трифторметил- 4-пентил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-фторметил-4-/2-пентил/-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-фторметил-4- (2-пентил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-(3-пентил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(3- пентил)-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-хлор-4-гексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-хлор-4-гексил-5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-дифторметил-4-(2-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-дифторметил- 4-(2-гексил)-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-(3-гексил)-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(3- гексил)-5-метил-сульфонил-бензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-циклопропил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- циклопропил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-циклопентил-5- метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- циклопентил-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфилом 2-бром-4-циклогексил-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N - диаминометилен-2-бром-4-циклогексил- 5- метилсульфонилбензамид, - со сложным метилэфиром 2-бром-4-(2-метилциклопентил)- 5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4- (2-метилциклопентил)-5-метилсульфонилбензамид, со cлoжным метилэфиром 2-бром-4-(4-метилциклогексил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты: N-диаминометилен-2-бром-4-(4-метилциклогексил)-5- метилсульфонил-бензамид, - со сложным метилэфиром 2-циан-4-этил-5-метилсульфонилбензо