Производные бензопиперидина, бициклические соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бензопиперидина, бициклические соединения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные бензопиперидина общей формулы I, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь, где R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, гидроксил или группу, способную превращаться in vivo в гидроксил, где R¹⁰⁰ представляет (СН₂)_n, где n равно 5 - 10, где L представляет где G¹ представляет водород, углеводородную С₁-С₅-группу, или двухвалентную группу, соединяющую G² и L с образованием 5 - 7-членного гетероцикла, где G² представляет водород, углеводородную С₁-С₅-группу, замещенную или незамещенную двухвалентную группу, соединяющую G¹ и L с образованием 5-7-членного гетероцикла. Вышеуказанные соединения обладают антиэстрогенной активностью. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формулы I. 5 с. и 15 з.п.ф-лы, 5 ил., 25 табл.

Изобретение относится к новым ингибиторам активности половых стероидов, таких как соединения антиэстрогена, обладающим эффективной антагонистической способностью при существенном отсутствии агонистического действия. Более конкретно, определенные преимущественные воплощения изобретения относятся к некоторым аналогам эстрадиола и дифенилэтилена, характеризующимся высоким сродством к рецепторам эстрогена, но которые не активируют указанные рецепторы и/или которые ингибируют образование половых стероидов или их предшественников.

В ходе лечения определенных заболеваний, зависимых от половых стероидов, важно значительно снизить или, если возможно, исключить определенные создаваемыми половыми стероидами эффекты. С этой целью желательно как блокировать участки рецептора, стимулируемые половыми стероидами, так и уменьшить количество полового стероида, действующего на эти участки. К примеру, альтернативный или проводимый одновременно с введением антиэстрогенов способ лечения может включать попытки блокировать образование эстрогенов (напр., овариэктомией) с тем, чтобы в меньшей степени активировать участки рецептора за счет уменьшения их количества. Однако известные способы блокирования образования эстрогена недостаточны для ингибирования вызываемого эстрогеном действия. В самом деле, не исключена возможность того, что и при полном отсутствии полового стероида некоторые рецепторы все же будут активированы (см. Simard, Labrie "Кеоксифен, показывающий чистую антиэстрогенную активность на гонадотропоцитах гипофиза", Mol. Cell Endocrinol. 39, 141-144, 1985, особенно с. 144).

Следовательно, антагонисты половых стероидов могут привести к более высоким лечебным результатам по сравнению с лечением, при котором только ингибируется образование полового стероида. Известные антагонисты, однако, часто характеризуются недостаточным сродством к рецепторам, а некоторые из них, хотя и способны связываться с рецепторами, могут при этом выступать в роли агонистов и в нежелательной степени активировать те самые рецепторы, которые экранировать от активации они должны.

Таким образом, существует необходимость в антиэстрогенах, блокирующих рецепторы эстрогена при минимальном или без агонистического действия. В работе Wakeling, Bowler: "Стероидально чистые антиэстрогены", J. Endocrinol. 112, R7-R10 (1987) указано на стероидное производное, действующее как антиэстроген, но и отличающееся некоторой эстрогенной активностью. Общая эффективность соединения определяется как агонистической (нежелательной), так и антагонистической (желательной) активностью.

В патенте США 4094994 указано, что применение определенных антиэстрогенов может ингибировать некоторые опухолевые клетки молочной железы человека.

В работе H. Mouridsen и др., Cancer Treatm. Rev. 5, 131-141 (1978) указано, что тамоксифен как антиэстроген эффективен для ремиссии запущенного рака молочной железы у 30 процентов подвергнутых лечению женщин.

Известно также о совместном применении антиэстрогена тамоксифена и лютеинизирующего выделяющего гормон агониста гормона бузерелина для лечения рака молочной железы (см., например, Klijn и др., J. Steroid. Biochem. 420, N 6B, 1381, 1984). Достигнутая ремиссия такого рака, однако, остается неприемлемо низкой.

Обнаружено, что некоторые 7-замещенные производные эстрадиола, например производное с 7-(CH₂)₁₀CONMeBu, обладают антиэстрогенной активностью (Bowler и др. , 1985; заявка на Евр. патент 0138504; Wakeling, Bowler. J. Steroid. Biochem. 30, 141-147, 1988). См. также патент США 4659516. Кроме того, в некоторых соединениях использован заместитель (CH₂)₉SOC₅H₆F₅ (Wakeling и др., Cancer Res. 51, 3867-3873, 1991).

В патенте США 4732912 также раскрыты определенные -(CH₂)₁₀CONMeBu замещенные соединения (см., например, примеры 5 и 16). Кроме того, см. ЕП патент N 166509, ЕП патент N 124369, ЕП патент N 160508, ЕП патент 163416, патент США N 4760061, патент США N 4751240 и работу Wakeling A.E., Bowler I., J. Endocrinol. 112, R7-R10 (1987).

Производные эстрадиола, содержащие в 7-положении карбоксиалкильный заместитель, сохраняют свое сродство к рецептору эстрогена в случае их присоединения по карбоксигруппе к агарозной или полиакриламидной смоле, предназначенной для хроматографической очистки рецептора эстрогена (Bucourt и др., J. Biol. Chem. 253, 8221, 1978).

Некоторые стероидные производные, например: 16-метилен-эстрадиол и 16-метилен-эстрон описаны как ингибиторы активности 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (Thomas и др., J. Biol. Chem. 258, 11500, 1983).

Определенные нестероидные соединения, для которых установлено антиэстрогенное действие, приводятся в работе Furr. и др., J. Endocrinol. 113, R7-R9 (1987).

Патент США N 4659695 относится к способу лечения рака простаты у заболевших самцов млекопитающих (в том числе и человека), чья тестикулярная гормональная секреция блокирована хирургическим или химическим способом, напр. применением агониста LHRH, напр. /D-Trp⁶, дез-Gly-NH₂¹⁰/LHRH-этиламида. Лечение включает введение антиандрогена, например флутамида, в сочетании с хотя бы одним ингибитором биосинтеза полового стероида, например аминоглютетимида и/или кетоконазола. См. также PCT/US 85/01454 (N международной публикации WO 86/01105), касающуюся комбинированного лечения гормонально зависимых видов рака.

Патент США N 4472382 относится к способу лечения рака простаты использованием сочетания антиандрогена и агониста LHRH.

Патент США N 4386080 относится к новым амидопроизводным, в частности к новым ациланилидам, обладающим антиандрогенными свойствами.

В патенте Франции 2528434 и в работе Jordan, Koch, "Регулирование синтеза пролактина in vitro эстрогенными и антиэстрогенными производными эстрадиола и эстрона", Endocrinology 124(4), 1717-1725 (1989) антиэстрогенное действие указано для определенных 11-замещенных производных эстрадиола.

В патенте США N 3995060, патенте США N 4161540 и патенте США 4139638 указано, что определенные 4'-замещенные и 3'-, 4'-дизамещенные анилиды обладают антиандрогенными свойствами.

В течение ряда лет исследователи пытались создать соединения, способные ингибировать образование андрогена и/или эстрогена без нежелательного воздействия на здоровые ткани. Более конкретно, некоторыми исследователями изучено ингибирование 17-гидроксистероиддегидрогеназы, участвующей в биосинтезе тестостерона, андрост-5-ен-3, 17-диола и эстрадиола. Описаны некоторые аффинно-меченые ингибиторы человеческой плацентной эстрадиол-17 -дегидрогеназы (C.C. Chin, I.C. Warren, J. Biol. Chem. 250, 7682-7686, 1975; Y.M. Bhatnagar и др., J. Biol. Chem. 253, 811-815, 1978; C.C. Chin и др., j, Biol. Chem 255, 3660-3664, 1980; J.L. Thomas, R.C. Strickler, J. Biol. Chem. 258, 1587-1590, 1983).

В работах B. Tobias и др., J. Biol. Chem. 257, 2783-2786 (1982) и E.J. Auchus, D.F. Covey, Biochemistry 25, 7295-7300 (1986) раскрыты соответственно 17-пропинилзамещеннные прогестина и пропинилзамещенный 3-гидрокси-14,15-секоэстра-1,3,5(10)-триен-17-он в качестве ингибиторов 17-эстрадиол- дегидрогеназы.

В работе Thomas J.L. и др., J. Biol. Chem. 258, 11500 (1983) указано, что 16-метилен-эстрадиол и 16-метилен-эстрон являются ингибиторами активности 17-гидроксистероид- дегидрогеназы.

Способы известного уровня техники недостаточно эффективны в ингибировании синтеза половых стероидов, хотя исключают нежелательные побочные эффекты.

Von Angerer и др. рассматривают другие антиэстрогены в работе под заглавием: "1-(аминоалкил)-2-фенилиндолы в качестве новых чисто эстрогенных антагонистов", J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640. В патенте США 4094994 указано, что применение определенных антиэстрогенов ингибирует некоторые клетки рака молочной железы человека. См. также DE 3821148.

В работах A. Saeed и др., J. Med. Chem. 33, 3210-3216, 1990; A.P. Sharma и др. , J. Med. Chem. 33, 3216-3222 и 3222-3229 (1990) описаны синтез и биологическая активность в качестве антиэстрогенов аналогов 2,3-диарил-2H-1-бензопирана следующей формулы: В работе N. Durani и др., J. Med. Chem. 32, 1700-1707 (1989) описаны синтез и биологическая активность в качестве антиэстрогенов аналогов бензофурана и триарилфурана.

Европейский аналог приоритетных заявок 07/377010 и 07/265150 опубликован 9 мая 1990 г. в виде Европейской заявки N 0367576. Европейское поисковое сообщение по данной заявке указывает на следующие публикации.

ЕП патент N 305242 (Nique и др.), относящийся к синтезу и применению в качестве лекарственного средства 17-ацилстероидов. В поисковом сообщении подчеркивается соединение 1'C на стр. 7.

ЕП патент N 280618 (Nique и др.), относящийся к 7-замещенным норстероидам для лекарственных средств. В поисковом сообщении подчеркиваются примеры 2, 3, стр. 22, 23 и формула изобретения.

Патент ФРГ DE N 3242894 A1 (Neef и др.), относящийся к 17-замещенному эквилинину, предназначенному для ингибирования биосинтеза прогестерона и контроля оплодотворения.

Патент США N 2875199 (Cella I.A.), рассматривающий 17-карбоксилированные эстрадиолы для уменьшения концентрации холэстерола в сыворотке.

Blickenstaff и др. (Стероиды, т. 46, NN 4 и 5, стр. 889-902) описывают синтез 16- и 17-замещенных эстрадиолов, пригодных для соединения с производными винбластина.

Целью настоящего изобретения является создание способов ингибирования активности половых стероидов. Также способы могут быть полезны для лечения зависимых от половых стероидов заболеваний.

Другая цель изобретения состоит в создании для применения в медицине чистого антиэстрогена.

Еще одна цель изобретения состоит в создании препаратов, способных ингибировать синтез половых стероидов, особенно синтез эстрогена.

И еще одна цель изобретения заключается в создании антиэстрогенов, характеризующихся хорошим сродством к рецепторам эстрогена, не проявляющих при этом нежелательной агонистической активности по отношению к этим рецепторам и по существу не обладающих гормональной активностью.

Еще одна цель изобретения состоит в создании лечебной антиэстрогенной композиции, применимой для лечения связанных с эстрогеном заболеваний. Такие заболевания включают, но не ограничиваются такими, как рак молочной железы, рак матки, рак яичников, фиброму матки, эндометриоз, преждевременное половое созревание и доброкачественную гиперплазию простаты.

И еще одна цель изобретения состоит в создании ингибиторов активности половых стероидов, пригодных для лечения как эстроген-, так и андрогензависимых заболеваний. Андрогензависимые заболевания включают, но не ограничены только ими, такими как рак простаты, обыкновенные угри, гирсутизм, раннее половое созревание, доброкачественную гиперплазию простаты, себорею, андрогенное облысение и сексуальные отклонения. Регулирование андрогенной активности может также применяться для контрацепции самцов.

Согласно изобретению дается фармацевтический препарат, содержащий терапевтически эффективное количество производного дифенилэтилена, охарактеризованного ниже. Один из вариантов дифенилэтильного скелета приводится ниже: где пунктирная линия представляет возможную двойную связь с Z- или E-конфигурацией. Некоторые рекомендуемые заместители включают (но не ограничиваются только ими) следующие группы: R₁, R₅, R₈ и R₁₂ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы алкилсульфонил(низшей)алкоксигруппы, арилсульфонил(низшей)алкоксигруппы, низшего алкилсилила, аминогруппы, нитрогруппы, нитрила и нитрозогруппы.

R₂, R₄, R₉ и R₁₁ предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, алкилсульфинил(низшей)алкоксигруппы, алкилсульфонил(низшей)алкоксигруппы, низшего алкилсилила, аминогруппы, нитрила нитрогруппы, нитрозогруппы, азидогруппы, (C₁-C₇)-алканоилмеркурила, низшей алкиламиногруппы, ди(низшей)алкил аминогруппы, AXR₂₁, Y₇-A^I/Y-A^II/_u-XR₂₁ и A^I/Y-A^II/_u-XR₂₁, где A представляет прямой или разветвленный (C₁-C₃₀)-алкилен, (C₂-C₃₀)-алкенилен, (C₂-C₃₀)-алкинилен или фторзамещенные аналоги указанных групп, где u - целое число от 0 до 5; где Y₇ отсутствует или выбран из группы, состоящей из карбонила или карбоксила, A^I и A^II могут быть одинаковыми или различными и независимо либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из алкилена с прямой или разветвленной цепью, алкинилена с прямой или разветвленной цепью, алкенилена с прямой или разветвленной цепью, фенилена и фторзамещенных аналогов указанных групп, причем A^I и A^II совместно содержат 3-20 атомов углерода и Y выбирают из группы, состоящей из -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -NR₂₂-, -SiR₂₂R₂₂-, -CR₂₂OR₂₂-, -NR₂₂CO-, -NR₂₂CS-, -CONR₂₂-, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- и фенилена (R₂₂ представляет водород или низший алкил), где R₂₁ выбирают из группы, включающей водород, с прямой или разветвленной цепью низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, (C₃-C₇)-циклоалкил, галоген(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкил, (C₆-C₁₀)арил, (C₆-C₁₀)арилалкил, ди(низший)алкил, амино(низший)алкил и фторзамещенные аналоги указанных групп, и где X выбирают из группы, включающей -CONR₂₃-, -CSNR₂₃-, -NR₂₄CO-, -NR₂₄CS-, -NR₂₄CONR₂₃-, -NR₂₄-C(NR₂₅)-NR₂₃-, -SO₂NR₂₃-, -CO-, -CSS-, -SCS-, -O-, -NR₂₃-, -(NO)R₂₃-, -(PO)R₂₃-, -NR₂₄COO-, -NR₂₄SO₂-, -S-, -SO- и -SO₂- (R₂₃ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, части, которые совместно с R₂₁ образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий хотя бы один атом азота, а в некоторых вариантах хотя бы один другой гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу, кремний, селен и азот, и фторзамещенные аналоги указанных групп; R₂₄ представляет водород или низший алкил и R₂₅ представляет водород, нитрил или нитрогруппу). В определенных предпочтительных вариантах XR₂₁ образует тетразольное кольцо (где x целое число от 4 до 6).

R₆ и R₁₀ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонилоксигруппу, карбоксил, (C₁-C₂₀)-алканоилоксигруппу, (C₃-C₂₀)-алкеноилоксигруппу, (C₃-C₂₀)-алкиноилоксигруппу, (C₇-C₁₁)-ароилоксигруппу и алкилсилилоксигруппу.

R₆ и R₇ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей водород, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, нитрогруппу, нитрил, нитрозогруппу, галоген, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген(низший)алкил, галоген(низший)алкенил, галоген(низший)алкинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, замещенный 5-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом (выбран из кислорода, серы, кремния, селена, азота), -(CH₂)_sW (где W представляет нитрил, гидроксил, азидогруппу, нитрозогруппу, алкоксигруппу, нитрогруппу, тионитрил, галоген, алкилсульфонил или арилсульфонил и s целое число от 1 до 6, часть формулы где F - отсутствует или выбран из группы, включающей алкил, карбонил или карбоксил, где фенильное кольцо может быть галогенирован, где R₆₁ представляет водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, нитрил и нитрогруппу, нитрозогруппу или X₆(CH₂)_nY₆ (X₆ выбирают из группы, включающей -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO₂- и -CO-, и Y₆ выбирают из группы, включающей гидроксил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, диметил-N-оксид, N-азиридил, гуанидин, N-пирролидиногруппу, N-пиперидиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, N-морфолиногруппу и алкоксигруппу и n целое число от 1 до 6, предпочтительно 3).

AXR₂₁, Y₇-A^I-/Y-A^II/_uXR₂₁ и A^I-/Y-A^II/_u-XR₂₁, где A выбирают из группы, включающей прямой или разветвленный (C₁-C₃₀)-алкилен, (C₂-C₃₀)-алкенилен, (C₂-C₃₀)-алкинилен и фторзамещенные аналоги указанных групп, где u целое число от 0 до 5, где Y₇ отсутствует или выбран из группы, включающей карбонил, карбоксил, -CH₂S- и -CH₂O-, где A^I и A^II могут быть одинаковы или различны, могут отсутствовать или могут быть выбраны из группы, включающей прямой или разветвленный алкилен, алкинилен с прямой или разветвленной цепью, алкенилен с прямой или разветвленной цепью, фенилен и фторзамещенные аналоги указанных групп, причем A¹ и A^II совместно содержат в общей сложности от 2 до 30 атомов углерода, где Y выбирают из группы, включающей -O-, -S-, -SE-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -NR₂₂-, -SiR₂₂R₂₂-, -CR₂₂OR₂₂-, -NR₂₂CO-, -NR₂₂CS-, -CONR₂₂-, -CS- NR₂₂ -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- и фенилен (R₂₂ представляет водород или низший алкил), где R₂₁ выбирают из группы, включающей водород, с нориальной или разветвленной цепью низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, (C₃-C₇)-циклоалкил, галоген(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низшая)алкоксикарбонил(низший)алкил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₇-C₁₁)-арилалкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил и фторзамещенные аналоги указанных групп, где X выбирают из группы, включающей -CONR₂₃-, -CSNR₂₃-, -NR₂₄CO-, -NR₂₄CS-, -NR₂₄CONR₂₃-, -NR₂₄-C(NR₂₅)-NR₂₃-, -SO₂NR₂₃-, -CO-, -CSS-, -SCS-, -O-, -NR₂₃-, -(NO)R₂₃-, -(PO)R₂₃-, -NR₂₄COO-, -NR₂₄SO₂-, -S-, -SO- и -SO₂- (R₂₃ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил и части, которые совместно с R₂₁ образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий хотя бы один атом азота, а в некоторых вариантах хотя бы один другой гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу, кремний, селен и азот, и фторзамещенные аналоги указанных групп, R₂₄ представляет водород или низший алкил и R₂₅ представляет водород, нитрил или нитрогруппу). В некоторых предпочтительных вариантах XR₂₁ образует тетразольное кольцо.

R₆ и R₇ могут быть также представлены радикалами, которые в комбинации с другим заместителем общей формулы I образуют фрагмент, выбранный из группы, включающей -CH₂-, -CHX, -CX₂- (X представляет галоген, карбоксил или алкоксикарбонил), -O-, -S-, -Se-, (R₂₉ представляет гидроксигруппу или низший алкил), низший алкилен, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_rS(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSe(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSO(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSO₂(CH₂)_s-, -(CH₂)_rCO(CH₂)_s-, -(CH₂)_rNR₂₂(CH₂)_s-, -(CH₂)_rSiR₂₂R₂₂(CH₂)_s- или -(CH₂)_rCR₂₂(CH₂)_s- (R₂₂ представляет водород или низший алкил r и s независимо целое число от 0 до 3), фрагмент формулы где A^I, Y, A^II, u, X и R₂₁ принимают вышеуказанные значения, где отсутствует или выбран из группы, включающей низший алкилен, галоген(низший)алкилен, -(CH₂)_nO-, -(CH₂)_nS-, -(CH₂)_nSe-, -(CH₂)_nSO-, -(CH₂)_nSO₂-, -(CH₂)_nCO-, -(CH₂)_nNR₂₂-, -(CH₂)_n-SiR₂₂R₂₂- и -(CH₂)_nCR₂₂OR₂₂-, R₂₂ принимает вышеуказанные значения, n целое число от 0 до 3 и R₇₁ выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу и низший алкилсилил, фрагмент формулы где N - атом азота и A^I, Y, A^II, u, X и R₂₁ принимают вышеуказанные значения.

В предпочтительных воплощениях изобретения фрагменты, представленные комбинациями R групп общей формулы I, являются комбинациями R₆ и R₇, R₆ с R₁ или R₁₂, или R₇ с R₅ или R₈.

Изобретением, кроме того, дается ингибитор активности полового стероида, содержащий в виде части своей молекулярной структуры замещенное или незамещенное эстрогенное ядро общей формулы где R₅ и R₆ представляют водород, низший алкил, алкоксикарбонил, (C₁-C₂₀)-алканоил, (C₃-C₂₀)-алкеноил, (C₃-C₂₀)-алкиноил, (C₇-C₁₁)-ароил или алкилсилил, где пунктирные линии представляют необязательные пи-связи. В некоторых вариантах необязательные пи-связи не присутствуют одновременно, если в результате такого одновременного присутствия возникает ароматичность; R₁₅ представляет либо прямую связь от e к углероду номер 5, либо метиленовую или этиленовую связь с углеродом номер 5, либо низший алкильный заместитель, где e выбирают из группы, включающей углерод, серу и азот, q отсутствует или представляет двухвалентный метильный или этильный фрагмент; причем ингибитор дополнительно имеет боковую цепь формулы: -R¹-/B-R²-/_xLG, где по меньшей мере одна из таких боковых цепей замещает в положении, выбранном из группы, включающей углерод 2, углерод 4, углерод 5, углерод 10, углерод 11, углерод 13, q и e атом, где x целое число от 0 до 6, где по меньшей мере один из L и G представлен полярной группой, отделенной от места замещения по меньшей мере тремя промежуточными атомами, и где R¹ и R² независимо либо отсутствуют, либо выбраны из группы, включающей алкилен с прямой или разветвленной цепью, алкинилен с прямой или разветвленной цепью, алкенилен с прямой или разветвленной цепью, фенилен и фторзамещенные аналоги указанных групп; B либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO₂-, -NR³-, -SiR₂³-, -CR³OR³-, -NR³CO-, -NR³CS-, -CONR³-, -CSNR³-, -COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- и фенилен (R³ представляет водород или низший алкил); L представляет либо фрагмент, который совместно с G образует гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, либо выбран из группы, включающей низший алкил, -CONR⁴-, -CSNR⁴-, -NR⁵CO-, -NR⁵CS-, -NR⁵CONR⁴-, -NR⁵C(NR⁶)-NR⁴-, -SO₂NR⁴-, -CSS-, -SCS-, -(NO)R⁴-, -(PO)R⁴-, -NR⁵COO-, -NR⁵COO-, NR⁵SO₂-, -O-, -NR⁴-, -S-, -SO- и -SO₂ (R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород и низший алкил; R⁶ выбирают из группы, включающей водород, нитрил и нитрогруппу); и G представляет либо радикал, который совместно с L образует гетероциклическое кольцо, содержащее хотя бы один атом азота, либо выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, (C₃-C₇)-циклоалкил, бром(низший)алкил, хлор(низший)алкил, фтор(низший)алкил, йод(низший)алкил, циано(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низшая)алкоксикарбонил (низший)алкил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₇-C₁₁)-арилалкил, ди(низший) алкиламино(низший)алкил, фторзамещенные аналоги указанных групп.

Настоящим изобретением, кроме того, дается фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество вышеохарактеризованного ингибитора активности полового стероида.

Ингибитор предпочтительно замещен гидроксигруппой хотя бы в 3 или 12 положениях и предпочтительно замещен в 7 положении C₁-C₄-алкилом. Соединения вышеприведенной формулы V могут быть использованы предпочтительно в виде части фармацевтического препарата, включающего фармацевтически приемлемые разбавители или носители, предназначенного для лечения зависимых от половых стероидов заболеваний путем ингибирования активности полового стероида.

В другом воплощении изобретением дается фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и терапевтически эффективное количество ингибитора активности полового стероида, включающего в виде части своей молекулярной структуры эстрогенное ядро формулы причем указанный ингибитор активности полового стероида включает в качестве еще одного элемента своей молекулярной структуры боковую цепь формулы: R¹(B-R²)_xLG, замещающую углерод кольца в указанном эстрогенном ядре с образованием где x целое число от 0 до 6, где по меньшей мере один из L и G представлен полярной группой, отделенной от указанного углерода цикла по меньшей мере тремя промежуточными атомами, и где R¹ и R² независимо либо отсутствуют, либо выбраны из группы, включающей алкилен с прямой или разветвленной цепью, алкинилен с прямой или разветвленной цепью, алкенилен с прямой или разветвленной цепью, фенилен и фторзамещенные аналоги указанных групп; В либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей -O-, -S-, -Se-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁰-, -SiR³⁰₂-, -CR³⁰OR³⁰-, -NR³⁰CO-, -NR³⁰CS-, -CONR³⁰-, -CSNR³⁰-, COO-, -COS-, -SCO-, -CSS-, -SCS-, -OCO- и фенилен (R³⁰ представляет водород или низший алкил); L либо представляет радикал, который совместно с G образует гетероцикл, содержащий хотя бы один атом азота, либо выбран из группы, включающей низший алкил, -CONR⁴-, -CSNR⁴-, -NR⁵CO-, -NR⁵CS-, -NR⁵CONR⁴-, -NR⁵C(NR⁶⁰)NR⁴-, -SO₂NR⁴-, -CSS-, -SCS-, -(NO)R⁴-, -(PO)R⁴-, -NR⁵COO-, -NR⁵SO₂-, -O-, -NR⁴-, -S-, -SO- и -SO₂- (R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, (C₃-C₇)-циклоалкил, бром(низший)алкил, хлор(низший)алкил, фтор(низший)алкил, йод(низший)алкил, циано(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низшая) алкоксикарбонил (низший)алкил, (C₆-C₁₀)-арил, (C₇-C₁₁)-арилалкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил и фторзамещенные аналоги указанных групп; где Z выбирают из группы, включающей низший алкилен, галоген(низший)алкилен, -(CH₂)_nO, -(CH₂)_nS-, -(CH₂)_nSe-, -(CH₂)_n-SO-, -(CH₂)_nSO₂-, -(CH₂)_nCO-, -(CH₂)_nNR₂₂-, -(CH₂)_nSiR₂₂R₂₂- и -(CH₂)_nCR₂₂OR₂₂ (где R₂₂ представляет водород или низший алкил и n = 0-3); где R³ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонилоксигруппу, карбоксил, (C₁-C₂₀)-алканоилоксигруппу, (C₃-C₂₀)-алкеноилоксигруппу, (C₃-C₂₀)-алкиноилоксигруппу, (C₇-C₁₁)-ароилоксигруппу, алкилсилилоксигруппу, OR'₃ или OR'₁₀ (где R'₃ и R'₁₀ представляют водород, алкил, (C₁-C₂₀)-алканоил, (C₃-C₂₀)-алкеноил, (C₃-C₂₀)-алкиноил или (C₇-C₁₁)-ароил) и где R⁶ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил.

Если L и G совместно образуют азотный гетероцикл, то такой цикл представлен или (где x - целое число от 4 до 6).

R⁶ предпочтительно представлен метилом, этилом или пропилом. Могут быть использованы ненасыщенные аналоги, такие как этенил или этинил. В некоторых вариантах по крайней мере одно из A и D замещено гидроксилом или частью, превращающейся in vivo в гидроксил (напр., водород в положениях 3 и 10, ацетокси-, бензоилокси-, алканоилокси-, алкеноилокси- и ароилоксигруппа). К примеру, гидроксилом могут быть представлены R³ и/или R¹⁰. Замыкающая цикл группа Z предпочтительно представлена -O-, -S-, -NH- или -CH₂-, в некоторых вариантах представлена двухвалентным радикалом, содержащим углерод, серу и азот. Предпочтительные боковые цепи (напр., R¹ - (B - R²)_xLG) обсуждают в подробном описании и в примерах.

В другом воплощении изобретения эстрогенное ядро может включать азот цикла, замещенный боковой цепью. Таким образом, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы где пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь, где R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, гидроксигруппу или радикал, превращающийся in vivo в гидроксигруппу, где R¹⁰⁰ представляет двухвалентный радикал, отделяющий L от B-кольца 4-10 промежуточными атомами, где L представляет двухвалентный или трехвалентный полярный радикал, выбранный из группы, включающей -CO-, -O-, где G¹ либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей водород, углеводородный C₁-C₅-радикал, замещенный или незамещенный C₅-C₇-циклоалкил, двухвалентный радикал, соединяющий G² и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца и галогензамещенные производные указанных групп, и где G² либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей водород, углеводородный C₅-C₇-радикал, замещенный или незамещенный двухвалентный радикал, соединяющий G¹ и L с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца и галогензамещенные производные указанных групп.

В другом воплощении изобретения предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество ингибитора активности эстрогена следующей формулы: где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь; где R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, гидроксил или радикал, превращающийся in vivo в гидроксил; где Z представляет двухвалентный замыкающий цикл радикал; где R¹⁰⁰ представляет двухвалентный радикал, отделяющий L от B-кольца 4-10 промежуточными атомами; где L представляет двухвалентный или трехвалентный полярный радикал, выбранный из группы, включающей -CO-, -SO-, где G¹ либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей водород, углеводородный C₁-C₅-радикал, насыщенный или ненасыщенный C₅-C₇-циклоалкил, двухвалентный радикал, соединяющий G² и L с образованием 5-7-членного гетероцикла, и галогензамещенные производные указанных групп; где G² либо отсутствует, либо выбран из группы, включающей водород, углеводородный C₁-C₅-радикал, замещенный или незамещенный C₅-C₇-циклоалкил, двухвалентный радикал, соединяющий G¹ и L с образованием 5-7-членного гетероцикла, и галогензамещенные производные указанных групп.

В одном из вариантов Z включает атом углерода, серы или азота. В другом варианте Z представлен группой -CH₂-, -NH-, -S- или -O-. В боковой цепи R¹⁰⁰ предпочтительно, чтобы хотя бы один из G¹ и G² содержал по меньшей мере два атома углерода. В некоторых вариантах G¹ и G² независимо отсутствуют или выбраны из группы, включающей водород, углеводородный C₁-C₅-радикал, замещенный или незамещенный C₅-C₇-циклоалкил и галогензамещенные производные указанных групп. В некоторых вариантах R¹⁰⁰ представляет прямой или разветвленный алкилен, алкенилен или алкинилен с отделяющей L от B кольца 4-10 промежуточными атомами. Ненасыщенность в R¹⁰⁰ может включать, например: фенилен или алкинилен. Предпочтительные радикалы для R¹⁰⁰ включают, но не ограничиваются таким, как R¹ (B-R²)_x из боковой цепи R¹ (B-R²)_xLG, обсуждаемой выше, или A' - (Y-A'') из боковой цепи A'-(Y-A'')_uXR²¹, обсуждаемой выше. Предпочтительные боковые цепи включают, но не ограничиваются такими, как: -(CH₂)₁₀CONCH₃C₄H₉, -(CH₂)₉SOC₅H₆F₅, -(CH₂)₆NC₅H₁₀ и --O(CH₂)₂NC₅H₁₀. Когда G¹, G² и L соединяются c образованием азотсодержащего гетероциклического радикала, такой радикал предпочтительно представлен, но не ограничен таким, как или (где x = 5-7).

В применяемом здесь значении термин "ингибитор активности полового стероида" включает любое соединение, подавляющее активность половых стероидов по любому механизму, в том числе, например, ингибированием синтеза полового стероида или антагонистическим блокированием рецепторов половых стероидов. "Ингибиторы активности андрогена" и "ингибиторы активности эстрогена" являются ингибиторами половых стероидов, способными ингибировать активность соответственно андрогенов и эстрогенов. Например, ингибиторы активности эстрогена включают, но не ограничиваются такими, как антиэстрогены, блокирующие рецепторы эстрогена, тем самым делая их недоступными для производных эстрогена, которые в противном случае активировали бы эти рецепторы. Ингибиторы активности половых стероидов, кроме того, включают соединения, ингибирующие образование соединений, способных активировать рецепторы половых стероидов, такие как ингибиторы образования природных половых стероидов (например, 17-эстрадиола) или ингибиторы образования предшественников природных половых стероидов. Один их механизмов, по которому такие ингибиторы образования половых стероидов могут действовать, состоит в блокировании ферментов, катализирующих образование природных половых стероидов или их предшественников (например, ингибиторы таких ферментов, как ароматаза, 17-гидроксистероид -дигидрогеназа, 3-гидроксистероид -дегидрогеназа и т. п).

В применяемом здесь значении определение "эстрогенное ядро" включает любое соединение, которое в отсутствие замещающей боковой цепи, охарактеризованной выше, способно действовать подобно эстрогену при определении по приросту массы матки у овариэктомизированных крыс по меньшей мере в 100 процентов при введении крысам исследуемого соединения в течение семи дней (0,5 мг дважды в день на 100 грамм массы тела) по сравнению с контрольной группой овариэктомизированных крыс. Обработка соединением должна начаться в день кастрации. Точная методика анализа, отличающаяся по некоторым параметрам, приведенным в данном абзаце, приведена в работе Simard и др., Mol. Endocrinol. 2, 775-784 (1988).

Следующие пояснения относятся к приводимым структурным формулам. Если нет специальных указаний на противоположное, заместители могут иметь либо - или -ориентацию, или, если позволяет валентность, один заместитель может находиться в -положении, а другой в -положении. Наличие возможных пи-связей не зависит друг от друга. Все структуры включают и их соли. Атомы любого эстрогенного ядра, для которых никакой заместитель не указан и не описан, могут необязательно быть замещены или незамещены при условии, что такое замещение не мешает ядру действовать как "эстрогенное ядро" согласно приведенному определению. Те атомы, которые содержат указанный заместитель, могут быть в дальнейшем необязательно замещены и другим заместителем, если валентность допускает такое дополнительное замещение. В применяемом здесь значении термин "низший", применяемый для характеристики химической группы, означает группу с 8 или менее атомами. Например, "низший алкил" означает C₁-C₈-алкил. Если нет особых указаний, любая гр