Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их

Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их

Реферат

 

Описываются новые производные в п.1 формулы, обладающие антагонистической активностью к релизинг-фактору кортикотропина (CRF). Они являются эффективными для лечения широкого ряда болезней, включая болезни, индуцированные стрессом. Описывается также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается пиразолов, фармацевтических композиций, содержащих их, и способов введения их пациентам, нуждающимся в их антагонистической активности к релизинг-фактору кортикотропина (CRF).

CRF антагонисты упоминаются в патентах США NN 4605642 и 5063245 и являются пептидами и пиразолинонами соответственно. Важность антагонистов CRF отмечается в литературе, например в патенте США N 5063245, который включен ссылкой в описание для сведения. Описание различной активности, проявляемой CRF антагонистами, обнаружено недавно в публикации M.I.Owens et al., Pharm. Rev. , vol.43, p.425-473 (1991), также включенной для сведения. Согласно исследованиям, описанным в этих двух и других ссылках, антагонисты CRF рассматриваются как эффективное средство для лечения широкого ряда заболеваний, включая индуцированные стрессом болезни, такие как индуцированные стрессом депрессия, чувство страха и головные боли; абдоминальный синдром кишечника; воспалительные процессы, подавление иммунитета; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); старческий склероз мозга (болезнь Альцгеймера), желудочно-кишечные болезни; потерю аппетита на нервной почве; геморрагический стресс; симптомы невосприятия или отторжения лекарств и алкоголя, наркоманию и проблемы оплодотворения.

Соединение формулы I, приведенной ниже, в которой A является C=O, R₁ означает метилтио, R₃ представляет собой 2-хлорфенил и R₄ - 2,4,6-трихлорфенил, является коммерческим соединением неизвестной практической пригодности.

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I) и его солей с кислотами, где A является C=O или SO₂ или A и R₁ вместе с углеродами, к которым они прикреплены, образуют пиримидинил или 5- пиридил, которые могут быть замещены R₅, который представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, фтор, хлор, бром, гидрокси, амино O-(C₁-C₆алкил), NH-(C₁-C₆алкил), N-(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил), SH, S(O)_n (C₁-C₆алкил), где n равняется 0, 1 или 2, причем вышеназванный C₁-C₆алкил может быть замещен 1-3 заместителями R₆, которые представляют собой гидрокси, амино, C₁-C₃алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, NH-(C=O)CH₃, фтор, хлор, бром или C₁-C₃тиоалкил; R₁ означает водород, C₁-C₆алкил, амино, O-(C₁-C₆алкил), NH-(C₁-C₆алкил), N-(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил), причем вышеназванный C₁-C₆алкил может быть замещен 1-3 заместителями R₆, определенными выше; R₂ описывает водород, C₁-C₆алкил, гидрокси, амино, O-(C₁-C₆алкил), NH-(C₁-C₆алкил), N-(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил), SH, S(O)_n (C₁-C₆алкил), где n равно 0, 1 или 2, циано, гидрокси, карбокси или амидо, причем вышеназванные алкилы могут быть замещенными 1-3 заместителями, такими как гидрокси, амино, карбокси, амидо, NH(C=O) (C₁-C₆алкил), N-(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил), (C= O)-0-(C₁-C₆алкил), C₁-C₃алкокси, C₁-C₃тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро; R₃ представляет собой фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиридинил, тетразолил или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один-три O, S или N-Z, где Z является водородом, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄алканоилом, фенилом или фенилметилом, где каждая одна из вышеуказанных групп может быть замещена независимо друг от друга одним-тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси или трифторметил, или одним заместителем, таким как циано, нитро, амино, NH-(C₁-C₆алкил), N-(C₁-C₄алкил) (C₁-C₂алкил), COO-(C₁-C₄алкил), CO-(C₁-C₄алкил), SO₂NH(C₁-C₄алкил), SO₂N(C₁-C₄алкил) (C₁-C₂алкил), SO₂NH₂, NHSO₂(C₁-C₄алкил), S(C₁-C₆алкил), SO₂(C₁-C₆алкил), причем вышеназванные C₁-C₄алкил и C₁-C₆алкил могут быть замещены одним-двумя заместителями, такими как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил; R₄ означает фенил, нафтил, тиенил, бензотиенил, пиридил, хинолил, пиразинолил, пиримидил, имидазолил, фуранил, бензофуранил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, тиазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, триазолил, пиразолил, пирролил, индолил, азаиндолил, бензоксазолил, оксазолил, пирролидинил, тиазолидинил, морфолинил, пиридинил, тетразолил или 3- - 8-членный циклоалкил, или 9- - 12-членный бициклоалкил, необязательно содержащий один-три O, S или N-Z, где Z является водородом, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄алканоилом, фенилом или фенилметилом, причем каждая из выше приведенных групп может быть замещена независимо друг от друга одним-тремя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, трифторметил, C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, или одним заместителем, таким как циано, нитро, амино, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₄алкил) (C₁-C₂алкил), COO(C₁-C₄алкил), CO(C₁-C₄алкил), SO₂NH(C₁-C₄алкил), SO₂N(C₁-C₄алкил)(C₁-C₂алкил), SO₂NH₂, NH₂SO₂(C₁-C₂алкил), S(C₁-C₆алкил), SO₂(C₁-C₆алкил), причем вышеназванные C₁-C₄алкил и C₁-C₆алкил могут быть замещены одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино или ацетил, при условии, что: (1) R₄ не является незамещенным фенилом, т.е. является отличным от незамещенного фенила; (2) когда R₁ представляет амино, R₂ - метиламино, R₄ - 2,4,6-трихлорфенил и A представляет C=O, тогда R₃ не является 2-хлорфенилом; и (3) R₁ и R₂ не являются оба водородами.

Более конкретно соединения формулы I включают соединения, где R₃ означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C₁-C₆алкокси, SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆алкил), SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, или R₃ является первичным, вторичным или третичным алкилом с 4-9 атомами углерода, причем вышеназванный C₄-C₉алкил может содержать одну или две двойные или тройные связи и может быть замещен 1-3 заместителями R₆, который представляет собой гидрокси, амино, C₁-C₃алкокси, диметиламино, диэтиламино, метиламино, этиламино, NH(C= O)CH₃, фтор, хлор, бром или C₁-C₃тиоалкил.

Более конкретными соединениями формулы I являются соединения, в которых A представляет C=O, соединения, в которых R₁ представляет амино, метиламино или диметиламино; соединения, в которых R₂ представляет собой этил или метилтио, и соединения, в которых R₄ означает 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил.

Более конкретные соединения формулы I, кроме того, включают соединения, в которых R₃ является фенилом, который может быть замещен в 2- или 5-положении одним или двумя заместителями, такими как метил, C₂-C₆ прямой или разветвленный алкил, трифторметил, фтор, хлор, бром или нитро, соединения, в которых A и R₁ вместе образуют пиримидиновое кольцо так, что бициклическая структура представляет собой пиразоло[3,4-d]пиримидин, и R₅ замещен в 6-положении, и соединения, в которых R₃ означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆алкил) или SO₂N(C₁-C₆алкил)₂, R₄ представляет 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил и R₂ представляет метилтио, метил или этил.

Более конкретные соединения формулы I также включают соединения, в которых R₃ означает фенил, замещенный независимо одним или двумя заместителями, такими как фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, нитро, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆алкил), SO₂N(C₁-C₆алкил)₂ или R₃ представляет собой первичный, вторичный или третичный алкил с 4-9 атомами углерода, причем вышеназванный C₄-C₉алкил может содержать одну или две двойные или тройные связи и может быть замещен 1-3 заместителями R₆, который описывает гидрокси, амино, C₁-C₃алкокси, диметиламино, диэтиламино, этиламино, метиламино, NH(C=O)CH₃, фтор, хлор, бром или C₁-C₃тиоалкил; R₄ означает 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил или 4-бром-2,6-диметилфенил, R₁ представляет амино, метиламино или диметиламино и R₂ является метилтио или этилом.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются: [5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5-диметилфенил)метанон, [5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(2,5-бис-трифторметилфенил)метанон, [5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил]-(5-изопропил-2-метилфенил)метанон, [5-aминo-3-мeтилcульфaнил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H- пиразол-4-ил]-(5-изопропил-2-метилфенил)метанон и [5-aминo-1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метилсульфанил-1H-пиразол-4-ил] -(2,5-дибромфенил)метанон.

Изобретение касается также композиций для лечения заболеваний, индуцированных или усиленных рилизинг-фактором кортикотропина, которые включают соединение формулы I, определенной ранее, или известное соединение формулы I, в которой A означает C=O, R₁ - амино, R₂ - метилтио, R₃ является 2-хлорфенилом и R₄ - 2,4,6-трихлорфенилом, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель; изобретение также касается композиций для лечения воспалительных процессов, болезней, связанных со стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессии и головные боли, воспаления кишечника, подавления иммунитета, инфекции ВИЧ, старческого склероза мозга, болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, симптомов отторжения лекарств и алкоголя, наркомании и проблем оплодотворения, которые включают соединение формулы I, так же как и известные соединения, которые определены выше, в количестве, эффективном для лечения вышеназванных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель. Более конкретные и наиболее предпочтительные композиции для лечения таких заболеваний и нарушений включают более конкретные и наиболее предпочтительные соединения формулы I, определенной ранее.

Изобретение также включает метод лечения заболеваний, индуцированных или усиленных релизинг-фактором кортикотропина, состоящий во введении пациенту при необходимости такого лечения соединения формулы I или известного соединения, определенных ранее, и метод лечения болезней, связанных со стрессом и чувством страха, включая индуцированные стрессом депрессии и головные боли, абдоминильных воспалений кишечника, воспалительных процессов, подавления иммунитета, инфекций ВИЧ, старческого склероза мозга, болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса, симптомы отторжения лекарств и алкоголя, наркомании и проблем оплодотворения, особенно депрессий, с помощью введения пациентам, требующим такого лечения, соединения формулы I, так же как и известного соединения, которые описаны ранее. Более конкретные и наиболее предпочтительные методы лечения таких болезней включают введение более конкретных и наиболее предпочтительных соединений формулы I, описанных ранее.

Когда здесь упоминается C₁-C₆алкил, то это означает прямую или разветвленную цепочку алкила из одного-шести атомов углерода, такую как метил, этил, изопропил или гексил.

Когда здесь упоминается C₁-C₆алкил при определении R₅ и R₁, то это включает ненасыщенный C₂-C₆алкил, такой как C₂-C₆алкил, имеющий одну двойную или тройную связь, C₃-C₆алкил, содержащий две двойные связи, и C₄-C₆алкил, имеющий две тройные связи.

Когда здесь упоминается соединение формулы I, то оно включает известное соединение формулы I, описанное выше.

Когда R₃ является гетероциклической группой, то присоединение к A, определенное выше, имеет место через один из углеродов гетероциклической группы. Аналогично, когда R₄ является гетероциклической группой, то присоединение к азоту в пиразольном кольце происходит через один из атомов углерода гетероциклической группы.

Когда здесь говорят о 3- - 8-членном циклоалкиле или 9- - 12-членном бициклоалкиле, содержащем один-три O, S или N-Z, то подразумевается, что атомы кислорода и серы в кольце не являются смежными друг с другом.

Соединения формулы I, в которой R₁ является амино или C₁-C₆алкилом и R₂ - метилтио, могут быть получены из соединения формулы где R₁₀ означает циано или C(O)(C₁-C₆алкил) и A и R₃ имеют значения, определенные ранее для формулы I, по реакции с соединением формулы R₄-NHNH₂, (IV) где R₄ имеет значения, определенные ранее для формулы I.

Реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как C₁-C₆спирты. Температура реакции обычно изменяется примерно от 20^oC до 160^oC и чаще всего удобно выполняется при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы III могут быть получены путем обработки соединения формулы R₃-A-CH₂R₁₀ (V) основанием, таким как гидрид натрия, в присутствии сероуглерода с последующей реакцией образующегося промежуточного продукта с йодистым метилом в растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Соединения формулы IV легко доступны или могут быть получены известными методами.

Соединения формулы V могут быть получены известными методами.

Соединения формулы I, в которой R₂ означает алкокси, амино или моно- или дизамещенный амино, могут быть получены с использованием вышеуказанной методики с R₄NHNH₂ из соответствующих соединений формулы или где A и R₃ имеют значения, определенные ранее для формулы I, R₁₀ имеет значения, определенные ранее для формулы III, и R, R' и R'' каждый означает водород или C₁-C₆алкил согласно определению R₂ выше.

Соединения формулы I, в которой R₁ является C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкилтио и R₂ означает C₁-C₆алкил, могут быть получены из соединения формулы где R_x означает хлор или бром, R₂ представляет C₁-C₆алкил и R₃, R₄ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, взаимодействием с C₁-C₆спиртом или C₁-C₆меркаптаном в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах примерно от 20^oC до 160^oC и чаще всего при комнатной температуре.

Соединения формулы IX могут быть получены обработкой соединения формулы галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакцию можно проводить без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре примерно от 0^oC до 100^oC.

Соединения формулы X могут быть получены обработкой соединений формулы активированным производным карбоновой или сульфокислоты формулы R₃AOH, таким как хлорангидрид кислоты формулы R₃ACl, где R₃ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в Jensen, Acta Chem. Scond, 13, 1668-1670 (1959), при температурах примерно от 20^oC до 100^oC. Соединения формулы XI известны в технике.

Соединения формулы I, где R₁ имеет значение C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкилтио и R₂ - C₁-C₆алкилтио, могут быть получены из соединения формулы где R_y является хлором или бромом и R₃, R₄ и A имеют значения, приведенные выше для формулы I, при взаимодействии с C₁-C₆спиртом или C₁-C₆меркаптаном в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном органическом растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах от примерно 20^oC до примерно 160^oC, чаще всего при комнатной температуре.

Соединения формулы XII могут быть получены из соединения формулы реакцией с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакция может осуществляться без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температуре примерно от 0^oC до 100^oC.

Соединения формулы XIII могут быть получены обработкой соединения формулы активированным производным бензойной или сульфокислоты, чаще всего используют хлорангидрид кислоты, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в приведенной выше ссылке.

Соединения формулы XIV могут быть получены обработкой соединения формулы где R_z является хлором или бромом, C₁-C₆меркаптаном в присутствии основания. Реакцию обычно проводят в полярном органическом растворителе, таком как трет- бутанол, при температурах примерно от 20^oC до 160^oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы XV могут быть получены из соединений формулы взаимодействием с галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, или хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакцию можно проводить без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорметан, при температурах примерно от 0^oC до 100^oC.

Соединения формулы I, где R₁ является C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкилтио и R₂ - C₁-C₆алкокси, могут быть получены из соединения формулы где R_xx является хлором или бромом, R₂ - C₁-C₆алкокси и R₃, R₄ и A имеют значения, приведенные ранее для формулы I, с помощью взаимодействия с C₁-C₆спиртом или C₁-C₆меркаптаном в присутствии основания. Реакцию обычно проводят в полярном органическом растворителе, таком как этанол или трет-бутанол, при температурах примерно от 20^oC до 160^oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы XVII могут быть получены из соединения формулы по реакции с галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид или тионилбромид, или хлорокись или пентахлорид фосфора, или бромокись или пентабромид фосфора. Реакция может выполняться без растворителя или в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен или дихлорэтан, при температурах примерно от 0^oC до 100^oC.

Соединения формулы XVIII могут быть получены обработкой соединения формулы активированным производным карбоновой или сульфокислоты формулы R₃AOH, чаще всего хлорангидридом кислоты формулы R₃ACl, где R₃ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии гидроксида кальция в апротонном растворителе, таком как диоксан, как описано в приведенной выше ссылке Jensen.

Соединения формулы XIX могут быть получены обработкой соединения вышеуказанной формулы XV спиртом в присутствии основания. Реакция обычно проводится в полярном органическом растворителе, таком как этанол, при температурах от примерно 20^oC до примерно 160^oC, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы I, где R₁ является амино и R₂ - O(C₁-C₆алкил), могут быть получены по реакции соединения формулы где R₃, R₄ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, с гидразином в растворителе, таком как C₁-C₆спирт, чаще всего при температуре кипения растворителя.

Соединения формулы XX могут быть получены обработкой соединения формулы где R₃, R₄ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, алкилирующим агентом, таким как ди(C₁-C₆алкил) сульфат, и основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Соединения формулы XXI могут быть получены обработкой соединения формулы активированным производным карбоновой или сульфоксилоты формулы R₃AOH, таким как хлорангидрид кислоты формулы R₃ACl, где R₃ и A имеют значения, определенные ранее для формулы I, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, в апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, дихлорэтан или тетрахлорэтан, при температурах от примерно 0^oC до примерно 150^oC.

Соединения формулы XXII могут быть получены обработкой соединения формулы фталевым ангидридом в уксусной кислоте при температуре кипения растворителя.

Соединения формулы XXIII могут быть получены взаимодействием цианоацетилхлорида с RNHNH₂ в присутствии основания с последующим нагреванием получающегося гидразида при дефлегмации спиртового раствора в присутствии основания.

Соединения формулы I, где A и R₁ вместе образуют пиримидинил, имеют формулу где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные ранее для формулы I.

Эти соединения могут быть получены циклизацией соединения формулы I, где A является C=O и R₁ означает амино, с соединением формулы где R₅ имеет значения, определенные ранее для формулы I.

Эта реакция обычно выполняется при 100-250^oC, чаще всего при температуре кипения (дефлегмации) соединения XXV.

Соединения формулы I, где A и R₁ образуют вместе 5- пиридил, имеют формулу где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные ранее для формулы I.

Эти соединения могут быть получены по приведенной в конце описания схеме реакций.

Соединения формулы XXIX получают реакцией кетона формулы XXVII с соединением формулы XXVIII в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Реакция обычно выполняется при температуре кипения реакционной смеси.

Соединение XXIX подвергается реакции с соединением формулы R₂C(OCH₃)₃ с образованием соединения XXX. Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как этилацетат, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси. Волнообразная линия в формуле XXX показывает, что соединение включает любой изомер этого соединения в соответствии с общепринятым условным обозначением для представления стерео-изомеров.

Соединение XXXI получают с помощью реакции соединения XXX с гидразином формулы H₂N-NHR₄, где R₄ имеет значения, определенные ранее для формулы I. Реакция проводится в подходящем растворителе, таком как этанол, обычно при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы XXVI, где R₅ связан с положением 6, образуются сначала с помощью реакций соединения XXXI с гидразин-гидратом в подходящем растворителе, таком как этанол, чаще всего при температуре кипения реакционной смеси. Соединения XXXII отделяют от выпавшего в осадок фталгидразида и помещают в органический растворитель, такой как толуол. Соединение XXVI образуется дегидрированием соединения XXXII с использованием палладия-на-угле.

Схема реакций 1 показывает получение соединения XXVI, в котором R₅ находится в 6-положении. Подобная последовательность реакций может служить для получения соединений XXVI, где R₅ находится в 7-положении, при замене соединения XXVIII соединением формулы Соединения формулы I, где A представляет C=O и R₁ и R₂ являются одной и той же группой R₇, могут быть получены реакцией -кетона формулы с гидразином формулы IV, определенной ранее, с образованием пиразольного соединения формулы Реакцию проводят при дефлегмации в соответствующем растворителе, таком как этанол. После бромирования пиразольного соединения, например, бромом в уксусной кислоте до образования соответствующего 4-бром-производного и обычного металлирования, например, третбутиллитием при -78^oC в тетрагидрофуране добавляют активированную R₃-карбоновую кислоту, такую как хлорангидрид R₃C(O)Cl, и получают требуемое соединение I.

Соединения формулы I, где A - C=O и R₁ и R₂ являются различными и где R₁ или R₂ присоединяем через C₂H₄фрагмент, могут быть получены из пиранона формулы где R₃ имеет значения, определенные ранее, и R₂ имеет значения, определенные ранее, когда R₁₁ означает C₃-C₆алкил, который может быть замещен 1-3 группами R₆, или R₂ представляет R₁ когда R₁₁ означает C₃-C₆алкил, который может быть замещен одним-тремя заместителями, такими как гидрокси, амино, карбокси, амидо, NH(C= O) (C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил), (C=О)O(C₁-C₆), C₁-C₃алкокси, C₁-C₃тиоалкил, фтор, бром, хлор, иод, циано или нитро.

Соединение XXXIV подвергается реакции с гидразином формулы H₂NNHR₄, где R₄ имеет определенные ранее значения, с образованием соединений формул которые после дегидратации и гидрирования дают в результате соединения формул Соединения формулы I, где A - C=O и R₂ означает O(C₁-C₆алкил), могут быть получены по реакции гидразина формулы R₄NHNH₂ с соединением формулы (A) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или хлористый метилен, и циклизацией полученного в результате гидразида при нагревании с образованием промежуточного продукта (B). Это соединение может вводиться в реакцию с активированным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид кислоты R₃(CO)Cl в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, в подходящем растворителе, таком как этиленхлорид, при температурах примерно от -10^oC до 80^oC. Полученное соединение формулы I, где R₂ - гидрокси, может взаимодействовать с (C₁-C₆алкил)L, где L является удаляемой группой, такой как хлор, бром или тозилат, и C₁-C₆алкил может быть замещен такими заместителями, как в определении R₂.

Такие соединения формулы I, где R₁ - C₁-C₆алкиламино или ди(C₁-C₆алкил)амино, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где R₁ - амино. Если R₁ представляет метиламино или диметиламино, то реакция проводится с метилирующим агентом, таким как йодистый метил. Если R₁ - (C₂-C₆алкил)амино или ди(C₂-C₆алкил)амино, то реакцию проводят с алкилирующим агентом, таким как C₂-C₆алкил-L, где L представляет собой удаляемую группу, такую как хлор, бром, тозилат или мезилат. Как метилирование, так и C₂-C₆-алкилирование проходит в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид.

Соли с кислотами получают обычным способом при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей используются обычные методики концентрирования или кристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводоролная, иодистоволородная, сульфаминовая, сульфокислоты, такие как метансульфо-, бензолсульфо-, п-толуолсульфокислота, и другие родственные кислоты.

Соединение изобретения может вводиться одно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями в виде одной или многократных доз. Пригодными фармацевтическими носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и разнообразные органические растворители. Фармацевтические композиции образуются при комбинировании новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, которые затем удобно вводить в виде разнообразных дозированных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, растворы для инъекций и другие подобные. Эти фармацевтические композиции могут, если необходимо, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие вещества, эксципиенты и другие подобные. Таким образом, для орального введения могут использоваться таблетки, содержащие разнообразные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с разнообразными разрыхляющими добавками, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно в процессе таблетирования часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции этого типа также могут использоваться как наполнители при получении мягких и твердых желатиновых капсул. Предпочтительными материалами для этого являются лактоза или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, то необходимый активный ингредиент в них может комбинироваться с различными подслащивающими или вкусовыми добавками, окрашивающими добавками или красителями и, если требуется, с эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.

Для парентерального введения могут использоваться растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы будут, если необходимо, содержать буфер; жидкий разбавитель сперва делают изотоническим с помощью подходящей соли или глюкозы. Эти отдельные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды все легко доступны с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, возможно местное применение соединений настоящего изобретения при лечении воспалительных процессов кожи и тогда это могут быть кремы, желе, гели, пасты и мази в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Эффективная доза соединения формулы I зависит от пути введения и других факторов, таких как возраст и вес пациента, которые обычно известны врачу. Доза также зависит от заболевания, которое лечат, хотя обычно суточная доза меняется примерно от 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента. Более конкретно суточная доза для лечения индуцированных стрессом заболеваний обычно составляет примерно от 0,1 до 50 мг/кг веса тела пациента, при лечении воспалительных процессов требуется примерно от 0,1 до 100 мг/кг, для старческого склероза мозга - примерно от 0,1 до 50 мг/кг, так же как и для лечения болезней желудочно-кишечного тракта, потери аппетита на нервной почве, геморрагического стресса и симптомов отторжения лекарств и алкоголя.

Методы испытания соединений формулы I на их антагонистическую активность к релизинг-фактору кортикотропина (CRF) описаны в методиках из Endocrinology, 116, 1653-1959 (1985) и Peptide, 10, 179-188 (1985), которые определяют связывающую активность испытываемого соединения с CRF рецептором. Связывающая активность соединений формулы I обычно изменяется примерно от 0,2 наномолей до 10 микромолей.

В примерах используются следующие обозначения: Ph - фенил; изо-P - изопропил; HPM - масс-спектрометрия высокого разрешения.

Пример 1.

A. 2-Бром-2,5-диметилацетофенон Смесь 10,60 г (0,10 моля) п-ксилола и 16,53 г (0,105 моля) -бромацетилхлорида в 300 мл 1,2-дихлорэтана при охлаждении на бане со льдом в атмосфере сухого N₂ обрабатывают порциями 14,15 г (0,106 моля) хлористого алюминия, перемешивают 30 минут при 0-5^oC, затем 2,5 часа при комнатной температуре. Смесь выливают на лед, водный слой подкисляют концентрированной HCl.

Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют дважды хлористым метиленом. Органические слои объединяют, сушат солевым раствором и сульфатом магния, растворитель упаривают и получают 23,87 г янтарного масла, которое используется в следующей реакции без дополнительной очистки.

В. 2-Циано-2,5-диметилацетофенон Продукт предыдущей реакции (приблизительно 0,10 моля) растворяют в 300 мл этанола, обрабатывают раствором 16,25 г (0,25 моля) цианистого калия в 30 мл воды, кипятят 90 минут, охлаждают, этанол упаривают на роторном испарителе, остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой до слегка кислой реакции. Продукт экстрагируют этилацетатом, соблюдая при этом осторожность, чтобы избежать контакта с цианистым водородом. Органические экстракты сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают до смолообразной полутвердой массы, которую многократно растирают с горячим гексаном, после охлаждения отделяют выпавшие кристаллы в виде игл и получают требуемый продукт 8,50 г (48% для двух реакций), т.пл. 75 -76^oC.

C. 3,3-Бис-метилтио-2-(2,5-диметилбензоил)акрилонитрил Раствор 4,96 г (28,6 ммолей) 2-циано-2,5-диметилацетофенона в 120 мл сухого диметилсульфоксида и 3,43 мл (57,3 ммолей) сероуглерода в трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере сухого азота перемешивают при 15-18^oC, 5 порциями вносят 1,41 г (58,7 ммолей) гидрида натрия, свободного от масла, получающийся раствор глубокого красного цвета перемешивают 1 час при 18^oC, охлаждают до 15^oC, после чего вносят по каплям 3,92 мл (8,95 г, 63,0 ммоля) йодистого метила, при добавлении температура повышается примерно до 22^oC, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и выливают реакционную смесь в холодную воду. Водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают 3 раза водой, сушат солевым раствором и сульфатом магния, упаривают и получают 8,96 г названного соединения в виде тяжелого оранжевого масла, которое кристаллизуется в холодильнике. Аналитический образец кристаллизуют из этанола, т.пл. 74,5-75,5^oC.

D. 5-Амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(2,5- диметилбензоил)-3-метилтиопиразол Суспензию 7,94 г (28,6 ммолей) продукта стадии C и 7,01 г (28,6 ммолей) 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина в 100 мл этанола кипятят 2 часа, образующийся при этом раствор нагревают, затем этанол большей частью удаляют на роторном испарителе, остаток распределяют между разбавленным водным раствором хлористого водорода и э