Соединения азола, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью

Соединения азола, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью

Реферат

 

Описываются новые соединения азола общей формулы I, где значения А, R¹ - R³, W, X, Y, Z, m указаны в п.1 формулы, которые проявляют противогрибковую активность и могут быть использованы при лечении дерматомикоза, висцеромикоза. Описывается также способ их получения, промежуточные соединения, а также фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью. 26 с. и 5 з.п.ф-лы, 6 табл.

Предпосылки изобретения.

а) Область изобретения Настоящее изобретение относится к противогрибковому агенту. В частности, настоящее изобретение относится к противогрибковому агенту, используемому для лечения дерматомикоза, висцеромикоза и тому подобное. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производному, содержащему 5-членное гетероциклическое кольцо или его конденсированное кольцо, и к его соли прибавления кислоты, которые используются в качестве противогрибковых агентов. Далее, настоящее изобретение относится к способу получения такого производного и соли прибавления кислоты и к фармацевтической композиции, содержащей производное и его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам синтеза соединения азола, используемого в качестве противогрибкового агента, и к способу его получения. В частности, настоящее изобретение относится к промежуточному продукту синтеза противогрибкового агента, эффективного при лечении дерматомикоза, грибковой инфекции внутренних органов и тому подобное, и к способу его получения.

b) Описание уровня техники В области противогрибковых агентов амфотерин В или тому подобные используются, например, при лечении mycosis profundus. Однако недавно были открыты синтетические противогрибковые агенты азольного типа. Даже в этих агентах азольного типа, однако, имеется настоятельная потребность для развития более эффективного противогрибкового агента с точки зрения их действия на пациентов с подавленной иммунной функцией.

Например, японская открытая патентная публикация (KOKAI) N 70885/1982 описывает триазольное соединение в качестве противогрибкового агента азольного типа. Кроме того, японская открытая патентная публикация (KOKAI) N 224689/1985 описывает производное (1,2,4-триазол-1-ил)метилкарбинола.

Настоящее изобретение предлагает противогрибковый агент, более эффективный, чем известные противогрибковые агенты, и его промежуточные продукты.

Сущность изобретения.

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования. Результатом являются следующие изобретения: I. Соединение, представленное общей формулой: где R¹ и R² - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R³ означает атом водорода или низшую алкильную группу; l, r и m могут быть одинаковы или отличаться друг от друга и представляют каждый 0 или 1; A представляет N или CH; W обозначает ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, которое может иметь один или более гетероатомов и может иметь один или более заместителей; либо обозначает ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, где часть или все ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, которые могут иметь один или более гетероатомов, и может иметь один или более заместителей, являются насыщенными; X означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, алкандиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, алкендиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, или алкиндиильной группы, которая может иметь один или более заместителей; Y представляет группу, представленную -S-, или -(CH₂)_j-, в которых R⁶ означает атом водорода или низшую алкильную группу и j представляет целое число 1-4; и Z обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогенированную низшую алкоксильную группу, гидроксильную группу, тиоловую группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, феноксильную группу, которая может иметь один или более заместителей, имидазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, триазолильную группу, которая может иметь одни или более заместителей, тетразолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, или аминогруппу, которая может иметь один или более заместителей, за исключением случая, когда W является тиазольным кольцом, R³ является метильной группой и Z является атомом водорода, когда l = 1 и r = m = 0, или его соль.

II. Способ получения оптически активного (2S,3R)-3-(2,4- дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутиронитрила, который включает взаимодействие оптически активного (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол- 1-ил)метилоксирана с цианидом диэтилалюминия.

III. Способ получения оптически активного (2S,3R)-3-(2,4- дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутиронитрила, который включает взаимодействие оптически активного (2R,3S)-3-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол- 1-ил)метилоксирана с цианидом иттербия.

IV. Способ стереоселективного получения оптически активного (2S,3R)-3-(2,4-дифторфенил)-3-гидрокси-2-метил-4-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутиронитрила, который включает взаимодействие оптически активного (2R, 3S)-3-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метилоксирана с ацетонцианогидрином.

V. Способ получения соединения, представленного формулой где W означает замещенное триазольное кольцо, и A, R¹, R², R³, X, Y, Z, r и m определены выше, или его соли прибавления кислоты, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой: где A, R¹, R² и R³ определены выше, с соединением, представленным формулой: где Hal обозначает Br или Cl, и X, Y, Z, r и m определены выше.

VI. Способ получения соединения, представленного формулой: где A, R¹, R², R³, X, Y, Z, r и m определены выше, и означает замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо или его конденсированное кольцо; или его соли прибавления кислоты, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой: где A, R¹ и R² определены выше, с соединением, представленным формулой: где D является группой, содержащей замещенное или незамещенное азотсодержащее 5-членное гетероциклическое кольцо или его конденсированное кольцо, и Z является водородом или CH₃.

VII. Способ получения соединения, представленного формулой: где W означает замещенное или незамещенное 5-членное гетероциклическое или его конденсированное кольцо, A, R¹, R², R³, X, Y, Z, r и m определены выше, или его соли прибавления кислоты, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой: с соединением, представленным формулой: где R³, X, Y, Z, r и m определены выше.

VIII. Способ получения соединения, представленного формулой: где A, R¹, R², R³, W, X, Y, Z, r и m определены выше, или его соли прибавления кислоты, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой: где A, R¹, R², R³, W, X, Y, Z, r и m определены выше, с мета-хлорпербензойной кислотой и затем с натрий 1,2,4-триазолом или натрий 1,3-имидазолом.

IX. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой: где R¹ и R² - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R³ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу; r и m могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и представляют каждый 0 или 1; A является N или CH; W обозначает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, или его конденсированное кольцо; X означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, алкандиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, алкендиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, или алкиндиильной группы, которая может иметь один или более заместителей; Y представляет группу, представленную -S-, или -(CH₂)_j-, в которых R⁶ означает атом водорода или низшую алкильную группу и j представляет целое число 1-4; Z обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогенированную низшую алкоксильную группу, гидроксильную группу, тиоловую группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, феноксильную группу, которая может иметь один или более заместителей, имидазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, триазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, тетразолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, или аминогруппу, которая может иметь один или более заместителей, за исключением случая, когда W является тиазольным кольцом, R³ является метильной группой и Z обозначает атом водорода, когда r = m = 0, или его соль прибавления кислоты и фармацевтически приемлемую соль.

X. Способ получения производного, представленного общей формулой: где A является =CH- или =N-; L и M одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R¹ означает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо; или его соли прибавления кислоты, который включает получение производного или его соли прибавления кислоты путем добавления 2-галогенацетофенона, представленного общей формулой: где U обозначает атом галогена, L и M определены выше; к соединению, содержащему 5-членное гетероциклическое кольцо, или его конденсированное кольцо, или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо, в присутствии н-алкиллития, для их взаимодействия и затем добавление 1,2,4-триазола и гидрида натрия к полученному продукту реакции для их взаимодействия.

XI. Способ получения производного, представленного общей формулой: где A является =CH- или =N-; L и M - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R¹ обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более другие гетероатомы в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более другие гетероатомы в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо; или его соли прибавления кислоты, который включает получение производного или его соли прибавления кислоты взаимодействием его соответствующего производного, содержащего цианофенилзамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, с азидом натрия и гидрохлоридом триэтиламина.

XII. Способ получения производного, представленного общей формулой: где A является =CH- или =N-; L и M - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R¹ означает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо; причем указанные производные замещены алкильной группой в 3- или 4-положении тетразольного кольца, или его соли прибавления кислоты, который включает получение производного или его соли прибавления кислоты взаимодействием его соответствующего производного, содержащего тетразолфенилзамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, с алкилгалогенидом.

XIII. Способ получения производного, представленного общей формулой: где A является =CH- или =N-; L и M - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R¹ означает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо; причем указанные производные замещены алкильной группой в 3- или 4-положении тетразольного кольца, или его соли прибавления кислоты, который включает получение производного или его соли прибавления кислоты взаимодействием его соответствующего производного, содержащего галогенфенилзамещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, с 1,2,4-тетразолом и гидридом натрия.

XIV. Способ получения производного, представленного общей формулой: где A является =CH- или =N-; L и M - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R¹ означает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо; причем указанные производные замещены алкильной группой в 3- или 4-положении тетразольного кольца, или его соли прибавления кислоты, который включает получение производного или его соли прибавления кислоты взаимодействием его соответствующего производного, содержащего (1,2,4-тетразол-1-ил)этанол.

XV. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу; обозначает защитную группу для гидроксильной группы; и представляет уходящую группу; или его соли, который включает введение защиты для гидроксильной группы соединения, представленного общей формулой: где R означает ту же группу, что определена выше, и R¹ обозначает атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы путем введения защитной группы с получением соединения, представленного общей формулой: где R, R¹ и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с последующим снятием защитной группы у карбоксильной группы соединения, представленного общей формулой (2) с получением соединения, представленного общей формулой: где R и Pr, каждый, означает те же группы, что определены выше, и далее взаимодействие соединения, представленного общей формулой (3), с соединением, представленным формулой: LH, в котором L означает ту же группу, что указана выше.

XVI. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу; X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена; Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, L обозначает уходящую группу, с соединением, представленным общей формулой: где X, каждый, означают те же группы, что определены выше, и Y означает атом хлора, брома или иода, или его реакционноспособным производным.

XVII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с трифенилфосфоний метилидом, полученным из метилтрифенилфосфонийхлорида, метилтрифенилфосфонийбромида или метилтрифенилфосфонийиодида, или с триметилсилилметилмагний хлоридом, триметилсилилметилмагний бромидом или триметилсилилметиллитием.

XVIII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с пероксикислотой.

XIX. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с хлорметиллитием, полученным из хлориодметана или бромхлорметана, или с диметилсульфоксонийметилидом, диметилсульфонийметилидом, диэтилсульфоксонийметилидом или диэтилсульфонийметилидом.

XX. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с окислительным агентом.

XXI. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, R² означает низшую алкильную группу, R³ обозначает метил или низшую алкоксильную группу, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с алкоксидиметилсилилметилмагний галогеном или диалкоксиметилсилилметилмагний галогеном.

XXII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr каждый, означают те же группы, что определены выше, R² означает низшую алкильную группу, R³ обозначает метил или низшую алкоксильную группу, с пероксикислотой в присутствии основания.

XXIII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, A означает CH или атом азота, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, с 1,2,4-триазолом или имидазолом или его солью.

XXIV. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена и Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы и означает уходящую группу, или его соли, который включает галогенирование, алкилсульфонирование или арилсульфонирование соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше.

XXV. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, Pr представляет защитную группу для гидроксильной группы, A означает CH или атом азота, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и Pr, каждый, означают те же группы, что определены выше, L означает уходящую группу, с 1,2,4-триазолом или имидазолом или его солью.

XXVI. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, A означает CH или атом азота, или его соли, который включает снятие Pr, который является защитной группой для гидроксильной группы соединения, представленного общей формулой: где R, X и A, каждый, означают те же группы, что определены выше, Pr является защитной группой для гидроксильной группы.

XXVII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, A означает CH или атом азота, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и A, каждый, означают те же группы, что определены выше, с окислительным агентом.

XXVIII. Способ получения соединения, представленного общей формулой: где R означает низшую алкильную группу, X являются одинаковыми или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом водорода или галогена, A означает CH или атом азота, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного общей формулой: где R, X и A, каждый, означает те же группы, что определены выше, с производными гидроксиламина.

XXIX. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой: где R¹ и R² - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R³ означает атом водорода или низшую алкильную группу; l, r и m могут быть одинаковы или отличаться друг от друга и представляют каждый 0 или 1; A является N или CH; W обозначает ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, которое может иметь один или более гетероатомов и может иметь один или более заместителей, либо W обозначает ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, где часть или все ароматическое кольцо или его конденсированное кольцо, которые могут иметь один или более гетероатомов и может иметь один или более заместителей, являются насыщенными, X означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, алкандиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, алкендиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, или алкиндиильной группы, которая может иметь один или более заместителей; представляет группу, представленную -S-, или -(CH₂)_j-, в которых R⁶ означает атом водорода или низшую алкильную группу и j представляет целое число 1-4; и Z обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогенированную низшую алкоксильную группу, гидроксильную группу, тиоловую группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, феноксильную группу, которая может иметь один или более заместителей, имидазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, триазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, тетразолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, или аминогруппу, которая может иметь один или более заместителей, за исключением случая, когда W является триазольным кольцом, R³ является метильной группой и Z является атомом водорода, когда l = 1 и r = m = 0, или его соль прибавления кислоты и фармацевтически приемлемую соль.

Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты осуществления.

Настоящее изобретение относится к производному, представленному общей формулой (I) где A является =CH- или =N-, L и М - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода, и R¹ означает 5-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель; или конденсированное кольцо 5-членного гетероциклического кольца, которое может содержать один или более других гетероатомов в дополнение к атому серы и имеет заместитель, с ароматическим кольцом, которое может содержать один или более гетероатомов и может иметь заместитель; или его частично или полностью насыщенное конденсированное кольцо, или его соли прибавления кислоты, обладающие превосходными противогрибковыми свойствами.

Производные согласно настоящему изобретению могут быть получены различными путями синтеза. Некоторые из них показаны в примерах далее.

Процесс A: 2-Хлор-2',4'-дифторацетофенон прибавляют к 4-(2,4-дифторфенил)триазолу в присутствии н-бутиллития. После обработки продукта реакции добавляют 1,2,4-триазол и гидрид натрия и получают 1-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,4-дифторфенил)тиазол-2-ил)- 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол.

Процесс B: (1) 2-Хлор-2', 4'-дифторацетофенон прибавляют к 6-цианобензотиазолу в присутствии н-бутиллития с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1- (6-цианобензотиазол-2-ил)-2-хлорэтанола.

(2) 1,2,4-Триазол прибавляют к суспензии гидрида натрия в диметилформамиде. К этой суспензии прибавляют 1-(2,4-дифторфенил)- 1-(6-цианобензотиазол-2-ил)-2-хлорэтанол, полученный на стадии (1), с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1-(6-цианобензотиазол-2-ил)-2- (1H-1,2,4,триазол-1-ил)этанола.

Процесс C: 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол взаимодействует с азидом натрия и гидрохлоридом триэтиламина с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1- [4-[(4-(5-тетразол)фенил)тиазол]-2-ил] -2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)этанола.

Процесс D: Метилиодид взаимодействует с 1-(2,4-дифторфенил)-1-[4-[(4- (5-тетразол)фенил)тиазол] -2-ил] -2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)этанолом, полученным по вышеописанному процессу C, с получением двух изомеров, в которых метильная группа замещена в 3- и 4-положениях тетразольного кольца.

Процесс E: 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(2-(4-фторфенил)тиазол-5-ил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол взаимодействует с 1,2,4-триазолом и гидридом натрия с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1-[2-[(4-(1-1H- 1,2,4-триазол)фенил)тиазол]-5-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)этанола.

Процесс F: 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(6-тиокарбамоилбензотиазол-2-ил)-2- (2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол взаимодействует с гидрокарбонатом натрия и бромацетоном с получением 1-(2,4- дифторфенил)-1-(6-(3-метилтиазол-1-ил)бензотиазол-2-ил)-2-(2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)этанола.

Процесс G: 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(6-цианобензотиазол-2-ил)-2-(2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол и триэтиламин растворяют в диметилформамиде. В полученный раствор пропускают сероводород для реакции с ним, получая таким образом 1-(2,4-дифторфенил)-1-(6- тиокарбамоилбензотиазол-2-ил)-2-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол.

Процесс H: 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(6-тиокарбамоилбензотиазол-2-ил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол подвергают взаимодействию с диметилацеталем бромацетальдегида с получением 1-(2,4- дифторфенил)-1-(6-тиазол-1-ил)бензотиазол-2-ил-2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)этанола.

Процесс I: (1) 1-(2,4-Дифторфенил)-1-(4-тиокарбамоилтиофен-2-ил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанол подвергают взаимодействию с -бромэтилпировиноградной кислотой с получением 1-(2,4- дифторфенил)-1-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)тиофен-2-ил)-2- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (A).

(2) Полученное таким образом соединение (A) растворяют в насыщенном аммиаком метанольном растворе и полученный раствор оставляют стоять для прохождения взаимодействия между соединением (1) и аммиаком с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(4- карбамоилтиазол-2-ил)тиофен-2-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (В).

Процесс J: Соединение (В), полученное на стадии (2) вышеописанного процесса 1, растворяют в пиридине и подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора с получением 1-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(4- цианотиазол-2-ил)тиофен-2-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)этанола.

В качестве примеров растворителей, используемых по настоящему изобретению, можно отметить низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол, полигидроспирты, такие как этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и циклогексанон, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол и 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, бутилацетат и диэтилфталат; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и тетрахлорэтилен; ароматические соединения, такие как бензол, толуол, ксилол, монохлорбензол, нитробензол, индол, пиридин, хинолин, коллидин и фенол; углеводороды, такие как пентан, циклогексан, гексан, гептан, октан, изооктан, петролейный эфир и петролейный бензин; амины, такие как этаноламин, диэтиламин, триэтиламин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, анилин, диметиланилин, бензиламин и толуидин; амиды, такие как формамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилимидазолон, N, N-диметилацетамид и N,N-диметилформамид; амиды фосфорной кислоты, такие как триамид гексаметилфосфорной кислоты и триамид гексаметилфосфорной кислоты; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, дифторуксусная кислота, трифторуксусная кислота и хлоруксусная кислота; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфиды углерода, такие как дисульфид углерода; вода и другие обычно используемые растворители. Эти растворители могут быть простыми растворителями или смесями двух или трех растворителей. Нет особых ограничений, накладываемых на соотношение между смешиваемыми растворителями.

В качестве фармацевтически приемлемых солей производных солей прибавления кислоты согласно настоящему изобретению можно указать следующие соли.

A именно, в качестве примеров неорганических солей можно указать соли щелочных металлов, таких как соли натрия и соли калия; соли аммония, соли тетраэтиламмония, четвертичные аммониевые соли, такие как соли бетаина; соли щелочноземельных металлов, таких как соли кальция и соли магния; и соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, карбонаты и гидрокарбонаты.

С другой стороны, в качестве примеров органических солей можно указать органические карбоксилаты, такие как ацетаты, малеаты, лактаты и тартраты; органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, гидроксиметансульфонаты, гидроксиэтансульфонаты, соли тауриновых кислот, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; соли аминокислот, такие как соли аргинина, лизина, серина, аспартаты, глутаматы и глицинаты; соли амина, такие как соли триэтиламина, соли триметиламина, соли пиридина, соли прокаина, соли пиколина, соли дициклогексиламина, соли N,N-дибензилэтилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли трис(гидроксиметиламино)метана и соли фенетилбензиламина.

Далее настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) где R¹ и R² - одинаковы или отличаются друг от друга и обозначают каждый атом галогена или атом водорода; R³ означает атом водорода или низшую алкильную группу; r и m могут быть одинаковы или отличаться друг от друга и представляют каждый 0 или 1; A является N или CH; W - обозначает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, или его конденсированное кольцо; X означает ароматическое кольцо, которое может иметь один или более заместителей и может содержать один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O, алкандиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, алкендиильной группы, которая может иметь один или более заместителей, или алкиндиильной группы, которая может иметь один или более заместителей; Y представляет группу, представленную -S-, или -(CH₂)_j-, в которых R⁶ означает атом водорода или низшую алкильную группу и j представляет целое число 1-4; и Z обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, галогенированную низшую алкоксильную группу, гидроксильную группу, тиоловую группу, нитрогруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, феноксильную группу, которая может иметь один или более заместителей, имидазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, триазолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, тетразолильную группу, которая может иметь один или более заместителей, или аминогруппу, которая может иметь один или более заместителей, за исключением случая, когда W является триазольным кольцом, R³ является метильной группой и Z обозначает атом водорода, когда l = 1 и r = m = 0, или его соль прибавления кислоты, обладающая превосходными противогрибковыми свойствами.

Соединения согла