Аналоги 12,13-изотаксола, промежуточные соединения, способ получения промежуточных соединений и фармацевтическая композиция

Аналоги 12,13-изотаксола, промежуточные соединения, способ получения промежуточных соединений и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются аналоги ^12,13-изотаксола формулы I, где значения X, R₁-R₈ и R_за указаны в п.1 формулы изобретения. Соединения формулы I являются полезными для лечения таковых раковых заболеваний, как рак яичников человека, рак молочной железы, злокачественная меланома, рак легких, рак желудка, рак прямой кишки, рак головы и шеи, а также лейкоз, в отношении которых весьма эффективно действует таксол. Описываются также промежуточные соединения, способ получения промежуточных соединений и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 8 с и 17 з.п.ф-лы, 3 табл., 17 ил.

Таксол является членом таксанового семейства дитерпенов, имеющих показанную ниже структуру: Система нумерации, приведенная для таксола, соответствует рекомендациям Международного союза теоретической и прикладной химии (МСТПХ, Комиссия по номенклатуре органической химии, 1978 г.).

Химия эффективного противоракового средства на основе дитерпеноидного таксола и его аналогов описана Дэвидом Г.И. Кингстоном, который особое внимание уделил его выделению и анализу, структурным модификациям, частичному синтезу и зависимости структура-активность. Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., т. 52, стр. 1-34, 1991 г.

Клиническая фармакология таксола описана Эриком К. Ровински и Россом К. Доунхавером, The Clinical pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., т. 52, стр. 35-84, 1991 г. Клинические и доклинические исследования таксола описаны Уильямом Дж. Шлихенмайером и Даниэлом Д. фон Хоффом, Taxol: A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, т. 2, стр. 519-530, 1991 г.

Таксол и его аналоги являются предметом рассмотрения в различных патентах, включающих, например, патенты США, N 4814470, 4857653, 4942184, 4924011, 4924012, 4960790, 5015744, 5157049, 5059699, 5136060, 4876399, 5227400, 5248796, а также в публикации по договору о патентной кооперации N WO 92/09589, заявках на Европейский патент 90305845.1 (публикация N A2 0400971), 90312366.9 (публикация N A1 0428376), 89400935.6 (публикация N A1 0366841) и 90402333.0 (публикация N 0414610 A1), 87401669.0 (A1 0253739), 92308608.0 (A1 0534708), 92308609.4 (A1 534709), и публикациях по договору о патентной кооперации N WO 91/17977, WO 91/17976, WO 91/13066, WO 91/13053.

Различные способы получения таксола (промежуточных соединений и его аналогов) описываются в журнале Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5183; J.Org. Chem., 1991,56,1681 и J.Org.Chem., 1991,56, 5114, в публикациях WO 94/07876, WO 94/07877, WO 94/07878 и WO 94/07879. См. также патент США N 4924011 (и заменяющий патент N 34277 от 8 июня 1993 г.) и журнал Tetrahedron Letters, 35, 4483 (1994).

Чен и др. , Serendipitous Synthesis of a Cyciopropane-Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, т. 1, N 2, 15 июля 1993 г., описали способ обработки производного 7-эпитаксола с помощью трехфтористой диэтиламиносеры в дихлорметане, в результате чего произошла неожиданная реакция, в которой участвовала C-19 метильная группа и произошло образование циклопропанового кольца. См. также журнал J. Org.Chem., 1993, 58, 4520 (13 августа 1993 г.) и патент США N 5254580 (выданный 19 октября 1993 г.).

В патенте США N 5248796 (выдан 28 сентября 1993 г.) описаны производные 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диенов и способ получения 10-дезацетокситаксола.

В заявке на Европейский патент N 0558959 A1 рассматриваются различные фосфонокси- и карбонат-2'-таксольные производные таксола с повышенной растворимостью в воде.

Водорастворимые аналоги протаксола описаны Николау К. К., Римером К., Керром М.А., Райдаутом Д., Вразидло В., Nature, 364:464-66 (1993 г).

Аналоги таксола на основе C-2 замещенного бензоата и их синтез описаны в журналах J.Am.Chem.Soc., 1994, 116, 4097-98 и Bioorganic & Medical Chemistry Letters, т. 4, N 3, 479-82, 1994 г.

Предметом настоящего изобретения являются аналоги ^12,13- изотаксола формулы I Соединения формулы I являются полезными для лечения таких же раковых заболеваний, для которых была показана активность таксола, в том числе рак яичников, рак молочной железы и злокачественная меланома, а также рак легких, рак желудка, рак прямой кишки, рак головы и шеи и лейкоз.

Химические формулы различных соединений или молекулярных фрагментов, приведенные в описании и формуле изобретения, могут содержать разные заместители, помимо четко указанных в структуре. Эти заместители обозначаются буквой или буквой с последующим цифровым подстрочным индексом, например, Z_i или R_i, где i - целое число. Эти заместители являются одновалентными или двухвалентными, то есть они представляют собой группу, присоединенную к соединению с помощью одной или двух химических связей. Например, группа Z₁ является двухвалентным заместителем, присоединяемым к соединению формулы CH₃-C(= Z₁)H. Группы R_i и R_j представляют собой одновалентные заместители, присоединяемые к соединению формулы CH₃-CH₂-С(R_i)(R_j)-H. Если химические формулы представлены как линейные, как это было показано выше, заместители, находящиеся в скобках, присоединены непосредственно к атому, расположенному слева от заместителя, заключенного в скобки. Если в скобки заключены два или большее число последовательных заместителей, то каждый последующий заместитель присоединен к предшествующему атому слева, который не заключен в скобки.

Таким образом, в приведенной выше формуле R_i и R_j присоединены к предшествующему атому углерода. Кроме того, для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, такой, как таксол, атомы углерода обозначаются как C_i, где i является целым числом, соответствующим номеру атома углерода. Например, C₆ обозначает 6-положение атома углерода или номер атома углерода в ядре в соответствии с традиционным обозначением, принятом в этой области.

В химических формулах или их частях, представленных как линейные, атомы располагаются в виде линейной цепи. Символ " - " означает связь между двумя атомами в цепи. Так, CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃ означает соединение 2-замещенного-1-метоксипропана. Аналогичным образом, символ "=" означает двойную связь, например, CH₂=C(R_i)-O-CH₃, а символ означает тройную связь, например, HC C-CH(R_i)-CH₂-CH₃. Карбонильные группы представлены одним из двух способов: -CO- или -C(=O)-, причем предпочтительно в более простой форме.

Химические формулы циклических (кольцевых) соединений или молекулярных фрагментов могут иметь линейное обозначение. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридина можно представить линейно с помощью формулы N*=C(CH₃)-CH-CCl-CH= C*H с учетом того, что атомы, отмеченные звездочкой (*), присоединены друг к другу, образуя кольцо. Аналогичным образом, циклический молекулярный фрагмент, 4-(этил)-1-пиперазинил, можно представить в виде -N*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂-C*H₂.

Точно так же 2-фурил можно представить в виде -C*-O-CH=CH-C*H=, а 2-тиенил в виде -C*-S-CH=CH-C*H=.

Жесткая циклическая (кольцевая) структура для представленных здесь соединений определяет ориентацию в отношении плоскости кольца для заместителей, присоединенных к каждому атому углерода жесткого циклического соединения. У насыщенных соединений, имеющих два заместителя, присоединенных к атому углерода, который является частью циклической системы, -C(X₁)(X₂)-, два заместителя могут находиться в аксиальном или экваториальном положении относительно кольца и могут менять аксиальное положение на экваториальное и наоборот. Однако положение двух заместителей относительно кольца и друг друга остается постоянным. Хотя любой заместитель может периодически находиться в плоскости кольца (экваториальное положение), а не выше или ниже этой плоскости (аксиальное положение), один заместитель постоянно находится над другим. В химических структурных формулах, определяющих такие соединения, заместитель (X₁), который находится "под" другим заместителем (X₂), определяется как имеющий альфа ()- конфигурацию, и присоединение к атому углерода обозначается пунктирной или точечной линией, то есть символом "_ _ _ " или "...". Соответствующий заместитель (X₂), присоединенный "над" другим заместителем (X₁), определяется как имеющий бета ()- конфигурацию, и присоединение к атому углерода обозначается сплошной линией. Если заместитель является двухвалентным, валентность может быть указана в определении этого заместителя совместно или отдельно либо обеими способами. Например, заместитель R_i присоединенный к атому углерода как -C(=R_i) - может быть двухвалентным и определяться как оксо или кето (образуя карбонильную группу (-CO-)) или как два отдельно присоединенных одновалентных заместителя -R_i-j и -R_i-k. Если двухвалентный заместитель R_i определяется как два одновалентных заместителя, то обозначение двухвалентного заместителя осуществляется как -R_i-j:-R_i-k или подобным образом. В таком случае оба заместителя -R_i-j и -R_i-k присоединяются к атому углерода с образованием -C(-R_i-j)(-R_i-k). Например, если двухвалентный заместитель R₆, -C(=R₆) - состоит из двух одновалентных заместителей, то двумя одновалентными заместителями являются -R_6-1:-R_6-2 ... -R_6-9:-R_6-10 и т.д., образуя -C(-R_6-1)(-R_6-2)-, ... -C(-R_6-9)(-R_6-10)- и т. д. Аналогичным образом, для двухвалентного заместителя R_11'-C(=R₁₁) - двумя одновалентными заместителями являются -R_11-1:-R_11-2. В случае заместителя в кольце, для которого отсутствуют - и - ориентации (например, из-за наличия двойной углеродной связи в кольце), и в случае заместителя, присоединенного к атому углерода, который не является частью кольца, используется вышеуказанное обозначение, но обозначения и опускаются.

Аналогично тому, как двухвалентный заместитель можно определить в виде двух отдельных одновалентных заместителей, два одновалентных заместителя можно определить вместе с образованием двухвалентного заместителя. Например, в формуле -C-₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (C₁ и C₂ произвольно обозначают соответственно первый и второй атомы углерода) R_i и R_j можно определить вместе с образованием (1) второй связи между C₁ и C₂ или (2) в виде такой двухвалентной группы как окса (-O-), и такая формула представляет эпоксид. Если R_i и R_j определяются вместе с образованием более сложной части, такой, как группа -X-Y-, то ее ориентация такова, что C₁ в вышеуказанной формуле присоединяется к X, а C₂ - к Y. Таким образом, определение ...R_i и R_j, вместе взятые, образуют -CH₂-CH₂-O-CO-... означает лактон, в котором карбонил присоединен к C₂. Однако определение ...R_i и R_j, вместе взятые, образуют -CO-O-CH₂-CH₂- означает лактон, в котором карбонил присоединен к C₁.

Число атомов углерода в заместителях обозначается одним из двух способов. В соответствии с первым способом перед обозначением заместителя ставится префикс C₁-C₄, где 1 и 4 являются целыми числами, соответствующими минимальному и максимальному числу атомов углерода в заместителе. Этот префикс отделяется от названия заместителя пробелом. Например, C₁-C₄-алкил означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (включая его изомерные формы, если не дано четкое указание обратного). Этот префикс без последующего названия означает общее число атомов углерода в заместителе. Так, C₂-C₄-алкоксикарбонил означает группу CH₃-(CH₂)_n-O-CO, в которой n = 1 или 2. В соответствии со вторым способом обозначается число атомов углерода каждой части путем заключения определения C_i-C_j в скобки и расположения непосредственно (без пробела) перед определяемой частью названия заместителя. При таком обозначении (C_i-C_j)алкоксикарбонил имеет такое же значение, что и C₂-C₄-алкоксикарбонил, так как C₁-C₃ относится только к числу атомов углерода в алкоксильной группе. Аналогичным образом, хотя как C₂-C₆-алкоксиалкил, так и (C₁-C₃)алкокси (C₁-C₃)алкил определяют алкоксиалькильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, они отличаются друг от друга, так как в соответствии с первым определением алкоксильная или алкильная часть может одна содержать 4 или 5 атомов углерода, а в соответствии со вторым определением это число ограничивается в любой из этих групп 3 атомами углерода.

Если соединения по настоящему изобретению содержат достаточно сложный (циклический) заместитель, его обозначение приводится в (скобках), при этом оно имеет такое же определение в одной из схем, где также дается химическая структурная формула этого заместителя.

Термин Boc означает С(O)O-трет-бутил, Troc означает C(O)CH₂CCl₃, TES означает Si(Et)₃, Ph означает фенил, Ac означает С(O)CH₃ и Bz, означает C(O)Ph.

Предметом настоящего изобретения являются аналоги 7-дезокси -^12,13- изотаксола общей формулы I в которой X² выбирают из группы, включающей -H, -C₁-C₄-алкил, -C₁-C₃-алкокси (предпочтительно -OCH₃), галоген (предпочтительно -Cl), -C₁-C₃-алкилтио, -трифторметил, -C₂-C₆- диалкиламино, бензилоксиметил, циано, азид (N₃) или нитро; R₁ выбирают из группы, включающей -CH₃, -C₆-H₅ или фенол, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро; -2-фурил, 2-тиенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 3,4-метилендиоксифенил; R₂ выбирают из группы, включающей -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀-алкил (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆-алкил), -NHC(О)фенил, -NHC(О)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂фенил, -NH₂, -NHSO₂-4-метил-фенил, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенил, -OH, -HC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(О)O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH₂С(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)ОС₁-С₁₀-алкил, -NHC(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)NHPh, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -NHC(O)C₃-C₆-циклоалкил, -NHC(O)OC(CH₂CH₃)₂CH₃-, -NHC(O) ОС(CH₃)₂CH₂Cl, -NHC(O)ОС(CH₃)₂CH₂CH₃, фталимидо, -NHC(O)-1-фенил-1-циклопентил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил,- NHC(S)NHC(CH₃)₃ или -NHC(O)NHCC(CH₃)₃; R₃ выбирают из группы, включающей -H, -NHC(O)ОС(CH₃)₃, при условии, что один из R₂ и R₃, представляет -H, и оба R₂ и R₃ не являются одновременно -H; R₄ является -H или его выбирают из группы, включающей -OH, -OAc (-ОС(O)CH₃), -ОС(O)OCH₂С(Cl)₃, -OCOCH₂CH₂NH₃+ HCOO, -NHC(O)фенил, -NHC(O)ОС(CH₃), -OC₂CH₂COOH и его фармацевтически приемлемую соль, -OCO(CH₂)₃COOH и его фармацевтически приемлемую соль, и -ОС(O)-Z-С(O)R'[где Z-этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, R'- -OH, -OH основание, -NR₂'R₃', -OR₃', -SR₃', -OCH₂C(O)NR₄'R₅', где R₂' является -H или -CH₃, R₃' является -(CH₂)_nNR₆'R₇' или (CH₂)_nN+R₆'R₇'R₈'X, где n = 1-3, R₄' является -H или -C₁-C₄-алкил, R₅' представляет -H, -C₁-C₄-алкил, бензил, гидроксиэтил, -CH₂СО₂H или диметиламиноэтил, R₆' и R₇' представляют -CH₃, -CH₂CH₃, бензил или R₆' и R₇' вместе с атомом азота из группы NR₆'R₇' образуют пирролидино, пиперидино, морфолино или N-метилпиперазино группу; R₈' представляет -CH₃, -CH₂CH₃ или бензил, X - галогенид, а основанием является NH₃, (HOC₂H₄)N, CH₃N(С₂H₄)NH, NH₂(CH₂)₆NH₂, N - метилглюкамин, NaOH или KOH], -ОС(О)(CH₂)_nNR₂R₃ [где n означает 1-3, R₂ представляет -H или -C₁-C₃алкил, a R₃ представляет -H или -C₁-C₃алкил], -ОС(O)CH(R'')NH₂ [где R'' выбирают из группы, включающей -H, -CH₃), -CH₂CH(CH₃)₂, - CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, CH₂фенил, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂ CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, остаток пролина аминокислоты, -ОС(O)CH=CH₂, -С(O)CH₂CH₂С(O)NHCH₂CH₂SO₃Y⁺, -ОС(O)CH₂CH₂С(O)NHCH₂CH₂CH₂SO₃) Y⁺, где Y⁺ является Na⁺ или или N⁺(Bu)₄, -ОС(O)CH₂CH₂С(O)OCH₂CH₂OH; R₅ означает -H или -OH при условии, что, если R₅ является -OH, R₄ представляет -H, и также при условии, что если R₅ является -H, R₄ не является -H; R₆ означает -H:-H, если 5-7 является -R₇₁:-R₇₂, где один из R₇₁ и R₇₂ является -H, а второй из R₇₁ и R₇₂ является -X₇ , где X₇, представляет галоген или азидо (-N₃) и R₈ представляет -CH₃; R₆ означает -H: -H, если R₇ является -H:-R₇₄, где R₇₄ и R₈, вместе взятые, образуют циклопропиловое кольцо; R₆ означает R₆₅: R₆₆, если R₇ является R₇₅:R₇₆, где один из R₆₅ и R₆₆ вместе с одним из R₇₅:R₇₆ образуют вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединяются, а второй из R₆₅ и R₆₆ является -H и второй из R₇₅ и R₇₆ является -H и где R₈ представляет - CH₃; R₆ означает -H:-H, если R₇, является -R₈₁:-R₈₂, где один из R₈₁ и R₈₂ представляет -H, а второй из R₈₁ и R₈₂ представляет -OH или -H и R₈ является -CH₃; R₆ означает -H:-H, если R₇ является -R₉₁:-R₉₂, где один из R₉₁ и R₉₂ представляет -H, а второй из R₉₁ и R₉₂ представляет -W, где W выбирают из группы, включающей -ОС(О)H, -O-C₁-C₆-алкил, -O-C₃-C₆-циклоалкил, -O-(CH₂)_nфенил, где n = 1-6, -O-С(O)C₁-C₁₀-алкил, -O-С(О)фенил, -O-С(О)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃- алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(О)нафтил, -O-С(О)нафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(O)Oфенил, -O-С(О)Oфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(О)Онафтил, -O-С(О)Oнафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(О) OC₁-C₁₀алкил, -O-С(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -O-С(О)NHфенил, -O-С(O)NHфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(O)NHнафтил, -O-С(O)NHнафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-С(O)OCH₂CHCl₂, -O-C(O)OCH₂CCl₃, OSi(R¹⁶)₃[где R¹⁶, имеющий одинаковые или разные значения, выбирают из C₁-C₆-алкила или цикло(C₅-C₈)-алкила], -O-CH₂-O-C₁-C₆-алкил, -O-CH₂O-(CH₂)_nфенил, где n = 1-3, -O-CH₂-O-(CH₂)_nфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, и где n = 1-3, -O-CH₂-O-CH₂-CX_qH_3-q, где q = 0-3, X - галоген, а R₈ представляет -CH₃; R₃₀ означает -H, OH или -OC(O)CH₃; и их фармацевтически приемлемые соли, если данное соединение содержит кислотную или основную функциональную группу.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, в которой R₁ - фенил или фенил, замещенный галогеном, R₂ является -NHC(O)C₂H₅, R₃ и R₅ представляют -H, R₄ является -OH и R₃₀ означает -OH или -OC(O)CH₃. Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, в которой R₁ предпочтительно является фенилом или фенилом, замещенным галогеном, R₂ является -NHC(O)OC(CH₃)₃, R₃ и R₅ являются -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -H или -COCH₃. Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которых R₁ предпочтительно является фенилом или фенилом, замещенным галогеном, R₂ является -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ и R₅ представляют -H, R₄ представляет -OH и R₃₀ представляет -OH или -OCOCH₃.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой R₁ выбирают из группы, включающей -CH₃, -C₆H₅ или фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆- диалкиламино, гидрокси или нитро, a R₂ выбирают из группы, включающей -H,-NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀-алкил (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆-алкил), -NHC(O)фенил, -NHC(O)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂фенил, -NH₂, -NHSO₂-4-метилфенил, -NHC(O)CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенил, -OH, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)O-4- тетрагидропиранил, -NHC(O)CH₂ C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHPh, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X₂ является -H.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X₂ является -H; R₁ выбирают из группы, включающей -CH₃, -C₆H₅ или фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, -2-фурил, 2-тиенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 3,4-метилендиоксифенил; R₂выбирают из группы, включающей -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀-алкил (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆-алкил), -NHC(O)фенил, -NHC(O)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂фенил, -NH₂, -NHSO₄-4-метилфенил, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенил, -OH, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)NHPh, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -NHC(O)C₃-C₈-циклоалкил, -NHC(O)OC(CH₂CH₃)₂CH₃, -NHC(O)OC(CH₂)₃CH₂CI, -NHC(O)OC(CH₃)₂CH₂CH₃: фталимидо, -NHC(O)-1-фенил-1-циклофенил, -NHC(O)-1-метил-1-циклогексил, -NHC(S)NHC(CH₃)₃ или -NHC(O)NHCC(CH₃)₃; R₃ выбирают из группы, включающей -H, -NHC(O)фенил или -NHC(O)OC(CH₃)₃, при условии, что один из элементов R₂ и R₃, является -H, а оба элемента R₂ и R₃ не являются -H; R₄ является -H или его выбирают из группы, включающей -OH, -OAc (-OC(O)CH₃), -OC(O)OCH₂C(Cl)₃, OCOCHNH₃⁺ HCOO^-, -NHC(O)фенил, -NHC(O)OC(CH₃)₃, - OCOCH₂CH₂COOH и его фармацевтически приемлемые соли, -OCO(CH₂)₃COOH и его фармацевтически приемлемые соли и -OC(O)-Z-C(O)-R'[где Z представляет этилен (-CH₂CH₂), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2-циклогексан или 1,2-фенилен, R¹ представляет -OH, -OH основание, -NR'₂R'₃, -OR'₃, -OCH₂C(O)NR'₄R'₅, где R'₅ является -H или -CH₃, R'₃ является -(CH₂)_nNR'₆R'₇, или (CH₂)_nNR'₆R'₇R'₈X, где n = 1-3, R'₄ является -H или -C₁-C₄-алкилом, R'₅ представляет -H, -C₁-C₄алкил, бензил, гидроксиэтил, -CH₂CO₂H или диметиламиноэтил, R'₆ и R₇' являются -CH₃, -CH₂CH₃, бензилом, или R₆' и R₇' вместе с атомом азота из группы NR'₆R'₇ образуют пирролидино, пиперидино, морфолино или N-метилпиперизино группу; R'₈ является -CH₃, -CH₂CH₃ или бензилом, X - галогенид, и основанием является NH₃, (HOC₂H₄)₃, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄)₂NH, NH₂(CH₂)₆NH₂, N-метилглюкамин, NaOH или KOH], -OC(O)(CH₂)_nNR₂R₂ [где n = 1-3, R₂ является -H или C₁-C₃-алкилом или R₃ является -H или -C₁-C₃-алкилом] , - OC(O)CH(R'') NH₂ [где R'' выбирают из группы, включающей -H, -CH₃, -CH₂ CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, CH₂фенил, -(CH₂)₄ NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(= NH)NH₂] , остаток пролина аминокислоты, OC(O)CH= CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂SO₃, Y⁺, OC(O)CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂SO_3-, Y⁺, где Y⁺ означает Na⁺ или N⁺(Bu)₄, -OC(O)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂OH; R₅ является -H или -OH при условии, что если R₅ является -OH, R₄ представляет -H, а также при условии, что если R₅ является -H, то R₄ не является -H; R₆ означает -H:-H, если R₇ является -R₇₁:-R₇₂, где один из R₇₁ и R₇₂ представляют -H, а второй из R₇₁и R₇₂ представляет -X₇, где X₇ - галоген или азидо (-N₃), и R₈ является -CH₃; R₆ означает -H: -H, если R₇ является -H:-R₇₄, где R₇₄ и R₈, вместе взятые, образуют циклопропильное кольцо; R⁶ означает R₆₅: R₆₆, если R₇ является R₇₅:R₇₆, где один из R₆₅ и R₆₆ вместе с одним из R₇₅ и R₇₆ образуют вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединяются, а второй из R₆₅ и R₆₆ представляет -H, второй из R₇₅ и R₇₆ представляет -H, и где R₈ является -CH₃; R₆ означает -H:-H, если R₇ является -R₈₁:-R₈₂, где один из R₈₁ и R₈₂ представляет -H, а второй из R₈₁ и R₈₂ представляет -OH или -H, и R₈ является -CH₃; R₆ означает -H:-H, если R₇ является -R₉₁:-R₉₂, где один из R₉₁ и R₉₂ представляет -H, а второй из R₉₁ и R₉₂ представляет -W, где W выбирают из группы, включающей -OC(O)H, -O-C₁-C₆-алкил, - O-C₁-C₆-циклоалкил, -O-(CH₂)_nфенил, где n = 1-6, -O-C(O)C₁-C₁₀-алкил, -O-C(O)фенил, -O-C(O)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)нафтил, -O-C(O)нафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)Oфенил, -O-C(O)Oфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)Oнафтил, -O-C(O)Oнафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)OC₁-C₁₀-алкил, -O-C(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -O-C(O)NHфенил, -O-C(O)NHфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)NНнафтил, -O-C(O)NHнафтил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, -O-C(O)OCH₂CHCl₂, -O-C(O)OCH₂CCl₃, -OSi(R¹⁶)₃ [где R¹⁶ является C₁-C₆-алкилом] , - O-CH₂-O-C₁-C₆-алкил, -O-CH₂-O-(CH₂)_nфенил, где n = 1- 3, -O-CH₂-O-(CH₂)_nфенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро, и где n = 1-3, -O-CH₂-O-CH₂-CX_qH_3-q, где q = 0-3 и X - галоген, и R₈ является -CH₃; R₃₀ является -H, OH или -OC(O)CH₃; и их фармацевтически приемлемые соли, если данное соединение содержит кислотную или основную функциональную группу.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² находится в орто-, мета- или пара-положении (предпочтительно в мета- или пара-положении, еще предпочтительнее в мета-положении) и его выбирают из группы, включающей -C₁-C₄-алкил, -C₁-C₃-алкокси (предпочтительно -OCH₃), галоген (предпочтительно -Cl), -C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, -C₂-C₆диалкиламино, бензилоксиметил, циано, азид (N₃) или нитро.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² находится в орто,- мета- или пара-положении (предпочтительно в мета- или пара-положении, еще предпочтительнее в мета-положении) и его выбирают из группы, включающей -N₃, -CN, -OCH₃ или -Cl.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² находится в орто-, мета- или пара-положении (предпочтительно в мета- или пара-положении, еще предпочтительнее в мета-положении) и его выбирают из группы, включающей -N₃, -CN, -OCH₃ или Cl, и R₁ является фенилом или фенилом, замещенным галогеном, R₂ является - NHC(O)C₆H₅, R₃ и R₅ является -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -OH или -OC(O)CH₃.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² находится в орто-, мета- или пара-положении (предпочтительно в мета- или пара-положении, еще предпочтительнее в мета-положении) и его выбирают из группы, включающей -N₃, -CN, -OCH₃ или -C1, и R₁, предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный галогеном, R₂ является -NHC(O)OC(CH₃)₃, R₃, и R₅ являются -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -H или -COCH₃.

Один из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² представляет -H, R₁ представляет фенил или фенил, замещенный галогеном, R₂ является -NHC(O)C₆H₅, R₃ и R₅ являются -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -OH или -OH(O)CH₃.

Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² представляет -H, R₁, предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный галогеном, R₂ представляет -NHC(O) OC(CH₃)₃, R₃ и R₅ являются -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -H или -COCH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² представляет -H, R₁ предпочтительно представляет фенил или фенил, замещенный галогеном, R₂ является -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ и R₅ являются -H, R₄ является -OH и R₃₀ представляет -OH или -OCOCH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, в которой X² представляет -H, R₁ выбирают из группы, включающей -CH₃, -С₆H₅ или фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃- алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, и R₂ выбирают из группы, включающей -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C₁-C₁₀-алкил (предпочтительно -NHC(O)C₄-C₆-алкил), -NHC(O)фенил, -NH(O)фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₃-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино, гидрокси или нитро, -NHC(O)С(CH₃)=CHCH₃, -NHC(O) OC(CH₃)₃, -NHC(O)фенил, -NH₃, -NHSO₂-4-метилфенил, -NHC(O) (CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)фенил, -OH, -NHC(O)-1-адамантил, -NHC(O)O-3-тетрагидрофуранил, -NHC(O)O-4-тетрагидропиранил, -NHC(O)CH₂С(CH₃), -NHC(O)С(CH₃)₃, -NHC(O)OC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)NHC₁-C₁₀-алкил, -NHC(O)HPh, замещенный одной, двумя или тремя группами, представляющими собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген, C₁-C₃-алкилтио, трифторметил, C₂-C₆-диалкиламино или нитро.

Предметом настоящего изобретения являются также аналоги ^12,13- изотаксола общей формулы IIa: формулы IIIa формула IVa формула Va формула IVa в которых X₇ выбирают из группы, включающей -F, -Br, -Cl, -I или -N₃; и где W, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₃₀ и X² имеют указанные выше значения.

Это изобретение относится также к аналогам ^12,13 изотаксола общей формулы II формулы III формула IV формулы V формулы VI в которых X₇ выбирают из группы, включающей -F, -Br, -Cl, -I или -N₃; и где W, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₃₀ имеют указанные выше значения.

В объем настоящего изобретения входят аналоги 7-дезокси -7