Соединения (r)-5-карбамоил-8-фтор-3-n,n-дизамещенные-амино- 3,4-дигидро-2h-1-бензопираны, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения соединений

Соединения (r)-5-карбамоил-8-фтор-3-n,n-дизамещенные-амино- 3,4-дигидро-2h-1-бензопираны, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения соединений

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы I где R₁ является н-пропилом или циклобутилом, R₂ является изопропилом, третичным бутилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, R₃ является водородом, R₄ является водородом или метилом, в виде R-энантиомера в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемые соли, обладающие селективным сродством к 5-ГТ_IA-рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, и в то же время эти соединения обладают антагонистической активностью. Описываются также способы получения вышеуказанных соединений и способы лечения, а также фармакомпозиции на основе соединений формулы I. 9 с. и 16 з.п.ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к новым соединениям, (R)-5- карбамоил-8-фтор-3-N, N-дизамещенным-амино-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиранам в форме свободных оснований или их фармацевтически приемлемых солей, процессу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные терапевтически активные вещества и к применению указанных активных соединений при терапии.

Объект этого изобретения состоит в получении соединений для терапевтического применения, особенно соединений, обладающих селективным сродством к подгруппе 5-гидрокситриптаминовых рецепторов, а именно к 5-ГТ_IA-рецепторам в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, включая человека, и в то же время эти соединения обладают антагонистической активностью.

Также объектом этого изобретения является получение соединений с терапевтическим действием при пероральном введении.

Прототип Галогенированные-5-замещ. /незамещ. карбамоил-3-(N,N-дизамещенные-амино) -3,4-дигидро-2Н-1-бензопираны, предназначенные для терапевтического применения в центральной нервной системе, особенно обладающие сродством к 5-ГТ_IA-рецепторам, уже раскрыты в международной патентной заявке WO 91/09653.

Предпосылки создания изобретения Различные расстройства центральной нервной системы, такие как депрессия, тревоги и т. д., по-видимому, связаны с нарушением функций нейромедиаторов норадреналина (НА) и 5- гидрокситриптамина (5-ГТ), последний известен также как серотонин. Лекарственные препараты, наиболее часто используемые при лечении депрессии, как полагают, действуют путем улучшения нейротрансмиссии одного из или обоих этих физиологических агонистов. По-видимому, усиление 5-ГТ-нейротрансмиссии непосредственно влияет на депрессивное настроение и состояние тревоги, тогда как усиление норадреналиновой трансмиссии влияет на симптомы торможения, встречающиеся у пациентов с депрессией. Изобретение относится к соединениям, которые обладают воздействием на 5-ГТ-нейротрансмиссию.

Активность серотонина или 5-ГТ, как полагают, связана со многими различными типами психических расстройств. Например, считается, что усиление активности 5-ГТ связано со страхом (тревогой), в то время как снижение выделения 5-ГТ связано с депрессией. Кроме того, серотонин связывали с такими разными состояниями, как нарушения питания, желудочно-кишечные расстройства, сердечно-сосудистая регуляция и сексуальное поведение.

5-ГТ-рецепторы Различные эффекты серотонина могут быть связаны с тем фактом, что серотонинэргические нейроны стимулируют секрецию нескольких гормонов, например, кортизола, пролактина, В-эндорфина, вазопрессина и других. Секреция каждого из этих других гормонов, по-видимому, регулируется на основе специфичности несколькими различными подтипами 5-ГТ серотониновых рецепторов. С помощью методик молекулярной биологии к настоящему времени эти рецепторы классифицированы как 5-ГT₁ 5-ГT₂, 5-ГT₃, 5-ГТ₄, 5-ГТ₅, 5-ГТ₆ и 5- ГТ₇, причем 5-ГТ₁-рецепторы дополнительно подразделяются на подтипы 5-ГТ_IA, 5-ГТ_IB, 5-ГТ_ID, 5-ГТ_IE и 5-ГТ_IF. Каждый подтип рецепторов участвует в осуществлении различных функций серотонина и обладает отличающими его от других свойствами.

Рецепторы подтипа 5-ГТ_IA Что касается рецепторов подтипа 5-ГТ_IA, то эти рецепторы дополнительно дифференцируются в зависимости от их нейронной локализации, что тем приводит в результате к различным способам действия и физиологическим функциям. Например, ингибиторные ауторецепторы 5-ГТ_IA располагаются пресинаптически на теле клеток 5-ГТ-нейронов. Когда агонист 5-ГТ или 5-ГТ_IA активирует такие ингибиторные ауторецепторы, степень возбудимости 5-ГТ-нейронов понижается. Поскольку нейрон не возбуждается, выделение 5-ГT в синапс также снижается. В этом случае агонист 5-ГТ_IA действует как вещество - искусственный медиатор, имитирующий действие 5-ГТ с результатом снижения выделения 5-ГТ из нейронов центральной нервной системы. 5-ГТ_IA-агонист на ингибиторные ауторецепторы, таким образом, действует как малый транквилизатор или седативное лекарственное средство.

Применение блокирующего 5-ГТ-средства в отношении ауторецепторов позволит таким образом нейрону повысить свою возбудимость, что приводит к повышенному выделению 5-ГТ на концевых синапсах. Антагонист 5-ГТ_IA должен таким образом улучшать 5-ГТ-нейропередачу и продуцировать антидепрессивный эффект, что делает его применимым в качестве медикаментозного лечения при депрессии.

Существуют также другие локализации рецепторов подтипа 5-ГТ_IA. Эти постсинаптические рецепторы 5-ГТ_IA локализуются в направлении проведения импульса на других нейронах в синаптической области. В отличие от ингибиторных ауторецепторов активация постсинаптических 5-ГТ_IA-рецепторов приводит к стимуляции очень характерного поведенческого синдрома у животных, 5-ГТ-синдрома. Характеристики действующего вещества как агониста, частичного агониста, антагониста в отношении 5-ГТ_IA постсинаптических рецепторов не может быть предсказана по характеристикам его активности в отношении 5-ГТ_IA ингибиторных ауторецепторов. Таким образом, какое-либо данное селективное в отношении 5-ГТ_IA-соединения может проявлять различные характеристики активности в отношении каждого из этих рецепторов. Например, антагонист - буспирон также функционирует как агонист в отношении 5-ГТ_IA-ауторецепторов и действует как слабый частичный агонист или антагонист на 5-ГТ_IA постсинаптические рецепторы. Другие соединения, такие как замещенный аминотетралин-8- гидрокси-2-(дипропиламио)-тетралин ("8-ОН-ДПАТ"), который считается стандартным по 5-ГТ_IA-агонистической активности, являются полными агонистами в отношении как ингибиторных ауторецепторов, так и постсинаптических рецепторов.

Характеристики рецепторной активности даже в пределах конкретной субрецепторной группы, такой как 5-ГТ_IA, являются поэтому непредсказуемыми и могут давать в результате различные фармакологические характеристики.

Объект данного изобретения состоит в получении соединений для терапевтического использования, особенно для лечения опосредуемых 5-гидрокситриптамином расстройств центральной нервной системы, например, депрессии, состояний страха, тревоги, навязчиво-компульсивного расстройства (НКР), анорексии, булимии, старческого слабоумия, мигрени, припадков, болезни Альцгеймера, расстройств познавательной способности, гипертензии, желудочно-кишечных расстройств, нарушений терморегуляции и сексуальных расстройств, боли и для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы.

Описание изобретения.

Объект данного изобретения состоит в получении соединений, обладающих селективным сродством к 5-ГТ_IA- рецепторам и в то же время являющихся антагонистами, а также обладающих хорошей биодоступностью.

К удивлению было обнаружено, что (R)-энантиомер соединений с формулой I где R₁ является н-пропилом или циклобутилом; R₂ является изопропилом, третичным бутилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; R₃ является водородом; R₄ является водородом или метилом; в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей обладают высоким сродством к специфической подгруппе рецепторов 5-ГТ_IA в ЦНС и действуют как антагонисты на эти 5-ГТ_IA-рецепторы, а также проявляют достаточную биодоступность при пероральном приеме.

Соединениями данного изобретения являются те, которые имеют атом азота в карбамоильной группе, незамещенный или монозамещенный метильной группе. 8-Фтор-заместитель в сочетании с незамещением или замещением небольшой группой, такой как CH₃, в карбамильной группе очень важен для перехода от частичной агонистической до антагонистической активности.

Кроме того, соединениями данного изобретения являются те, которые имеют по крайней мере одну разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода в карбоновой группе в 3-аминогруппе, таким образом только один из заместителей может быть нормальной пропильной группой. Разветвление или циклизация алкильной группы в аминогруппе, по-видимому, являются существенными для получения достаточной биодоступности.

Кроме того, было обнаружено, что высокое сродство к 5-ГТ_IA-рецепторам в ЦНС в сочетании с антагонистической активностью является строго стереоспецифичным для (R)-энантиомера соединений этого изобретения.

Примерами соединений данного изобретения являются: (R)-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метилкарбамил-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамил-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N-трет-бутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N,N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран; (R)-5-карбамил-З-(N-циклобутил-N-пропиламино)-8-фтор-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N-циклобутил-N-изопропиламино)-8-фтор-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N-циклогексил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,5- дигидро-2Н-1-бензопиран; (R)-5-карбамил-3-(N-циклопентил-N-циклобутиламино)-8-фтор- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; Соединения данного изобретения находятся в форме (R)-энантиомера и в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Для образования нетоксических фармацевтически приемлемых солей с присоединением кислот к соединениям данного изобретения могут использоваться как органические, так и неорганические кислоты. Иллюстративными кислотами являются серная, азотная, фосфорная, щавелевая, хлористоводородная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, дибензоилвинная, диацетилвинная, памовая, этансульфоновая, сульфамовая, янтарная, пропионовая, гликолевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, антраниловая, салициловая, 4-аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, 3,4- дигидроксибензойная, 3,5-дигидроксибензойная, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, сульфаниловая, аскорбиновая, циклогексилсульфамовая, фумаровая, малеиновая и бензойная кислоты. Эти соли легко получаются известными методами.

Методы получения Получение (R)-3-амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (соединение II) описано в WO93/07135. Предпочтительным методом для введения фтора является бромирование ароматического кольца, селективно, в положении 8. Бромирование может быть произведено путем применения брома с катализатором или без него. Можно использовать другие бромирующие средства, например, HOBr и N-бромамиды (особенно N-бромсукцинимид). Подходящими растворителями для бромирования являются уксусная кислота, диоксан и хлорированные растворители, например, метиленхлорид.

Перед фторированием первичный амин должен быть полностью алкилирован R₁ и R₂, как установлено выше, или защищены подходящими группами, которые могут быть удалены позднее, например, дибензил. Введение алкильных групп к азоту может выполняться путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида или кетона с использованием походящего восстанавливающего средства, например, NaCNBH₃ или каталитически с помощью H₂ и подходящего катализатора, содержащего палладий, платину или никель в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, метаноле или этаноле. Введение алкильных групп может также производиться путем алкилирования с помощью соответствующего алкилгалогенида, например, Cl, Br или I, или активированным спиртом, например, алкилмезилатом или -тозилатом в подходящем растворителе, например, диметилформамиде (ДМФ), ацетоне или ацетонитриле с подходящим основанием, например, K₂CO₃. Фторирование может затем осуществляться путем литирования бромсоединения с помощью алкиллитиевого реагента, например, н-бутиллития, и последующей реакцией с подходящим фторирующим средством, предпочтительно N-фтор-N-алкил-/арилсульфонамидом, например, N-фтор-бензолсульфонамидом. Растворитель для этой реакции может быть безводным алкилэфиром, например, тетрагидрофураном (ТГФ) или диэтиловым эфиром, или непротонным растворителем, например, гексаном или бензолом. Интервал температур может меняться от -100^oC до комнатной температуры, но предпочтительно от -78^oC до -20^oC.

Соединения этого изобретения можно получать из соединения (R)-3-aминo-8-фтop-5-метокси-3,4-дигидро-2H-l-бензопирана (как описано выше) с последующими восстановительным аминированием, N- алкилированием, дезметилированием и превращением в уходящую группу V известными методами с получением соединения IV.

Соединение с формулой I этого изобретения может быть получено следующими методами: 1) непосредственным превращением соединений с формулой IV где Y является уходящей группой, такой как трифторметансульфонат (OSO₂CF₃), галогенид, например, Cl, Br или I, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью (М), такого как Pd или Ni, который может производиться и подвергается окислительному присоединению к арил-V-связи. Обработка с моноокисью углерода с последующим аминированием соответствующим амином (аммиаком или метиламином) дают соединения с формулой I, после чего, если желательно, они превращаются в соли.

II) Или иначе, соединение с формулой IV превращается в соединения с формулой V где Z является Cl, Br, OH или OR_p, где R_p является C₁-C₆ алкилом, путем каталитического цикла с использованием переходного металла с нулевой валентностью со способностью подвергать окислительному присоединению к арил-V-связям, например, арил-OSO₂CF₃-связям. Комплекс арил-СО-металл-V образуется путем обработки моноксидом углерода (CO).

Дополнительными реагентами являются спирт, такой как метанол, этанол, третичный амин, такой как триалкиламин, например, триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно, полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, ацетонитрил и т.д. Реакция обычно выполняется при температуре от +40^oC до 120^oC и при давлении от 100 до 500 кПа (II). За этим по желанию следуют гидролиз и обработка тионилгалидом, например, тионилхлоридом, для получения соответствующего галогенидного производного кислоты.

Соединение с формулой V аминируется (II_b) с помощью соответствующего амина (аммиака или метиламина) в растворителе, например, толуоле, метиленхлориде, бензоле, воде при температуре кипения в колбе с обратным холодильником, или от 0 до 100^oC c получением соединений с формулой I.

Фармацевтические препараты По данному изобретению соединения этого изобретения обычно будут приниматься перорально, вводиться ректально или путем инъекций в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент, или в виде свободного основания или нетоксичной соли с присоединением кислоты, например, гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тартрата, оксалата и тому подобных в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Дозированная форма может быть твердым, полутвердым или жидким препаратом. Обычно активное вещество будет составлять от 0,1 до 99% препарата по весу, более конкретно, от 0,5 до 20% по весу для препаратов, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50% по весу для препаратов, пригодных для перорального введения.

Для получения фармацевтических препаратов, содержащих соединение этого изобретения в виде дозированной формы для перорального применения, выбранное вещество может быть смешано с твердым наполнителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалом, таким как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, целлюлозными производными, связующим веществом, таким как желатин или поливинилпирролидон, и скользящим веществом, таким как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликолем, восками, парафином и тому подобным, и затем прессоваться в таблетки. Если нужны таблетки, покрытые оболочкой, ядра таблеток, полученные как описано выше, могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобное. Или же таблетка может покрываться полимером, известным специалистам, растворенным в легколетучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей, К этим покрытиям могут добавляться красящие вещества, чтобы легко различать таблетки, содержащие различные активные вещества или различные количества активного вещества.

Для получения мягких желатиновых капсул активные вещества могут смешиваться, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием или вышеупомянутых наполнителей для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. А также жидкие и полужидкие препараты из лекарственного вещества могут заполнять твердые желатиновые капсулы.

Дозированные лекарственные формы для ректального введения могут быть растворами или суспензиями или могут изготавливаться в форме свечей, включающих активное вещество в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с растительным маслом или вазелиновым маслом. Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих от примерно 0,2% до примерно 20% по весу активного вещества, описанного здесь, баланс составляется из сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. По желанию такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего средства или другие наполнители, известные специалистам.

Растворы для парентерального введения путем инъекций могут готовиться в виде водных растворов из водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно в концентрации от примерно 0,5% до примерно 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие вещества и/или буферные вещества, их легко можно получить в ампулах с разной дозировкой.

Подходящими суточными дозами соединений этого изобретения для терапии людей являются дозы примерно 0,01-100 мг/кг веса тела при пероральном применении и 0,001-100 мг/кг веса тела при парентеральном введении.

Это изобретение иллюстрируется следующими рабочими примерами.

Получение исходных материалов Препарат 1 (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран а) (R)-3-Амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран (R)-3-Амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (25 г, 0,14 моля) и безводный ацетат натрия (34 г, 0,42 моля) растворяли в уксусной кислоте (500 мл). По каплям добавляли бром (23,4 г, 0,15 моля), растворенный в уксусной кислоте (500 мл), при комнатной температуре. Добавление брома продолжалось в течение примерно 7 дней. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в гидроксиде натрия (25%) / диэтиловом эфире (экзотермическая реакция, смесь охлаждали на ледяной бане). Слои разделяли и щелочную водную фазу экстрагировали трижды диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные слои сушили (Na₂SO₄) и растворитель удаляли под вакуумом с получением 35,5 г маслянистого остатка. Масло растворяли в диэтиловом эфире и раствор охлаждали на ледяной бане (0^oC). По каплям добавляли HCl, растворенный в диэтиловом эфире, до тех пор, пока суспензия не становилась кислой (контролировали с помощью индикаторной pH бумаги). Кристаллы отфильтровывали и затем перекристаллизовывали из метанола с получением вещества заголовка с 70% выходом (28,5 г)/ Т.пл.: 281- 282^oC. HCl соль распределяли между диэтиловым эфиром и 2 М H₃ (водн), и свободное основание получали путем экстрагирования щелочной водной фазы диэтиловым эфиром. = +40^o (C=0,1, HCl соль в МеОН). ГХ-МС (70 эВ) M+I=259 (53%).

b) (R)-8-Бpoм-3-(N, N-дибензилaминo)-5-мeтoкси-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран (R)-3-Амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (11,5 г, 44 ммоля) растворяли в 400 мл безводного ацетонитрила и к реакционной смеси добавляли бензилбромид (13 мл, 110 ммолей), безводный карбонат калия (растертый) (16 г, 116 ммолей) и каталитическое количество К1 и затем нагревали до 85^oC в течение 48 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2 М раствор NH₃ и затем экстрагировали дважды эфиром. Объединенные эфирные порции обрабатывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением осадка продукта-сырца. Хроматография на двуокиси кремния (элюент: CH₂Cl₂) давала 15 г (выход 78%) вещества заголовка в виде чистого масла.

= -15,5^o (C=0,1, CHCl₃). ГХ-МС (70 эВ) М=437 (15%).

с) (R)-3-(N, N-Дибензилaминo)-8-фтор-5-мeтoкси-3,4-дигидpo- 2Н-1-бензопиран (R)-8-Бром-3-(N, N-дибензиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н- I-бензопиран (4,35 г, 9,9 ммоля) растворяли в 45 мл безводного ТГФ и охлаждали до -78^oC. К этому раствору по каплям добавляли раствор n-Buli (6,8 мл, 10,9 ммоля) и оставляли перемешиваться при -78^oC в течение 1 часа. По каплям в течение 45 минут добавляли N-фтор-бензолсульфонимид (3,8 г, 11,9 ммоля), растворенный в 30 мл безводного ТГФ, и оставляли перемешиваться при -78^oC в течение 1 часа. Реакцию останавливали путем добавления 3 мл насыщенного NH₄Cl с последующим добавлением 9 мл раствора, содержащего 2 г NH₂OHxHCl и 8 г Na₂CO₃ в 100 мл H₂O и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляли 2 М раствор NH₃ и реакционную смесь экстрагировали дважды эфиром, обрабатывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением продукта-сырца.

Очистку 8-фтор-(желаемого) от 8-водород-(15%) соединения проводили путем хроматографии сырца (элюент: 25% CH₂Cl₂/ гексан) с получением 1,78 г. Неочищенный продукт хроматографировали на диоксиде кремния (элюент: 3% ацетон/гексан) с получением 1,50 г (40% выход) вещества заголовка в виде чистого масла. = -112,1^o (C = 0,1, CHCl₃). ГХ-МС (70 эВ) М = 377 (37%).

d) (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N, N-Дибензиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н- 1-бензопиран (13,0 г, 34 ммоля) растворяли в 265 мл метанола и 115 мл ТГФ. К этому раствору добавляли 10% Pd/C (4 г) и формиат аммония (51,5 г, 0,817 моля). Реакционную смесь нагревали до 50^oC в течение 2,5 час. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 2 М раствор NaOH и затем экстрагировали дважды эфиром. Объединенные эфирные порции обрабатывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 6,2 г (91% выход) вещества заголовка в виде чистого масла.

=-15,3^o (C = I, CHCl₃). ГХ-МС (70 эВ) М=197 (51%).

Препарат 2 (R)-8-Фтор-3-(N-изoпpoпил-N-пропиламино)-5-трифторметил- сульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-8-Бром-3-(N-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (4,02 г, 18,2 ммоля) и безводный ацетат натрия растворяли в уксусной кислоте (80 мл). К перемешиваемой смеси добавляли бром (0,93 мл, 18,2 ммоля), растворенный в уксусной кислоте (40 мл) по каплям в течение 1,5 часов.

Растворитель удаляли под вакуумом, собирали в 2 М раствором NaOH и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные порции обрабатывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сырца. Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в диэтиловом эфире и добавления избытка эфирного раствора HCl с получением белого твердого вещества. Соль дважды перекристаллизовывали из этанола/диэтилового эфира с получением 3,8 г (62% выход). Т.пл.: 257-258^oC.

= -97,7^o (C=0,1, CHCl₃). Свободное основание получали из гидрохлоридной соли с получением масла.

ГХ-МС (70 эВ) М = 301 (100%).

b) (R)-8-Бром-3-(N-изопропил-N-пропиламино(-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Бром-3-(N-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (3,8 г, 11,3 ммоля) растворяли в безводном метаноле (80 мл) и к этому раствору добавляли пропанол (8,1 мл, 0,113 моля). Реакционную смесь охлаждали (ледяная баня), затем добавляли цианборогидрид натрия (1,3 г, 20,3 ммоля), pH доводили до 5 и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.

Растворитель удаляли под вакуумом, остаток собирали в 1 М раствор Na₂CO₃ и затем экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные порции обрабатывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка сырца. Хроматография на силикагеле (элюент: 7% этилацетат/гексан) давала 3,75 г (97% выход) вещества заголовка в виде чистого масла. = -82,5^o (C=0,1, CHCl₃), ГХ-МС (70 эВ) М=343 (29%).

Гидрохлоридную соль получали путем растворения основания в диэтиловом эфире и добавляли по каплям избытка эфирного раствора HCl. Соль перекристаллизовывали из этанола/диэтилового эфира с получением белого твердого вещества. Т.пл.: 177-179^oC.

с) (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Бром-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран (2,3 г, 6,72 ммоля) растворяли в безводном ТГФ (25 мл) и охлаждали до -78^oC. К этому раствору по каплям добавляли 1,6 М раствор н-Buli (4,83 мл, 7,73 ммоля) и оставляли перемешиваться при -78^oC в течение часа. По каплям в течение 20-30 минут добавляли N-фторбензолсульфонимид (2,55 г, 8,06 ммоля), растворенный в безводном ТГФ (15 мл.) и оставляли перемешиваться при -78^oC в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления 1 мл насыщенного водного раствора H₄Cl с последующим добавлением 3 мл раствора, содержащего 2 г NH₂OHxHCl и 8 г Na₂CO₃ в 100 мл H₂O и давая реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Добавляли 2 М раствор NH₃, реакционную смесь экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, обрабатывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением продукта-сырца.

Хроматография на двуокиси кремния (элюент: хлороформ) давала 1,0 г (53% выход) вещества заголовка в виде прозрачного масла.

= -89,2^o (C=0,1, CHCl₃), ГХ-МС (70 эВ) М = 281 (32%).

Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в диэтиловом эфире и добавляли по каплям избытка эфирного раствора HCl с получением белого твердого вещества (спекается при 80^oC).

d) (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-гидрокси-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-гидрохлорид (1,03 г, 3,24 ммоля) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (30 мл) и охлаждали до -40^oC. К раствору добавляли BB₃ (0,77 мл, 8,1 ммоля), растворенный в безводном CH₂Cl₂ (5 мл), по каплям. Охлаждающую баню удаляли и через 3 часа реакция завершалась при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяной 2 М раствор NH₃ и смесь экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные порции обрабатывали cолевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка продукта-сырца. Хроматография на диоксиде кремния (элюент: 20% этилацетат/гексан) давала 0,84 г (97% выход) вещества заголовка в виде прозрачного масла. = -94,2^o (C=0,1, CHCl₃), ГХ-МС (70 эВ) М = 267 (26%).

Гидрохлоридную соль получали путем растворения чистого основания в диэтиловом эфире и добавления по каплям избытка эфирного раствора HCl. Соль перекристаллизовывали из CHCl₃/диэтилового эфира/этилацетата с получением белого твердого вещества. Т.пл.: 220-222^oC.

е) (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино(-5-гидрокси-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран (0,71 г, 2,66 ммоля) и коллидин (0,49 мл, 3,72 ммоля) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (25 мл) и охлаждали до -40^oC. По каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,54 мл, 3,2 ммоля), смеси давали нагреться до комнатной температуры, и после доведения до 0^oC происходила реакция. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением остатка продукта-сырца.

Хроматография на диоксиде кремния (элюент: CH₂Cl₂) давала 0,82 г (77% выход) вещества заголовка в виде прозрачного масла.

= -85,5^o (C=0,1, CHCl₃), ГХ-МС (70 эВ) М=399 (6%).

Пример 1 (R)-3-(N-Циклoпентил-N-н-пpoпиламино)-8-фтoр-5- - метилкарбамил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-3-N-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н- 1-бензопиран (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1,5 г, 7,6 ммоля), уксусную кислоту (0,45 г, 7,6 ммоля) и циклопентанон (2,5 г, 3 ммоля) растворяли в 30 мл метанола. При перемешивании добавляли натрийцианборогидрид (0,8 г, 13 ммолей) частями в течение нескольких минут. Перемешивание продолжали в течение 2 часов. ГХ образец показал 100% нового продукта. Растворитель выпаривали и добавляли воду, 2 М NH₃ и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой. Слой сушили с помощью Na₂SO₄ и выпаривали с получением 1,3 г (64% выход) бесцветного масла. ГХ-МС с молекулярным пиком в 265 подтверждала соединение заголовка.

b) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-N-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран (1,3 г, 5 ммолей), уксусную кислоту (0,3 г, 5 ммолей) и пропиональдегид (1,5 г, 25 ммолей) растворяли в 30 мл метанола. При перемешивании добавляли натрийцианборогидрид (0,8 г, 13 ммолей) порциями в течение нескольких минут и перемешивание продолжали. Через 3 часа образец после ГХ показал 100% нового продукта. Растворитель выпаривали и добавляли воду, 2 М NH₃ и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали до нейтральности водой. Слой сушили Na₂SO₄ и выпаривали с получением 1 г (65% выход) бесцветного масла. ГХ/МС с молекулярным пиком в 307 подтверждала получение вещества заголовка.

с) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидродро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси- 3,4-дигидро-2H-1-бензопиран (1 г, 5 ммолей) растворяли в 25 мл CH₂Cl₂. Для образования соли с HCl добавляли избыток эфирного раствора HСl. Готовили раствор BBr₃ (4 г, 15 ммолей) в 10 мл CH₂Cl₂ и добавляли по каплям при перемешивании (ледяная баня) в течение 10 минут. Реакционной смеси давали дойти до комнатной температуры при продолжении перемешивания в течение 6 часов и смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали добавлением аммония. Органический слой отделяли, сушили Na₂SO₄ и выпаривали с получением темно-коричневого масла. Хроматография (SiO₂, диизопропиловый эфир и гексан 1+1) давала 1,1 г бесцветного масла. HCl соль получали из основания и эфирного раствора HCl и перекристаллизовывали из ацетонитрила о получением 0,85 г (выход 52%). Т.пл.: 220-221^oC.

d (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5- трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран (0,7 г, 3 ммоля) растворяли в 25 мл CH₂Cl₂ и добавляли триэтиламин (0,3 г, 3 ммоля). По каплям в течение 10 минут (-20^oC) добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (1 г, 4 ммоля) в 5 мл CH₂Cl₂. Перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и pH доводили до 8 путем добавления аммиака и экстрагировали эфиром. Органический слой отделяли, сушили Na₂SO₄ и выпаривали с получением коричневого масла. Хроматография (SiO₂, CH₂Cl₂ + гексан, 1 + 3) давала 0,5 г (выход 44%) бесцветного масла. ГХ-МС с молекулярным пиком при 425 подтверждала получение вещества заголовка.

е) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метил карбамил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (0,5 г, 1 ммоль) растворяли в 15 мл 1,4-диоксана. Добавляли палладия (II)ацетат (10 мг), 1,3- бис(дифенилфосфино)-пропан (20 мг) и метиламин (0,15 г, 5 ммолей), смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода в течение ночи при 70^oC. Выпаривание и хроматография (SiO₂, диэтиловый эфир + гексан 1+3) давали конечное вещество в виде бесцветного масла. Получали HCl соль в виде 0,24 г (65% выход) белых кристаллов. Т.пл.: 108^oC.

Пример 2 (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамил-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран а) Метил-(R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино(-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксилат (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-трифторметансульфонилокси -3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (2,4 г, 6,0 ммолей), триэтиламин (1,3 г, 12,9 ммоля), 1,3- бис(дифенилфосфино) пропан (95 мг, каталитическое количество), палладий (II)ацетат (48 мг, каталитическое количество) и ДМФ/MeOH (30 мл, 3: 1) смешивали в 50 мл трехгорлой круглодонной колбе. Воздух из колбы откачивали с последующих заполнением CO (повторяли два раза). Реакционную смесь перемешивали при 70^oC в течение 7,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в диэтиловом эфире/насыщ. NaHCO₃. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали один раз эфиром. Объединенные эфирные слои сушили (MgSO₄ и растворитель удаляли под вакуумом с получением продукта-сырца, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (SiO₂, гексан/EtOAc, 9:1) с получением 1,3 вещества заголовка (71% выход).

b) (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамил- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран Метил-(R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоксилат (1,3 г, 4,2 ммоля) и КОН (0,52 г, 8,4 ммоля) перемешивали в метаноле и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в воде и подкисляли путем добавления 2M HCl. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в SOCl₂ (30 мл) и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и растворитель снова удаляли под вакуумом (повторяли три раза, чтобы удалить избыток SOCl₂). Затем остаток растворяли в диэтиловом эфире (50 мл). Раствор охлаждали до -30^oC перед тем, как через него пропускали NH₃.

Добавляли воду, слои разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные слои сушили (K₂CO₃) и растворитель удаляли под вакуумом с получением продукта-сырца, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (SiO₂, EtOAc/гексан, 1:1) с получением 1,0 г вещества заголовка (выход 80%). Перекристаллизация из EtOAc/гексана давала кристаллы. Т.пл.: 139-140^oC.

Пример 3 (R)-3-(N-трет-Бутил-N-н-пропиламино)-5-карбамил-8-фтор- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-8-Фтор-5-метокси-3-[N-(4-метоксибензилиден)амино] 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (7,85 г, 33,8 ммоля), 4-метоксибензальдегид (5,42 г, 39,8 ммоля), безводны