Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии

Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии

Реферат

 

Описывается способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства и эпилепсии, включающий смешивание активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение пиперидина общей формулы (I), где значения R¹ - R⁷, Z¹ - Z³ указаны в п.1 формулы. Описывается фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к классу пиперидиновых соединений, обладающих анксиолитическим действием и способностью связывания с сигма-рецепторами и, следовательно, полезных для лечения психических и неврологических расстройств.

Из уровня техники известны различные родственные соединения.

Так, в патентах США NN 3 686 186 и 3 745 165 описаны спиро[фталан-1,4'-пиперидин] и спиро[изохроман-3,4'-пиперидин] новые соединения, необязательно имеющие бензильный заместитель у N-атома пиперидина. Указано, что фталановые соединения являются полезными в качестве антидепрессантов, как показано за счет их способности обращать резерпиновую гипотермию, тогда как изохромановые соединения, как было установлено, являются полезными в качестве гипотриглицеридемических агентов.

В открытой выкладке заявки на патент ФРГ N 2 458 176 и соответствующем патенте США N 3 985 889 описаны 1,3-дигидроспиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин] или 1,3-дигидроспиро[изобензофуран-1,3'-пирролидиновые] соединения, замещенные у N-атома кольца низшим алкилом, циклоалкилом или фенил (C_2-4)-алкилом и необязательно имеющие оксогруппу, присоединенную к фурановому кольцу, которые являются полезными в качестве транквилизаторов, как показано по их способности оказывать влияние на поведение и депрессивный рефлекс и на мускульную релаксацию, и они заявлены также как полезные для лечения боли, как показано в опыте на мышах с индуцированным 2-фенил-1,4-хиноном писчим спазмом. Однако, представлены фармакологические данные только для одного такого соединения без оксогруппы в фурановом кольце, а именно 1,3-дигидро-1'-метилспиро[изобензофуран-1,4'- пиперидинового] соединения, и специально описаны только четыре таких соединения, имеющих другой заместитель, чем метил у N-атома пиперидина, а именно 1'-циклопропилметил-, 1'-[3-(4-фторбензоил)пропил] -, 1'-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил] - и 1'-ацетил-1,3-дигидроспиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]. Не имеется указаний об их действии на сигма-рецепторы.

В японской патентной публикации JP Кокай 55 143.980 описан очень широкий класс соединений спиро[хроманпиперидина], которые необязательно замещены у N-атома пиперидина алкилом, циклоалкилом, аллилом, арилом, аралкилом или арилциклоалкилом и необязательно замещены в хромановом кольце оксогруппой. Однако, что касается таких спирохромановых соединений, не имеющих оксозаместителя в хромановом кольце, специально описаны только метильная, фенильная или бензильная группы у N-атома пиперидинового кольца. Эти соединения заявлены как обладающие антиаллергической активностью и нет никаких данных о воздействии на центральную нервную систему.

Известен также европейский патент ЕР N 0 414 289 A1, описывающий производные 1,2,3,4-тетрагидро-спиро[нафталин-1,4'- пиперидина] и 1,4-дигидро-спиро[нафталин-1,4'-пиперидина], замещенных у N-атома пиперидина "углеводородом", и указано, что они обладают селективной активностью антагонистов сигма-рецепторов. Термин "углеводород", как определено в указанном патенте, охватывает все возможные группы с прямой цепью, циклические, гетероциклические и т.п.; однако, специально раскрыты только соединения, имеющие бензил, фенилэтил, циклоалкилметил, фурил- или тиенилметил или низший алкил или алкенил в качестве "углеводородного" заместителя. Было установлено, что соединения вытесняют тритированный дитолилгуанидин (ДТГ) из сигма-центров с мощностью более 200 нМ. В качестве особенно предпочтительного соединения упоминается 1'-бензил-1,2,3,4-тетрагидро- спиро[нафталин-1,4-пиперидин]. В европейской патентной публикации описаны соответствующие производные спиро[индан-1,4'-пиперидина] и спиро[бензоциклогептен-5,4'-пиперидина]. Также установлено, что соединения только замещают тритированный дитолилгуадинин (ДТГ) из сигма-центров с мощностью более 200 нМ.

ЕР заявка N ЕР-A2-0 431 943 относится к другому, очень широкому классу спиропиперидиновых соединений, замещенных у N-атома пиперидина. Указанные соединения указаны как полезные антиаритмические агенты и для улучшения функции сердечного насоса.

В указанной заявке подтверждены примерами несколько соединений, основная часть которых содержит оксо- и/или сульфониламинный заместитель в спироциклической кольцевой системе. У остальных соединений большая часть имеет другой полярный заместитель, такой как нитро, амино, конденсированная имидазогруппа и т.п., присоединенный к спиро-ядру, и/или имеют некоторые полярные заместители, такие как сульфониламино, нитро, амино и т.п., у заместителя при N-атоме пиперидина. Кроме того, некоторые соединения имеют гетероарилалкильный заместитель у N-атома пиперидина, тогда как только очень немногие из подтвержденных примерами соединений не имеют таких заместителей, а именно пара 6-метокси-спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидинов] , имеющих фенильный заместитель у N-атома пиперидина и несколько спиро[3H-1-бензопиран-3,4'-пиперидинов] , имеющих бензильный, фенетильный, гексильный или гептильный заместитель у N-атома пиперидина, и нет никаких данных о влиянии соединений на сигма-рецепторы.

В патенте США N 4 420 485 описаны 1'-[3-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)пропил]-спиро[бензофуран-2(Н),4'- пиперидины], необязательно имеющие один или два заместителя в бензофурановом кольце. Соединения заявлены как полезные в качестве антигипертензивных агентов, о лечении ими психических или неврологических расстройств.

В открытой выкладке заявки на патент ФРГ N 28 27 874, соответствующей патенту США N 4 251 538, в общем описан класс 3-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)бутил] индольных производных, необязательно замещенных в индольной пиперидиновой или тетрагидропиридильной и/или фенильной группах. Указано, что соединения оказывают антагонистическое допамину действие и ингибирующее повторное повышение серотонина действие на центральную нервную систему, а, следовательно, являются полезными для лечения болезни Паркинсона и депрессии. Однако, документально это не подтверждено, отсутствуют фармакологические данные и определенно отсутствуют предположения или указания на ингибирующее сигма-рецепторы действие.

Кроме того, большинство соединений, перечисленных в описании, из которых очевидно получено в действительности только несколько, являются тетрагидропиридильными соединениями и/или они имеют оксозаместитель в бутильной цепи. Упомянуто только несколько пиперидиновых соединений без оксозаместителей в бутильной цепи, а именно 3-[4-(4-фенил-1-пиперидил)бутил]-индол и 1-метил-, 1-фенил- и 2-метилпроизводные их, а также их производные, замещенные галоидом, метилом или трифторметилом в 4-фенильном заместителе в пиперидильной группе. В отношении физических данных приведена только точка плавления для одного такого соединения.

Международная заявка на патент N WO 91/09594, опубликованная 11 июля 1991 года, относится, между прочим, к 4-фенилпиперидиновым соединениям, являющимся сигма-рецепторными лигандами, и имеющими необязательно замещенный "гетероарил"-алкильный, -алкенильный, -алкинильный, -алкокси или -алкоксиалкильный заместитель у N-атома пиперидина. Термин "гетероарил"-алкил определяется упоминанием очень широкого класса таких заместителей. Однако, специально раскрыты только четыре N-замещенных 4-фенилпиперидиновых соединения, которые все являются 1-(фенил-низший алкил)-4- фенилпиперидинами и только четыре соединения, имеющие "гетероарил"-алкильный заместитель, специально упомянуты, все они являются пиперазиновыми (а не пиперидиновыми) соединениями. Установлено, что эти соединения являются антипсихотическими агентами.

При изучении биологии и функции сигма-рецепторов было представлено доказательство, что сигма-рецепторные лиганды могут быть полезными при лечении психоза и расстройства движения, таким как дистония и замедленная дискенезия, и моторных нарушений, ассоциированных с хореей Хантингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker F.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Известный сигма-рецепторный лиганд римказол клинически показал эффект при лечении психоза (Snyder S.H., Largent B.L.J.Neuropsychiatry 1989, 1, 7) и была описана группа сигма-рецепторных лигандов, показывающих антигаллюциногенную активность в модели на животных (Международная заявка на патент N WO 9103243).

Кроме того, уже сообщалось, что сигма-рецепторные лиганды были вовлечены в модуляцию случаев, медиированных НМДА рецептором, в мозгу и действуют как антиишемические агенты в тестах in vitro (Rao T.S. et al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978). Помимо ишемии, они также могут быть полезными при лечении других таких случаев, медиированных НМДА рецептором, например, эпилепсии и судорог.

Также было найдено, что некоторые сигма-рецепторные лиганды проявляют анти-ишемическое действие на моделях животных (Early et al., Brain Research 1991, 546, 281-286). Было показано влияние сигма-лигандов на уровни центрального ацетилхолина на моделях животных (Matsuno et. al., Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien et al., Eur.J. Pharm. 1991, 200, 343-345) и, следовательно, может обладать мощностью при лечении старческой дементии типа Альцгеймера.

Описаны также некоторые производные гуанидина, обладающие сигма-рецепторной активностью, являющиеся полезными как анксиолитики (Международная патентная заявка N WO 9014067).

Следовательно, полагают, что агенты, мощно действующие на сигма-рецепторы в центральной нервной системе, могут быть потенциально полезными при лечении таких состояний.

Обнаружено, что определенный класс пиперидиновых соединений связывается у сигма-рецепторов с мощностями, которые обычно имеют величину на 2-3 порядка большую, чем предельная мощность, указанная в европейской патентной публикации EP 0 414 289 A1. Кроме того, было найдено, что соединения указанного класса показывают анксиолитическое действие на моделях животных.

Указанный класс соединений включает соединения общей формулы I где R¹ является: а) группой -D-B-A-R, в которой В является спейсерной группой, имеющей до 19 членов, выбранной из алкилена, алкенилена и алкинилена, которые могут быть с разветвленной или прямой цепью и необязательно замещены гидроксилом, который снова может быть этерифицирован алифатической карбоновой кислотой, имеющей от двух до двадцати четырех атомов углерода включительно, A является связью или двухвалентной группой, выбранной из О, S, SO, SO₂, и W является О или S, а пунктирная линия означает необязательную связь; R является алкилом, алкенилом, циклоалкилом, циклоанкенилом, фенилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, фенилалкилом, дифенилалкилом, любая алкильная группа необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами, которые снова могут быть необязательно этерифицированы алифатической карбоновой кислотой, имеющей от двух до двадцати четырех атомов углерода включительно, и любая фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями в фенильном кольце; и D является CR⁵R⁷, где R⁵ и R⁷ независимо выбраны из заместителей, определенных ниже для R⁴-R⁷, или циклоалкиленовой группой; или б) группой, имеющей общую формулу II где X является chr¹⁰, О, S, SO, SO₂ или NR¹⁰, R¹⁰ является водородом, низшим алкилом или алкенилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, циклоалкенилом или циклоалкенилалкилом, ацилом, аминоалкилом, моно- или диалкиламиноалкилом, сульфонилом или аралкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, низшего алкила, гидроксила, трифторметила и циано, или R¹⁰ является гетероароматической группой, предпочтительно 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-фуранилом, 3-фуранилом, 2-тиазолилом, 2-оксазолилом, 2-имидазолилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом; одна или две пунктирных линии могут быть связью; когда пунктирная линия, выходящая из Y, указывает связь, Y является N или CH; или когда указанная пунктирная линия не является связью, Y является CH₂; NH, C=O или C=S; R^a-R^d независимо выбраны из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или диалкиламино, циано, трифторметила или трифторметилтио; U является CH₂, О или S; или когда одна из пунктирных линий, выходящих из U, указывает связь, U является CH; связь между U и Q¹ или Q² соответственно также может быть тройной связью и в таком случае U является "C"; Q¹ выбран среди связи, алкилена или алкенилена, a Q² является алкиленом, имеющим по крайней мере два C-атома, алкениленом или группой Q^2'D, где Q^2' имеет те же значения, что и Q², a D имеет значения, указанные ранее, Q¹ и Q² имеют вместе от 2 до 20 атомов углерода и необязательно замещены одним или несколькими гидроксилами, любая такая гидроксильная группа необязательно этерифицирована алифатической карбоновой кислотой, имеющей 2-24 атома углерода включительно; и R² и R³ независимо являются водородом, низшим алкилом или они могут быть связаны вместе с образованием в результате этиленового или пропиленового мостика; R⁴-R⁷ независимо выбраны из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего алкилтио, низшего алкил- или диалкиламино, циано, трифторметила или трифторметилтио; и i) Z¹ и Z² связаны вместе, в этом случае Z¹ является CH₂, О или S; Z² и Z³ независимо являются (CH₂)_n, n равно 0 или 1, О или S, при условии, что Z¹ не может быть S или О, когда Z² является S или О, и что Z² и Z³ оба не могут быть (CH₂)_n, когда n равно 0: или Z¹ и Z² вместе могут являться группой -CH=CH-; или когда Z³ является (CH₂)_n, где n равно 0, Z¹ и Z² могут вместе представлять собой трехчленную двухвалентную группу, необязательно содержащую одну ненасыщенную связь и необязательно содержащую один О или S-гетероатом; или ii) когда R¹ является группой, как определено в б), Z¹ и Z² также могут быть несвязанными, в этом случае Z¹ является группой, как определено для R⁴-R⁷, Z² является водородом и Z² является (CH₂)_n, где n равно 0; при условии, что когда Z¹-Z³ имеют значения, определенные в i), где Z³ является (CH₂)_n, где n равно 0 и Z¹ и Z² вместе являются 2- или 3-членной двухвалентной углеводородной группой, необязательно содержащей одну ненасыщенную связь, и R¹ является группой, определенной в а), тогда D-B-A-R не может быть фенил-C_1-3-алкилом, низшим алкилом или низшим алкенилом; и солей присоединения кислот или предшественники лекарств.

Согласно настоящему изобретению предлагаются также пиперидиновые соединения, имеющие указанную выше общую формулу I, или их соли присоединения кислот или предшественники лекарств для получения фармацевтической рецептуры для лечения состояния беспокойства, психоза, эпилепсии, судорог, расстройств движения, моторных нарушений, амнезии, сердечно-сосудистых заболеваний, старческой дементии типа болезни Альцгеймера или Паркинсона.

Некоторые из соединений общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также являются предметом изобретения.

Термин алкил означает C₁-C₂₀-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, подобным образом алкенил означает C₂-C₂₀-алкенил с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или несколько ненасыщенных связей в цепи. Термин циклоалкил означает карбоциклическое кольцо, имеющее 3-8 атомов углерода включительно, или бициклический или трициклический карбоцил, такой как адамантил.

Термины низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио и т.п. означают такие разветвленные или неразветвленные группы, имеющие от одного до шести атомов включительно. Примерами таких групп являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, метилтио, этилтио, 1-пропилтио, 2-пропилтио, метилсульфонил, этилсульфонил или т. п.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "сульфонил" используют при обозначении алкил- или арилзамещенного сульфонила, подобным образом "ацил" используют для обозначения алкил- или арилкарбонила.

Термин "одна или две пунктирные линии могут быть связью" означает, что каждая из пунктирных линий может быть, а может не быть связью, а именно, что цикл и боковая связь соответственно могут иметь, а могут не иметь двойную связь в положениях пунктирных линий в формуле II, при условии, что только две одновременно указывают связь и что соседние пунктирные линии, обе не указывают связь.

Необязательные заместители в фенильных группах в определении R могут независимо быть выбраны среди галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или диалкиламино, циано, трифторметила или трифторметилтио. Каждая фенильная группа может нести один или несколько заместителей.

Соли присоединения кислот являются фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I, образованными с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, p-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислоты, а также 8-галотеофиллины, например, 8-бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли соляной, (бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.

Расстройства движения и моторные нарушения, которые могут быть вылечены препаратом согласно изобретению, являются, например, дистонией и замедленной дискенезией и моторными нарушениями, ассоциированными с хореей Хантингтона или синдромом Туретта. Дистония может быть острой или замедленной и может быть вызвана нейролептиками или иметь другую причину.

Церебрососудистые заболевания являются такими заболеваниями, вызванными церебральным инфарктом, церебральным кровоизлиянием, церебральным артериосклерозом, субарахноидным кровоизлиянием, церебральным тромбозом, церебральной эмболией или подобным, например, ишемией, гипоксией, аноксией.

Было обнаружено, что соединения согласно изобретению замещают тритированный дитолилгуанидин (ДТГ) из сигма-центров in vitro с мощностью выше примерно 40 нМ, а главным образом, выше 1 нМ, т.е. они связываются на сигма-рецепторах намного более сильно, чем лиганды сигма-рецепторов, такие как, например, ВМУ 14802 и римказол. Кроме того, было доказано, что большая часть настоящих соединений является очень селективными лигандами на сигма-рецепторах. Например, по сравнению с ₁- адреносепторами и рецепторами допамина D₂, было найдено, что основная часть настоящих соединений имеет отношения сродства (ИК₅₀ альфа/сигма и допамин/сигма, соответственно) 30-10000. Кроме того, соединения показывают очень мощное анксиолитическое действие на поведение животных в тесте при очень низких дозах, а именно величины ЭК₅₀ в интервале нг-мкг/кг.

Когда Z¹ и Z² связаны вместе, предпочтительно по крайней мере один из Z¹, Z² и Z³ обозначает О или S, а более предпочтительно Z³ является (CH₂)_n, где n равно 0, и Z² является "О" или "S" и Z¹ является CH₂ или Z¹ и Z² вместе являются CH₂-O-CH₂. Другими предпочтительными группами являются те, когда Z¹ является CH₂, Z² является О и Z³ является CH₂; или Z³ является О и Z¹-Z² является CH=CH; или Z¹ является О, Z³ является О и Z² является (CH₂)_n, где n=0.

Особенно предпочтительными соединениями являются: 1'-(3-адамантилокси-1-пропил)спиро[3H-2-бензофуран-3,4'- пиперидин]; 1'-[4-(1-бензил-3-индол)-1-бутил] -спиро[изобензофуран-1(3H),4'- пиперидин]; 1'-(3-(3-фенилимидазолидин-2-он-1-ил)-1-пропил) спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-3-индолил] -1-бутил] -спиро [изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]; 1,4-дигидро-1'-[4-[1-(4-фторфенил)-3-индолил]-1- бутил]спиро[3H-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]; 1'-(4-(1-р-толуолсульфонил-3-индолил)-1-бутил) спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 1'-[4-[5-фтор-1-(4-фторфенил)-3-индолил] -1- бутил]спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 6-фтор-1'-[4-[1-(4-фторфенил)-3-индолил] -1- бутил]спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 1'-[4-[1-(4-метилфенил)-3-индолил]-1-бутил]спиро[1Н- 2-бензопиран-4(3H), 4'-пиперидин]; 1-(4-фторфенил)-3-[4-(4-(4-фторфенил)-1-пиперидил)-1- бутил]индол; 1'-[4-(1-(2-тиазолил)-3-индолил)-1- бутил] спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин]; 1'-[3-(5-фторбензофуран-3-ил)-1- пропил] спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 1'-[4-(5-фторбензофуран-3-ил)-1-бутил] -спиро[изобензофуран- 1(3H),4'-пиперидин]; 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-5-трифторметилиндазол-3-ил] -1- бутил] спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; 4-фторфенил-3-[4-(4-(4-фторфенил)-1-пиперидил)-1-бутил] -5- трифторметилиндазол; 1'-(4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-бутил) спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин]; и 1'-[3-(бензо[B] тиофен-3-илтио)-1- пропил]спиро[изобензофуран-1(3H),4'-пиперидин].

Некоторые из соединений, использованных в соответствии с изобретением, являются новыми и, следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к новым производным пиперидина, имеющим формулу I, как определено выше, при условии, что, если R¹ является группой формулы II, как определено выше в б), Z¹, Z² и Z³ имеют значения, указанные ранее в ii), X является NH, Y является CH и пунктирная линия, выходящая из Y, является связью, тогда -Q¹-U-Q²- не может быть алкилом, имеющим менее 5 атомов углерода; если R¹ является группой формулы II, как определено выше, где Z³ является О, Z¹ является CH₂, Z² является (CH₂)_n, n равно О, X является О, Y является N, пунктирная линия, выходящая из Y, указывает связь, и -Q¹-U-Q²- означает -(CH₂)₃, тогда R^c не может быть фтором; если Z³ является О, Z² и Z¹, оба являются CH₂ и D-В-A-R является необязательно замещенным фенетилом, тогда R⁶ не может быть метокси; и если Z¹ является О, Z² и Z³, оба являются CH₂, тогда D-B-A-R не может быть фенетилом, или необязательно гидроксил-замещенным гексилом или гептилом.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, состоящую из, по крайней мере, одного нового пиперидинового соединения согласно изобретению, как определено выше, или фармацевтически приемлемой его соли присоединения кислоты или предшественника лекарства в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению или те, которые получены в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены любым подходящим путем, например, орально, в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.п., или парентерально в виде растворов для инъекций. Для приготовления таких композиций могут быть использованы способы, известные на данном уровне техники, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие вспомогательные вещества, обычно используемые на данном уровне техники.

Обычно предложенные соединения вводят в единичной дозированной форме, содержащей указанное соединение в количестве в интервале примерно 0,01-50 мг.

Суммарная дневная доза обычно находится в интервале примерно 0,05-100 мг, а более предпочтительно от примерно 0,1 до 20 мг активного соединения изобретения.

Соединения формулы I могут быть получены: а) при восстановлении амидного карбонила соединения формулы III где R²-R⁷ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения, a R¹¹ является такой группой, что CH₂-R¹¹ является группой, включающей определение R¹; б) при алкилировании соединения формулы IV где R²-R⁷ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения, алкилирующим агентом формулы R¹-V, где R¹ имеет указанные ранее значения, а V является подходящей отщепляемой группой, такой как галоген, мезилат или тозилат; в) при восстановительном алкилировании аминов формулы IV альдегидами формулы R¹¹-CHO или карбоновыми кислотами формулы R¹¹-COOH или кетонами формулы R¹²-CO-R¹³, где R²-R⁷, R¹¹ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения, a R¹² и R¹³ являются такими группами, что R¹²-CH-R¹³ является группой, включаемой определением R¹; г) при восстановлении C=Y¹ двойной связи в соединении формулы V где R^a-R^d, X, U, Q¹, Q², R²-R⁷ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения, a Y¹ является CH или N; д) при окислении соединения формулы VI в оксосоединение формулы VII: где R^a-R^d, X, U, Q¹, Q², R²-R⁷ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения; е) при алкилировании соединения формулы VIII для получения соединения общей формулы I, где X= NR^10', R^10' является низшим алкилом, алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилом или циклоалкенилалкилом, где R^a-R^d, Y, U, Q¹, Q², R²-R⁷ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения, алкилирующим агентом формулы R^10'-V¹, где R^10' имеет указанные ранее значения, a V¹ является подходящей отщемляемой группой, например, галогеном, мезилатом или тозилатом; или ацилированием соединения формулы VIII ацилирующим агентом, имеющим формулу R^10''-CO-Hal, где Hal является галогеном и R^10'' является группой, которая вместе с CH₂ образует группу R^10', и последующим восстановлением ацилированного соединения формулы VIII; ж) арилированием соединения формулы VIII для получения соединения общей формулы I, где X=NR^10''', R^10''' является необязательно замещенным фенилом или гетероарилом, арилирующим агентом формулы Ar-V¹, где Ar является необязательно замещенным фенилом или гетероарилом, a V¹ имеет указанные ранее значения; з) для получения соединения общей формулы I, где X=NCO-R^10' или N-СО-Ar, где R^10' и Ar имеют указанные ранее значения, ацилируют соединение формулы VIII ацилирующим агентом формулы R^10'-CO-Hal или Ar-CO-Hal, где Hal имеет указанные ранее значения; и) для получения соединения общей формулы I, где X=NSO₂R^10' или NSO₂Ar, где R^10' и Ar имеют указанные ранее значения, сульфонилируют соединения формулы VIII сульфонилирующим агентом формулы R^10'SO₂Hal или ArSO₂Hal, где Hal имеет указанные ранее значения; к) восстановительным алкилированием соединений формулы VIII карбонильными соединениями формулы R¹⁴-CO-R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ являются такими группами, что R¹⁴-CH-R¹⁵ является группой R¹⁰, как определено ранее; л) при проведении реакции замыкания цикла гидразона IX в индазольное производное X где R^a-R^d, U, Q¹, Q², R²-R⁷, R¹⁰ и Z¹-Z³ имеют указанные ранее значения и Hal является галогеном; м) восстановлением кватернизированного производного пиридина формулы XI в которой R¹-R⁷, Z¹ и V¹ имеют указанные ранее значения; после чего выделяют соединение формулы I в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Восстановление по способу а) предпочтительно может быть проведено в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, в присутствии литийалюминийгидрида при температуре кипения с обратным холодильником.

Амиды формулы III удобно получать при обработке производных пиперидина формулы IV подходящими хлорангидридами карбоновых кислот формулы R¹¹-COCl в присутствии основания (карбоната калия или триэтиламина). Когда R¹¹-CH₂ означает группу формулы -D-B-A-R, соответствующие хлорангидриды карбоновых кислот формулы R¹¹-COCl являются или коммерчески доступными или получены по стандартным методикам.

Когда R¹¹-CH₂ означает группу формулы II, соответствующие хлорангидриды карбоновых кислот формулы XII где R^a-R^d, X, Y, U и Q¹ имеют указанные ранее значения, a Q^2' является такой группой, что Q^2'-CH₂ является группой Q², как определено ранее, получают из соответствующих карбоновых кислот известными способами.

Производные пиперидина формулы IV, где Z¹ и Z² связаны вместе, получают следующим образом: спиро[изобензофуран-1(3H), 4'-пиперидин] - согласно способу, описанному Marxer, et al, J.Org.Chem., 1975, 40, 1427.

2,3-дигидро-спиро[1H-инден-1,4'-пиперидин] и 3,4-дигидро- спиро[нафтален-1(2H),4'-пиперидин] - по методике, описанной во французском патенте N 1 335 831.

1'-метил-спиро[бензо[c]тиофен-1(3H),4'-пиперидин] - по методике, описанной Parham et al., J.Org.Chem. 1976, 41, 2628. Соответствующее деметилированное производное получают при обработке этилхлорформатом с последующим щелочным гидролизом промежуточного этилкарбамата.

1'-фенилметил-спиро[1H-2-бензопиран-4(3H),4'-пиперидин] - согласно методике, описанной Yamamoto et al, J.Med.Chem., 1981, 24, 194. Соответствующее дебензилированное производное получают при гидрировании в присутствии палладиевого катализатора.

3,4-дигидро-1'-фенилметил-спиро[2H-1-бензопиран-2,4'- пиперидин] - по методике, описанной Yamamoto et al, Chem.Pharm. Bull. 1981, 29, 3494. Соответствующее дебензилированное производное получают при обработке этилхлорформатом с последующим щелочным гидролизом промежуточного этилкарбамата.

1'-фенилметил-спиро[2H-1-бензопиран-2,4'-пиперидин] получают по методике, описанной Yamamoto et al, Chem.Pharm.Bull, 1981, 29, 3494. Соответствующее дебензилированное производное получают гидрированием в присутствии палладиевого катализатора.

1'-фенилметил-спиро[3H-2-бензопиран-3,4'-пиперидин] -1(4H)-он - по методике, описанной Yamamoto et al, Y.Med.Chem. 1981, 24, 194. Восстановление литийалюминийгидридом с последующей обработкой фосфорной кислотой по методике, описанной Marxer et al, J.Org.Chem. 1975, 40, 1427, получают 1,4-дигидро-1'-фенилметил- спиро[3H-2-бензопиран-3,4'-пиперидин] , который дебензилируют гидрированием в присутствии палладиевого катализатора.

1'-бензилспиро[4H-1-бензопиран-4,4'-пиперидин] получают по способу, аналогичному способу, описанному в EP 0 414 289 A1 для синтеза 1'-бензил-1,4-дигидроспиро[нафталин-1,4'-пиперидина] . Гидрирование в присутствии палладиевого катализатора дает 2,3-дигидроспиро[4H-1-бензопиран-4,4'-пиперидин].

Спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-пиперидин] получают при кипячении с обратным холодильником 1-этоксикарбонил-4-пиперидина и катехола в толуольном растворе в присутствии р-толуолсульфоновой кислоты при непрерывном удалении воды с последующим удалением бензильной группы при гидрировании в присутствии палладиевого катализатора.

Заместители R-R вводят, применяя подходящим образом замещенные исходные соединения и методики, аналогичные описанным выше.

Производные пиперидина формулы IV, где Z¹ и Z² не соединены, получают известным способом (патент США N 2 891 066; McElvain et al, J.Amer.Chem.Soc. , 1950, 72, 3134; Bally et al, Chem.Ber. 1887, 20, 2590).

Алкилирование соединения формулы IV по способу б) удобно осуществлять в инертном органическом растворителе, таком как подходяще кипящий спирт или кетон, предпочтительно в присутствии основания (карбонат калия или триэтиламин) при температуре кипения с обратным растворителем.

Алкилирующие реагенты формулы R¹-V, где R¹ означает -D-B-A-R, где A является O, S или связью, а D, В и R имеют указанные ранее значения, получают по стандартным литературным методикам. Соответствующие сульфоксиды и сульфоны получают при окислении сульфидов по методикам, известным на данном уровне техники.

Такие алкилирующие агенты, в которых A представляет собой группу где W является O или S, получают по способу, описанному в DE-OS N 2035370.

Получение алкилирующих агентов формулы R¹-V, где R¹ означает группу, имеющую общую формулу II, проиллюстрировано примерами в следующих реакционных схемах. В формулах реакционных схем R^a-R^d, V и Ar имеют указанные ранее значения, а E означает 1-пиперидильную группу общей формулы IV. Индены формулы II удобно получать по схеме 1, в которой R^a-R_d и V имеют указанные ранее значения.

Схема 1 Способ 1 представляет собой традиционную конденсацию Реформатского с активированным цинком. Способ 2 состоит из восстановления литийалюминийгидридом, проводимого в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при кипячении с обратным холодильником.

Удаление в способе 3 предпочтительно проводят в подходящем спирте, например метаноле, в присутствии сильной минеральной кислоты, например концентрированной соляной кислоты. Предпочтительно способ 4 представляет собой обработку метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане, таким образом получают соответствующий метансульфонат, но альтернативно может быть проведено превращение гидроксила в галоид с помощью подходящего реагента, например тионилхлорида.

Инданы формулы II получают по схеме 2, в которой R^a-R^d и V имеют указанные ранее значения Схема 2 Способ 1a является аналогом способа 1 с той модификацией, что удаление воды осуществляют непосредственно на сыром продукте с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь изомеров восстанавливают по способу 2. Один из полученных изомеров выделяют, тогда как оставшуюся смесь гидрируют в традиционном аппарате Парра (способ 5) в присутствии подходящего катализатора из благородного металла, например, палладия или платины.

Индолы формулы II наиболее удобно получать или из индолалкановой кислоты, например, индолбутановой кислоты, как описано в европейской заявке на патент N 376607, или согласно схеме 3, в которой R^a-R^d, Ar и V имеют указанные ранее значения.

Схема 3 Исходный индоксиловый эфир получают по способу, описанному в патенте США N 4 710 500. Алкилирование в способе 5 осуществляют в инертном, удобно кипящем, органическом растворителе, например, спирте или кетоне, предпочтительно в присутствии основания (карбоната калия или триэтиламина). Декарбоксилирование в способе 6 предпочтительно проводят термически, после гидролиза диэфира в дикислоту, в подходящем инертном растворителе, например, хинолине, диметилформамиде, или N-метил-2-пирролидоне (НМП) в присутствии меди.

Индол-3-илоксипропильные производные также могут быть получены при нагревании смеси 3-ацетоксииндолов и 1,3-пропиленгликоля в присутствии серной кислоты, в результате чего получают 3-(индол-3- илокси)-1-пропанольные производные, которые превращают в соответствующие метансульфонаты или галоидные соединения по способу 4.

Бензофураны и 2,3-дигидробензофураны формулы II получают по схемам 4 и 5, в которых R^a-R^d и E имеют указанные ранее значения.

Схема 4 Способ 7 представляет собой удобное превращение в метиловый эфир путем обработки карбоновой кислоты тионилхлоридом с последующим добавлением метанола к пром