16-замещенные 4-аза-андростаны, соединения, способы ингибирования, фармацевтическая композиция

16-замещенные 4-аза-андростаны, соединения, способы ингибирования, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые 16-замещенные 4-аза-андростаны общей формулы I где значения R¹ - R⁴ указаны в п.1 формулы, которые являются селективными ингибиторами изофермента 5-редуктазы. Описываются также способы ингибирования 5--редуктазы или ее изофермента, способы лечения угрей обыкновенных, андрогеновой алопеции, избыточного оволосения у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и/или предотвращения рака предстательной железы, способ остановки и обращения анфокновой алопеции и стимулирования роста волос, способ ингибирования конверсии тестостерона в дигидротестостероне у млекопитающих. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I. 6 с. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, новым композициям, методам их использования и способам получения, причем данные соединения в общем случае фармакологически полезны в качестве терапевтических средств, механизм действия которых основан на селективном ингибировании изофермента 5 -редуктазы 1.

Определенные нежелательные проявления, такие как угри обыкновенные, себорея, избыточное оволосение у женщин, андрогенетическая алопеция, которая включает островковое облысение у женщин и мужчин, и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, являются результатом гиперандрогеновой стимуляции, вызванной избыточным накоплением в метаболической системе тестостерона или аналогичного андрогенового гормона. Ранние попытки получить химиотерапевтическое средство против нежелательных последствий гиперандрогенности привели к открытию нескольких стероидных антиандрогенов, обладающих нежелательной собственной гормональной активностью. Например, эстрогены не только противодействуют влиянию андрогенов, но оказывают также феминизирующее воздействие. Были также разработаны нестероидные антиандрогены, например, 4'-нитро-3'-трифторметил- изобутиранилид (см. Neri at al., Endocrinol. 19722, 91(2)). Однако эти вещества, хотя они и не обладают гормональным воздействием, конкурируют с природными андрогенами за рецепторные места, а потому имеют тенденцию вызывать появление вторичных женских половых признаков у мужчин или эмбрионов мужского пола в женской утробе и/или вызывают обратную реакцию, которая приводит к гиперстимуляции тестов.

Основным медиатором активности андрогенов в некоторых поражаемых органах, в частности, предстательной железы, является 5 -дигидро-тестостерон, который локально образуется в поражаемом органе под действием тестостерон-5 -редуктазы (или просто 5 -редуктазы). Ингибиторы 5 -редуктазы служат для предотвращения или ослабления симптомов гиперандрогеновой стимуляции в указанных органах (см., в частности, Патенты США 4377584 (опубликован 22 марта 1983) и 4760071 (опубликован 26 июля 1988), полученные фирмой "Merck & Co., Inc. "). Известно, что существует второй изофермент 5 -редуктазы, который взаимодействует с тканями кожи, в частности, волосистой частью кожи головы (см. , в частности, G. Harris et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 10787-10791 (Nov. 1992)). Изофермент, который взаимодействует с тканями кожи, для удобства обозначают как 5 -редуктаза 1 (или 5 -редуктаза типа 1), а изофермент, который взаимодействует главным образом с тканями предстательной железы, обозначают как 5 -редуктаза 2 (или 5 -редуктаза типа 2).

При лечении чувствительных к андрогенам болезненных состояний, в частности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и/или предотвращения и лечения рака предстательной железы желательно использовать одну лекарственную единицу, которая активна по отношению к обоим изоферментам в предстательной железе, с тем чтобы значительно подавить воспроизводство дигидротестостерона. Желательно также иметь еще одну лекарственную единицу, которая обладает высокой селективностью при ингибировании изофермента 5 -редуктазы 1, связанного с волосистой частью кожи головы, и использовать ее при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головы, в частности, угрей обыкновенных, островкового облысения у мужчин и избыточного оволосения у женщин, кроме того, селективный ингибитор 5 -редуктазы 1 мог бы использоваться в сочетании с ингибитором 5 -редуктазы 2, например, финастеридом (торговое название PROCAR) для терапевтического лечения гиперандрогеновых состояний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и/или предотвращения или лечения рака предстательной железы и при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головы, таких как угри обыкновенные, себорея, избыточное оволосение у женщин и андрогеновая алопеция. Далее, ингибиторы 5 -редуктазы 1 по настоящему изобретению могли бы использоваться в сочетании со средствами, вызывающими раскрытие мембранных калиевых каналов, таких как миноксидил, при лечении указанных состояний кожи и волосистой части кожи головы. Таким образом, предметом изобретения являются соединения, которые обладают достаточной активностью при ингибировании изофермента 5 -редуктазы 1.

Новые соединения настоящего изобретения имеют формулу и являются селективными ингибиторами 5 -редуктазы 1. Целью настоящего изобретения являются соединения, которые самостоятельно или в сочетании с ингибиторами 5 -редуктазы 2 полезны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатита и/или для предотвращения или лечения рака предстательной железы. Еще одной целью настоящего изобретения являются соединения, которые самостоятельно или в сочетании с ингибиторами 5 -редуктазы 2 полезны для лечения угрей обыкновенных, избыточного оволосение у женщин, андрогеновой алопеции (известной также как андрогенетическая алопеция или островковое облысение у мужчин) и недостаточного содержания в плазме крови липопротеинов высокой плотности, соединения по настоящему изобретению находят применение для достижения одной или большего количества указанных целей.

Новые соединения по настоящему изобретению имеют структурную формулу 1 или представляют собой фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где C₁-C₂ углерод-углеродная связь может быть простой связью или двойной связью, обозначенной пунктирной линией; R¹ выбирают из группы, включающей атом водорода и (C₁-C₁₀) алкил; R² выбирают из группы, включающей атом водорода и (C₁-C₁₀) алкил; один из R³ и R⁴ выбирают из группы, включающей атом водорода или метил, а другой выбирают из группы, включающей: (а) амино-группу; (b) циано-группу; (с) фтор; (d) метил; (е) гидроксильную группу; (f) группу -C(О)NR_bR_c, где R_b и R_c независимо обозначают атом водорода, (C₁-C₆)алкил, арил или арил(C₁-C₆)алкил; при этом алкильная часть может иметь от 1 до 3 следующих заместителей: галоген; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; а арильная часть может иметь от 1 до 3 следующих заместителей: галоген; (C₁-C₄)алкил; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; (g) (C₁-C₁₀)алкил-Х-; (h) (C₂-C₁₀)алкенил-Х-; где (C₁-C₁₀)алкил в (g) и (C₂-C₁₀)алкенил в (h) могут быть замещены или не замещены от 1 до 3 следующими заместителями: i) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидрокси- сульфонильная группа; карбоксильная группа; ii) гидрокси(C₁-C₆)алкил; (C₁-C₆)алкилалкокси-группа; (C₁-C₆)алкилитио-группа; (C₁-C₆)алкилсульфонильная группа; (С₁- C₆)алкоксикарбонильная группа; в которых (C₁-C₆)алкильный фрагмент может быть дополнительно замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкоксигруппа; или трифторметил; iii) арилтио-группа; арил; арилокси-группа; арилсульфонильная группа; арилоксикарбонильная группа; в которых арильный фрагмент может быть дополнительно замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁ -C₄)алкил; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; iv) группы -C(О)NR_bR_c; -N(R_b)-C(О)-R_c; -NR_bR_c; где значения R_b и R_c указаны ранее; (i) арил-Х-; (j) гетероарил-Х-, где гетероарил является 5-, 6- или 7- членным гетероароматическим кольцом, содержащим по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серы в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при этом гетероароматическое кольцо может быть также сконденсировано с одним бензольным кольцом или гетероароматическим кольцом; где арил в (i) и гетероарил в (j) могут быть не замещены или замещены от 1 до 3 следующими заместителями: v) галоген; гидроксильная группа, циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; моно-, ди- или тригалогенметокси-группа; (C₂-C₆)алкенил; (C₃-C₆)циклоалкил; формильная группа; гидросульфонильная группа; карбоксильная группа; уреидо-группа; vi) (C₁-C₆)алкил; гидрокси(C₁-C₆)алкил; (C₁-C₆)алкилокси-группа; (C₁-C₆)алкилокси(C₁-C₆)алкил; (C₁-C₆)алкилкарбонильная группа; (C₁-C₆) алкилсульфонильная группа; (C₁-C₆)алкилтио-группа; (C₁-C₆)алкилсульфинильная группа; (C₁-C₆)алкилсульфонамидо-группа; (C₁-C₆)алкиларилсульфонамидо-группа; (C₁-C₆)алкилоксикарбонильная группа; (C₁-c₆)алкилоксикарбонил(C₁1-C₆)алкил; R_bR_cN-C(О)(C₁-C₆)алкил; (C₁-C₆)алканоиламино(C₁-C₆)алкил; ароиламинo(C₁-C₆)алкил; при этом (C₁-C₆)алкильный фрагмент может быть замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; vii) арил; арилокси-группа; арилкарбонильная группа; арилтио-группа; арилсульфонильная группа; арилсульфинильная группа; арилсульфонамидо-группа; арилоксикарбонильная группа; при этом арильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкил; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; viii) группы -C(О)NR_bR_c; -О-C(О)-NR_bR_c; -N(R_b)-C(О)-R_c; -N(R_b)R_c; где значения R_b и R_c указаны ранее в (f); и группа - N(R_b)-C(О)-OR_g, где R_g обозначает (C₁-C₆)алкил или арил, при этом алкильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: атом галогена; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил, а арильная часть может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкил; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; группу -N(R_b)-C(О)NR_cR_d; где R_d обозначает атом водорода; (C₁-C₆)алкил и арил; в котором указанный (C₁-C₆)алкил и арил могут быть замещены, как это указывалось выше в (f) для R_b и R_c; (ix) гетероцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серы в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при этом гетероцикл может быть ароматическим, ненасыщенным или насыщенным и гетероцикл может быть сконденсирован с бензольным кольцом, при этом гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 заместителями, как указано выше в пп. v), vi), vii), viii), за исключением когда ix) обозначает гетероцикл; и (k) R³ и R⁴ вместе могут обозначать карбонильный атом кислорода; (I) R³ и R⁴ вместе могут обозначать группу =CH-R_g, где значение R_g указано в viii), где: X выбирают из группы, включающей: -О-; -S(O)n-; -C(O)-; -CH(R_e)-; -С(O)-O-^* -C(O)-N(R_e)-^*; - N(R_e-С(O)-O-^*; -O-C(O)-N(R_e)-^*; -N(R_e)C(O)-N(R_e)-: -O-CH(R_e)-^*; - N(R_e)-; где R_e обозначает водород, (С₁-С₃)алкил, арил, арил(C₁-С₃)алкил или незамещенный или замещенный гетероарил, как указано ранее в (j); при этом звездочка (*) обозначает связь в положении 16 структуры 1, а n равно 0, 1 или 2.

Допустимы лишь такие комбинации заместителей и/или вариантов, которые приводят к получению стабильных соединений.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых R¹ обозначает водород или метил, и R² обозначает водород или метил.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы 1, в которых один из заместителей R³ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород или метил, а другой выбирают из группы, включающей: (b) циано-группу; (с) атом фтора; (е) гидроксильную группу; (g) (C1₁-C₁₀)алкил-Х-; или (C₁-C₁₀)алкил-Х-, в котором алкил может быть замещен арилом, а арил, в свою очередь, может быть замещен 1-2 атомами галогена или (C₁-C₆)алкила; (h) (C₂-C₁₀)алкенил- Х-; (i) арил-Х-; (j) гетероарил-Х-, где гетероарил является 5-, 6- или 7- членным гетероароматическим кольцом, содержащим по 1-2 атомов азота в колец; где арил в (i) и гетероарил в (j) могут быть не замещены или замещены от 1 до 3 следующими заместителями: х) галоген; циано-группа; нитро-группа; тригалогенметил; тригалогенметокси-группа; или тригалогенметокси-группа; (C₁- C₆)алкил; арил; (C₁-C₆)алкилсульфонил,- (C₁-C₆)алкиларил- сульфонамино-группа; xi) группы -NR_bЯ_c; R_b-C(O)-N(R_c)-; где R_b и R_с независимо обозначают атом водорода, (C₁-C₆)алкил, арил или apил(C₁-C₆)алкил, при этом алкильная группа может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил, а арильная группа может быть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкил; (C₁-C₄)алкокси- группа; или трифторметил; (xii) гетероцикл, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота в кольце; и (k) R³ и R⁴ вместе могут обозначать карбонильный атом кислорода; и где: X выбирают из группы, включающей: -О-; -S(O)n-; -CH(R_e)-; -C(O)-N(R_e)-^* -O-C(O)-N(R_e)-^*; где R_e обозначает атом водорода, (C₁-C₃)алкил, арил, арил (C₁-C₃)алкил; при этом звездочка (*) обозначает связь в положении 16 структуры 1, а n равно 0 или 2.

Примерами новых соединений в этом способе осуществления настоящего изобретения являются, однако ими не ограничиваются: 4-аза-4,7 -диметил-5 -андростан-3,16-дион; 4-аза-4-метил-5 -андростан-3,16-дион 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -(бензиламинокарбонилокси)-5 - андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -бензоиламино-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -метокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -аллилокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -(н-пропилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -(фенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(фенокси)-5 -андрост-1-ен; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -метокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4-метил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андрост-1-ен; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(3-хлор-4-метилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(4-метилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -(4-метилфенокси)-5 -андростан-1-ен; 3-оксо-4-аза-7 -метил-16 -[4-(1-пирролил)фенокси]-5 -андростан-1-ен; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -метокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил 16 -аллилокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3,3-диметилаллилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(н-пропилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(изо-пентокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,16 -диметил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -этокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -бензилокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -метилтио-5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(н-пpoпилтиo)-5- -aндpocтaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -фтор-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -циано-5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4-метил-16 -(1-гeкcил)-5 -aндpостaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(н-пропил)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -бензил-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 (4-хлорбензил)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,16 -диметил-16 -метокси-5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(4-циaнoфeнoкcи)-5 -aндpocтaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-цианофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-нитрофенокси)-5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(1-нaфтилoкcи)-5 -aндpocтaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-хлор-4-метилфенокси)-5 -андростан; 3 оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-метилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(трет-бутокси)-5 -андростан; 3-oксо-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(3-мeтил-1-бутилoкcи)-5 - андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(н-пpoпилoкcи)-5 - aндpocтaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-трифторметилфенокси) -5 - андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-трифторметоксифенокси)-5 - андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -этилтио-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -этилсульфонил-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4 7 -диметил-16 -(4-метилсульфонилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -[4-(4-толилсульфониламино) фенокси]-5 -андростан 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-пиридилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -[(4-фенил)фенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-фторфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(2-пиразинилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -[4-(5-оксазолил)фенокси]-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил- 16 -(2-пиримидинилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аэа-4,7 -диметил-16 -[4-(1-пиррил)фенокси]-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-аминофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-ацетиламинофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-бензоиламинофенокси)-5 -андростан: 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -фенокси-5- -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(2-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-хлорфенокси)-5 андрост-1-ен; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-(4-хлорбензилиден)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-бензилиден-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-(4-метилбензилиден)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-(4-хлорбензил)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-(4-метилбензил)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16-(3-пиридилметил)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 метансульфонил-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -тиофенокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 (4-хлортиофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-фтортиофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-метилтиофенокси)- 5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(4-мeтoкcитиoфeнoкcи)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -фенилсульфинил-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -фенилсульфонил-5 -андростан: 3-оксо-4-аза-4,7 , 16 -триметил-16 -(4- трифторметилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 ,16 -триметил-16 -гидрокси-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 ,16 -триметил-16 -метокси-5 -андростан; их фармацевтически приемлемые соли и аналоги вышеуказанных соединений, в которых C₁-C₂ углерод-углеродная связь является двойной связью и/или R¹ обозначает атом водорода и/или R² обозначает в подходящих случаях атом водорода или метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения формула 1 далее ограничена соединениями, в которых C₁-C₂ углерод- углеродная связь является простой связью, R¹ обозначает метил, R²обозначает метил, R³ выбирают из незамещенной или замещенной арилокси-группы, а R⁴ обозначает атом водорода.

Некоторыми примерами соединений в этом способе осуществления настоящего изобретения являются, но не ограничиваются: 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-цианофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-цианофенокси)- 5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-нитрофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(1-нафтилокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-хлор-4- метилфенокси)-5 -андростан; 3-oкco-4-aзa-4,7 -димeтил-16 -(4-мeтилфeнoкcи)-5 -aндpocтaн; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-трифторметилфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-трифторметоксифенокси)- 5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-метилсульфонилфенокси)- 5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 - [4-(4- толилсульфониламино)фенокси]-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -[(4-фенил)фенокси]- 5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 (4-фторфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 [(4-(5-оксазолил)фенокси]-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -[4-(1-пиррил)фенокси]-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-аминофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4 -ацетиламинофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-бензоиламинофенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(фенокси)-5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(2-хлорфенокси)- 5 -андростан; 3-оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(3-хлорфенокси)-5 -андростан; и их фармацевтически приемлемые соли.

Полезным соединением по настоящему изобретению является 3- оксо-4-аза-4,7 -диметил-16 -(4-хлорфенокси)-5 -андростан; или его фармацевтически приемлемая соль.

В контексте настоящего изобретения "алкил" представляет собой алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащей определенное количество атомов углерода, в частности метил (Me), этил (Et), пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изо-пропил (i-Рr), изо-бутил (i-Bu), трет-бутил (t-Bu), втор-бутил (s-Bu), изо-пентил и т.п. "Алкилокси- группа" (или "алкокси-группа") обозначает алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, в частности, метокси-группу, этокси-группу, пропилокси-группу и т.д. "Алкенил" включает углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, которые могут располагаться в любом устойчивом положении в углеродной цепи, такие как этенил, пропенил или аллил, бутенил, пентенил и т.п. Настоящее изобретение охватывает все E, Z диастереомеры.

Алкильные или алкенильные группы могут быть не замещены или замещены одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от 1 до 3 следующими заместителями: i) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидроксисульфонильная группа; карбоксильная группа; ii) гидрокси(C₁-C₆)алкил; (C₁-C₆)алкилалкокси-группа; (C₁-C₆)алкилтио-группа; (C₁-C₆)алкилсульфонильная группа; (C₁-C₆)алкоксикарбонильная группа; в которых (C₁-C₆)алкильная часть может быть дополнительно замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкокси-группа; или трифторметил; iii) арилтио-группа; арил; арилокси-группа; арилсульфонильная группа; арилоксикарбонильная группа; в которых арильная часть может быть дополнительно замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (C₁-C₄)алкил; (C₁-C₄)алкоксигруппа; или трифторметил; iv) группы -C(O)NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; где значения R_b и R_c указаны ранее; а галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "оксо-группа" в контексте настоящего изобретения обозначает оксо-радикал, который может располагаться в любом устойчивом положении в углеродной цепи, что приводит к образованию формильной группы, если он располагается на конце цепи, или образованию ацильной или ароильной группы в других положениях в углеродной цепи.

В контексте настоящего изобретения термин "арил", т.е. (C₆- C₁₀)арил, обозначает фенил или нафтил, в том числе 1-нафтил или 2-нафтил, как замещенный, так и не замещенный, что указано далее.

В контексте настоящего изобретения "гетероарил" включает 5-, 6-или 7-членный гетероароматический радикал, содержащий по крайней мере один член, выбранный из группы, включающей: один атом кислорода в кольце; атом серы в кольце; 1-4 атомов азота в кольце или их сочетание; при этом гетероарильное кольцо может быть сконденсировано с бензольным или гетероароматическим кольцом. Указанный класс включает как незамещенные, так и замещенные следующим гетероароматические кольца: пиридил, фурил, пиррил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, хиназолинил, изохинолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, изот