Производные бициклических амидов, фармацевтическая композиция и способ лечения патологических и воспалительных состояний

Производные бициклических амидов, фармацевтическая композиция и способ лечения патологических и воспалительных состояний

Реферат

 

Описываются новые производные бициклических амидов общей формулы I, где R¹, R², R³ и R⁴ выбраны (каждый) из водорода и фтора и, по меньшей мере, один и не более двух из них представляют собой фтор, R⁵ выбран из водорода и С₁-С₄-алкила, R⁶ выбран из водорода, С₁-С₄-алкила и гидроксигруппы или R⁵ и R⁶ вместе с углеродом кольца образуют карбонильную группу, R⁷ выбран из водорода и гидроксигруппы, R⁸ и R⁹ выбраны, каждый, из водорода С₁-С₄-алкила и цикло (С₃ или С₄)алкила или вместе с азотом образуют морфолиногруппу, их соли и сольваты. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формулы I, которые находят применение в медицине, в частности, в качестве релаксантов основных мышц. Описывается также способ лечения патологических и воспалительных состояний. Соединения формулы I обладают значительно пониженной способностью вызывать седативный эффект и нарушение координации по сравнению с известными средствами. 10 с. и 21 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение касается амидных соединений, их синтеза, их производных, их солей и сольватов, фармацевтических композиций, содержащих их, и применения таких соединений и композиций в медицине и терапии, в частности, в качестве релаксантов основных мышц.

Основными ограничивающими побочными действиями многих клинически эффективных центральных мышечных релаксантов и противосудорожных средств являются вызывание седативного эффекта и нарушение согласованности движений у реципиента, которые серьезным образом ограничивают их применимость. Подобные побочные действия обнаружены у лекарственных средств, применяемых при лечении тревоги, таких как бензодиазепины. Хотя эти эффекты могут быть кратковременными, пациенты при такой терапии часто не могут водить машину или участвовать в определенного рода занятиях.

В настоящее время неожиданно обнаружено, что амиды формулы (I) являются сильными центральными миорелаксантами и обладают значительно пониженной способностью вызывать седативный эффект и нарушение координации по сравнению с известными средствами.

В одном аспекте данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R¹, R², R³ и R⁴ выбраны, каждый, из водорода и фтора, и, по меньшей мере, один и не более двух из них представляют собой фтор, R⁵ выбран из водорода и C₁-C₄-алкила, R⁶ выбран из водорода, C₁-C₄-алкила и гидрокси, или R⁵ и R⁶ вместе с углеродом кольца образуют карбонильную группу, R⁷ выбран из водорода и гидрокси, R⁸ и R⁹ выбраны (каждый) из водорода, C₁-C₄-алкила и цикло(C₃ или C₄) алкила или вместе с азотом образуют морфолиногруппу, и X выбран из связи, метилена и -O- и всегда является связью или -О-, если любой из R⁵, R⁶ и R⁷ не является водородом, и всегда является связью, если R⁵ и R⁶ вместе с углеродом кольца образуют карбонильную группу, и к их солям и сольватам.

Как здесь используется, "C₁-C₄-алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома углерода, "цикло(C₃ или C₄)алкил" обозначает циклоалкильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, "соли" обозначают основные соли, образуемые в случае, когда в формуле (I) один из радикалов R⁸ и R⁹ является водородом, и "сольваты" обозначают сочетание в определенных соотношениях соединения формулы (I) и его растворителя.

Необходимо учесть, что соединения формулы (I) могут существовать в различных геометрически изомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях. Настоящее изобретение включает в свой объем такие геометрически изомерные формы или смеси геометрических изомеров, в том числе отдельные E и Z изомеры соединений формулы (I), а также смеси таких изомеров в любых соотношениях.

В формулу (I) включены соединения, где один или несколько углеродных центров являются хиральными. Настоящее изобретение включает в свой объем каждый возможный оптический изомер, практически не содержащий, т.е. имеющий менее 5%, какой-либо другой оптический изомер (изомеры), а также смеси одного или более оптических изомеров в любых соотношениях, в том числе их рацемические смеси.

Специалисту понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах в соответствии с направлением вращения плоскости поляризованного света, проходящего через образец этого соединения. Отдельные оптические изомеры, а также их смеси в любых соотношениях входят в объем данного изобретения.

Необходимо учесть, что структурная формула (I) представляет собой лишь двухмерное изображение этих соединений. Отдельные группы соединений формулы (I) включают такие, где: (i) один из R¹, R², R³ и R⁴ обозначает фтор, (ii) два из R¹, R², R³ и R⁴ обозначают фтор, (iii) R¹ обозначает фтор, (iv) R² обозначает фтор, (v) R³ обозначает фтор, (vi) R⁴ обозначает фтор, (vii) R⁵ обозначает водород, (viii) R⁵ обозначает C₁-C₄-алкил, предпочтительно алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода, и, более предпочтительно, метил или этил, (ix) R⁶ обозначает водород, (x) R⁶ обозначает C₁-C₄-алкил, предпочтительно алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода, и, более предпочтительно, метил или этил, (xi) R⁶ обозначает гидроксигруппу, (xii) R⁵ и R⁶ вместе с углеродом кольца образуют карбонильную группу, (xiii) R⁷ обозначает водород, (xiv) R⁷ обозначает гидрокси, (xv) R⁸ обозначает водород, (xvi) R⁸ обозначает C₁-C₄-алкил, предпочтительно алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода, и, более предпочтительно, метил, этил или изопропил, (xvii) R⁸ обозначает цикло(C₃ или C₄) алкил, предпочтительно циклопропил, (xviii) R⁹ обозначает водород, (xix) R⁹ обозначает C₁-C₄-алкил, предпочтительно алкил, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода, и, более предпочтительно, метил, этил или изопропил, (xx) R⁹ обозначает цикло(C₃ или C₄) алкил, предпочтительно циклопропил, (xxi) R⁸ и R⁹ вместе с азотом образуют морфолиногруппу, (xxii) X обозначает связь, (xxiii) X обозначает метилен, (xxiv) X обозначает -О-, и их соли и сольваты.

Предпочтительными как класс являются соединения, где >C=O группа и бензольное кольцо находятся на противоположных сторонах экзо-двойной связи, и их соли и сольваты.

Отдельными предпочтительными соединениями формулы (I) являются (E)-2-(6-фтор-3-метил-1-инданилиден)ацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(6-фтор-3-метил-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(6-фтор-3,3-диметил-1-инданилиден)-N-метилацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(6-фтор-3-этил-1-инданилиден)ацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(5,6-дифтор-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(5,6-дифтор-1-инданилиден)-N-метилацетамид, (E)-2-(5,6-дифтор-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(5,7-дифтор-1-инданилиден)ацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(4,6-дифтор-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(4,6-дифтор-1-инданилиден)-N-изопропилацетамид, (E)-2-(4,6-дифтор-1-инданилиден)-N,N-диметилацетамид, (Z)-2-(4,6-дифтор-2-гидрокси-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилиден)ацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтилиден)-ацетамид, (E)-N-циклопропил-2-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4- илиден)ацетамид, (E)-2-(4,6-дифтор-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(6-фтор-1-инданилиден)ацетамид, (Z)-2-(6-фтор-2-гидрокси-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(6-фтор-3,3-диметил-1-инданилиден)ацетамид, (E)-2-(6-фтор-3-этил-1-инданилиден)-N,N-диметилацетамид, (E)-2-(6-фтор-3-гидрокси-1-инданилиден)ацетамид и их соли и сольваты.

Особенно предпочтительным является (E)-2-(4,6-дифтор-1- инданилиден)ацетамид, вместе с его солями и сольватами.

Предпочтительны соли и сольваты, являющиеся фармацевтически приемлемыми.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении млекопитающего, в том числе человека.

Данное изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного препарата для лечения млекопитающего, в том числе человека.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, например, соли натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов, например, соли магния и кальция.

Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, находят применение при получении и/или очистке самих соединений и/или таких их солей, которые являются полезными и/или при нетерапевтическом использовании, например, in vitro.

Соединения формулы (I) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами применимы в медицине в качестве центральных миорелаксантов и, следовательно, могут быть использованы при лечении состояний, ассоциированных с патологически повышенным тонусом скелетных мышц.

Они особенно ценны при релаксации скелетных мышц в спастических, гипертензивных и гиперкинетических состояниях. В частности, их можно применять при лечении и ослаблении симптомов вызванного физическим усилием спазма скелетных мышц, например, в случае боли в нижней части спины. Их можно также применять в таких состояниях, как повреждение спинного мозга, паркинсонизм, хорея, артрит, атетоз, состояние эпилепсии и столбняк, и особенно для ослабления мышечного спазма при таких состояниях, как мышечная спастичность, миозит, спондилит, церебральный (корковый) паралич, цереброваскулярное заболевание и рассеянный склероз. Их можно также применять в качестве предоперационных миорелаксантов.

Соединения формулы (I) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами можно также применять при лечении в случаях, связанных с конвульсивным состоянием, например, являющимся последствием большого эпилептического, малого эпилептического припадка, психомоторного эпилептического припадка или фокального эпилептического припадка.

Соединения формулы (I) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами применимы также при лечении тревоги, как здесь используется этот термин, следует понимать как расстройства с симптомом тревоги, страха.

Тревожные расстройства определены в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Third Edition - Revised, 1987, опублик. The American Psychiatric Association, Washington, D.C., USA, см. стр. 235-253) как психиатрические состояния, имеющие симптомы тревоги и реакции избегания в качестве характерных признаков. В такие состояния включают генерализованное состояние тревоги, простую фобию и состояние паники.

Тревога также наблюдается как симптом, ассоциированный с другими психиатрическими нарушениями, например, навязчивыми компульсивными состояниями, посттравматическим стрессовым состоянием, шизофреническими депрессивными состояниями и основными депрессивными состояниями, и с органическими клиническими состояниями, такими как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, и другими нарушающими физическую трудоспособность расстройствами.

Соединения формулы (I) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами применимы также при лечении боли, например, связанной с воспалением и/или травмой, и находят применение в качестве мягких и сильных аналгетиков.

Соединения формулы (I) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами применимы также в лечении воспалительных состояний, например ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и подагрического артрита, и несуставных воспалительных состояний, например, синдрома образовавшего грыжу (разорванного) выпавшего межпозвоночного диска, бурсита, тендинита, тендосиновита, синдрома фибромиалгии и других воспалительных состояний, связанных с растяжением связок и региональной деформацией скелетных мышц. Особенно следует отметить, что эти соединения менее ульцергенны, чем другие противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, напроксе и т.п.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу лечения a) состояния, связанного с патологически повышенным тонусом скелетных мышц, b) состояния, связанного с конвульсиями, c) тревоги, d) боли, или e) воспалительного состояния у млекопитающего, в том числе человека, предусматривающему введение ему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут вводиться с сопутствующими другими терапевтическими средствами для лечения перечисленных выше состояний. Для состояний, связанных с патологически повышенным тонусом скелетных мышц, такими другими средствами могут быть аналгетики, такие как кодеин, ацетаминофен, фенацетин и ибупрофен. Для воспалительных состояний (например, артрита) и/или боли, такими другими средствами являются аналгетики, такие как кодеин, оксикодон, ацетаминофен, фенацетин и ибупрофен, антиартритные средства, такие как метотрексат и азатиоприн, и противозастойные средства, такие как эфедрин и псевдоэфедрин.

Соединение, соль или сольват (далее называемые активными ингредиентами) могут вводиться любым путем, в том числе пероральным, ректальным, назальным, наружно (в том числе щечным и подъязычным), вагинальным, парентеральным (в том числе подкожным, внутримышечным, внутривенным и внутрикожным) и чрескожным. Должно быть понятно, что предпочтительный путь введения будет определяться, например, состоянием и возрастом реципиента и видом состояния, которое подлежит лечению.

Количество требуемого активного ингредиента зависит от ряда факторов, в том числе от вида состояния и его тяжести, идентичности реципиента и способа введения, и определяется в конечном счете лечащим врачом.

Как правило, для каждого из указанных состояний подходящая доза активного ингредиента (оцененная в расчете на исходное соединение) находится в диапазоне 0,05-100 мг на кг веса тела реципиента в день, предпочтительно в пределах 0,1-50 мг на кг веса тела в день, наиболее предпочтительно в пределах 0,5-20 мг на кг веса тела в день и оптимально 1-10 мг на кг веса тела в день. Желаемую дозу предпочтительно представляют в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых с соответствующими интервалами в течение дня.

Хотя активный ингредиент можно вводить индивидуально, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, указанный выше, вместе с приемлемым носителем. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредным для реципиента.

Композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, назального, наружного (в том числе щечного и подъязычного), вагинального, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) или чрескожного введения. Композиции могут быть представлены для удобства в форме стандартных единичных доз и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными специалисту в области фармации. Такие способы предусматривают стадию соединения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более дополнительных ингредиентов. Обычно эти композиции готовят однородным и тесным связыванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей, после чего продукт формуют, если это необходимо.

Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде таких отдельных единиц, как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде болюса, пасты или электуария (лекарственной кашки).

Таблетки могут быть приготовлены прессованием или формованием, иногда с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в подходящей таблетировочной машине активного ингредиента в свободно-сыпучем виде, таком как порошок или гранулы, иногда смешанные со связывающим веществом (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, разрыхляющим средством (например, натриевой солью гликолата крахмала, поперечно-сшитым повидоном, натриевой солью поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки иногда могут быть покрыты или могут иметь бороздки и могут быть сформованы таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое выделение содержащегося в них активного ингредиента, например, с применением гидроксипропилметилцеллюлозы в варьируемых соотношениях, для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки могут быть иногда защищены энтеросолюбильным покрытием для обеспечения выделения в частях кишечника, иных, чем желудок.

Композиции, пригодные для перорального применения, описанные выше, могут также содержать буферирующие агенты, предназначенные для нейтрализации кислотности в желудке. Такие буферы могут быть выбраны из множества органических и неорганических агентов, таких как слабые кислоты или основания, смешанные с их конъюгированными солями.

Композиции для наружного введения в рот включают таблетки, содержащие активный ингредиент на ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь, и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент и подходящий жидкий носитель.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, какао-масло или салицилат.

Композиции для вагинального введения могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента, такие носители, о которых известно, что они пригодны для такого применения.

Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают эти композиции изотоническими в крови реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители, такие как липосомы или другие состоящие из микрочастиц системы, предназначенные для направления этих соединений к компонентам крови или к одному или нескольким органам. Композиции могут быть представлены в запечатанных контейнерах для одной дозы или для множества доз, например, в ампулах или флаконах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием.

Не подготовленные заранее растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее типа.

Композиции, пригодные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, приспособленных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Такие пластыри для удобства содержат активный ингредиент в виде, иногда забуференного, водного раствора, например, с концентрацией 0,1-0,2 М активного соединения. В одном частном варианте активный ингредиент может доставляться из пластыря при помощи ионтофореза, как описано в общих чертах в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Предпочтительные композиции со стандартными дозами содержат дневную дозу или единицу, дневную разделенную дозу или их удобные части активного ингредиента, например, 1-1500 мг, предпочтительно, 5-1000 мг и, наиболее предпочтительно, 10-700 мг активного ингредиента, в расчете на исходное соединение.

Должно быть понятно, что, кроме конкретно упомянутых ингредиентов, композиции этого изобретения могут содержать другие агенты, общепринятые в этой области, соответствующие типу композиции, например, композиции для перорального введения могут содержать такие дополнительные агенты, как подслащивающие вещества, загустители и ароматизаторы.

Таким образом, данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват вместе с приемлемым носителем.

Соединения, соли и сольваты могут быть получены способом, включающим взаимодействие соединения формулы (II) где R¹-R⁷ и X имеют указанные выше значения и Z обозначает отщепляемую группу, с амином NR⁸R⁹ или его подходящим производным. Подходящие отщепляемые группы включают атомы галогенов, такие как хлор или бром, активированные эфиры (например, N-гидроксисукцинимид, пентафторфенил, нитрофенил, 1-гидроксибензотриазол), смешанные ангидриды (например, этоксикарбонилокси) или C₁-C₆-алкокси (например, этокси). Реакцию удобно проводить в инертном органическом растворителе (например, дихлорметане) при температуре приблизительно -20-120^oC и удобно при приблизительно 0-25^oC. Пригодными производными амина являются гидратированные или гидрохлоридные производные, например, NH₄OH, NH₄Cl.

Когда R⁸ и R⁹ обозначают H, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединений формулы (II), где X обозначает атом галогена, такой как хлор или бром, с амином в гидратированной форме, например, с NH₄OH, в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане) при температуре приблизительно 0-25^oC.

Соединения формулы (I), где R⁶ или R⁷ обозначают гидроксигруппу, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (II), в которой X обозначает C₁-C₆-алкокси, например, этоксигруппу, а гидроксигруппа защищена, например, SiMe₂-трет-Bu с амином, представленным в виде гидрохлорида, например, NH₄Cl, в присутствии Me₃Al в нейтральных условиях, с последующим удалением защитной группы в нейтральных условиях, например, п-толуолсульфонатом пиридиния (ППТС).

Альтернативно, соединения формулы (I), где R⁶ или R⁷ обозначают гидроксигруппу, могут быть получены из соединений формулы (I), где R⁶ или R⁷ обозначают H, галогенированием, например, N-бромсуксинимидом (NBS) с последующим гидролизом, например, карбонатом серебра (Ag₂CO₃). Соединения формулы (I), где R⁶ или R⁷ обозначают аллильную гидроксигруппу, могут быть получены из соединений формулы (I), в которой R⁶ или R⁷ обозначают H, путем окисления, например, диоксидом селена.

Соединения формулы (II), где Z представляет собой атом галогена, могут быть получены из соединений формулы (III) в которой R¹ - R⁷ и X имеют указанные выше значения, путем взаимодействия с галогенирующим агентом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом) в подходящем органическом растворителе (например, бензоле, толуоле, дихлорметане) иногда в присутствии катализатора (например, ДМФ) при температуре от приблизительно -20^oC до температуры кипения с обратным холодильником.

Соединения формулы (II), где Z представляет собой алкоксигруппу (например, этоксигруппу), могут быть получены из соединений формулы (III) взаимодействием с подходящим полярным растворителем (например, органическим спиртом, таким как этанол) иногда в присутствии каталитического количества кислоты (например, п-толуолсульфокислоты) при температуре приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (II), где Z представляет собой активированный эфир (описанный выше), могут быть получены из соединений формулы (III) взаимодействием с фенолом или - N-гидроксисоединением и карбодиимидом (например, дициклогексилкарбодиимидом или 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимидом) в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или дихлорметан, при 0-50^oC.

Соединения формулы (III) могут быть получены дегидратацией соединений формулы (IV) где R¹ - R⁷ и X имеют указанные выше значения, взаимодействием с подходящим дегидратирующим агентом (например, кислотой, такой как трифторуксусная кислота) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметане) при температуре от приблизительно -20^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (IV) могут быть получены омылением соответствующего C₁-C₆-алкилового эфира основанием (например, гидроксидом натрия) в подходящем полярном растворителе (например, этаноле) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки или водной кислотой (например, соляной кислотой) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Эфиры соединений формулы (IV), имеющие R⁶ или R⁷ в виде защищенных гидроксигрупп, например, защищенных SiMe₂-трет-Bu, могут быть дегидратированы в нейтральных условиях (например, Сульфураном Мартина, биc [,- биc(тpифтopмeтил)- бензолметанолато] дифенилсера) с получением соответствующих защищенных гидроксисоединений формулы (II), где Z представляет собой C₁-C₆-алкокси (например, этокси).

Эфиры соединений формулы (IV) могут быть получены из соединений формулы (V) где R¹-R⁷ и X имеют указанные выше значения взаимодействием с halCH₂CO₂R, где hal обозначает атом галогена, такой как хлор, бром или иод (предпочтительно бром), a R представляет собой C_1-6-алкил (например, этил), в присутствии металла (например, цинка, предпочтительно активированного цинка) и каталитического количества галогена (например, иода) в подходящем органическом растворителе (например, этиловом эфире, бензоле) при температуре от 0^oC до температуры перегонки или взаимодействием с литиевой солью этилацетата в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) при температуре между -100^oC и комнатной температурой (например, от -80 до -70^oC).

Соединения формулы (V), имеющие R⁶ или R⁷ в виде защищенных гидроксигрупп, как описано выше, могут быть получены из соответствующего незащищенного гидроксисоединения формулы (V) путем подходящей защиты при нейтральных условиях, например, т-бутилдиметилсилилхлоридом, в присутствии основания, такого как имидазол.

Соединения формулы (V), имеющие R⁶ или R⁷ в виде гидроксигрупп, могут быть получены из соответствующего галоген- (например, бром-) соединения гидролизом в нейтральных условиях, например, карбонатом серебра (Ag₂CO₃).

Соединения формулы (V), имеющие R⁶ или R⁷ в виде аллильного алкила (например, метила), могут быть получены из соответствующих соединений формулы (V), в которых R⁶ и/или R⁷ представляют собой H, взаимодействием с основанием (например, гидридом натрия) с последующим алкилированием, например, метилиодидом (MeI).

Соединения формулы (V) могут быть получены из соединения формулы (VI).

где R¹-R⁷, X и Z имеют указанные выше значения, предпочтительно Z представляет собой атом галогена, такой как хлор, циклизацией в присутствии льюисовой кислоты (например, хлорида алюминия в подходящем растворителе (например, дихлорметане) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (VI), где Z представляет собой атом галогена (например, хлор или бром), могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты взаимодействием с галогенирующим агентом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом) либо в чистом виде, либо в подходящем органическом растворителе (например, метиленхлориде или N,N-диметилформамиде) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (VI), где Z представляет собой алкоксигруппу (например, этоксигруппу), могут быть получены из соединений формулы (VII) где R¹-R⁷ и X имеют указанные выше значения взаимодействием с подходящим органическим спиртом (например, этанолом) иногда в присутствии каталитического количества кислоты (например, п-толуолсульфокислоты) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Карбоновые кислоты могут быть получены омылением соответствующих C_1-6-алкиловых эфиров основанием (например, гидроксидом натрия) в подходящем полярном растворителе, например, воде или этаноле) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки или водной кислотой (например, соляной кислотой) при температуре от приблизительно 0^oC до температуры перегонки.

Карбоновые кислоты, где X не является кислородом, могут быть получены из соединений формулы (VIII) где R и R¹-R⁶ имеют указанные выше значения, а n обозначает 0 или 1, моно-деэтерификацией сильным основанием (например, водным гидроксидом калия) при температуре перегонки.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены реакцией соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) где R, R¹-R⁶ и n имеют указанные выше значения, и Hal обозначает Cl, Br или I (предпочтительно Br), в органическом растворителе (например, безводном диэтиловом эфире) и иногда в присутствии галогенида меди (например, иодида меди (I)) при температуре между -50^oC и температурой перегонки.

Соединения формулы (IX) могут быть получены реакцией соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) где R, R⁵ и R⁶ имеют указанные выше значения, и m обозначает 1 или 2, в органическом растворителе (например, этиловом эфире или дихлорметане) при температуре между комнатной температурой и температурой перегонки.

Соединения формулы (X) могут быть получены из соответствующих галогенсодержащих соединений (например, содержащих бром, хлор) стандартными способами, хорошо известными специалистам в этой области. Сами галогенсоединения могут быть получены коммерчески доступными способами, хорошо известными специалистам в этой области или взятыми из химической литературы.

Альтернативно, соединения формулы (IX) могут быть получены согласно способу E. Z. Eliel, R.O. Hutchins, and Sr.M. Knoeber, Organis Synthesis Coll. Vol. VI, 442, 1988 с модификациями, легко очевидными для специалистов в этой области.

Соединения формул (XI) и (XII) могут быть коммерчески доступными или получены способами, хорошо известными специалистам в этой области или взятыми из химической литературы.

Альтернативно эти эфиры могут быть получены из соединений формулы (XIII) где R, R¹-R⁴, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, путем восстановления двойной связи, например, каталитическим восстановлением, например, с оксидом платины (PtO₂) и водородом в подходящем органическом растворителе (например, этаноле) при температуре приблизительно 20-60^oC.

Если X представляет собой кислород, эфиры могут быть получены реакцией соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV) где R, R¹-R⁶ и Z имеют указанные выше значения, в подходящем органическом растворителе в присутствии основания (например, гидрида натрия).

Соединения формул (XIV) и (XV) могут быть коммерческим доступными или получены способами, хорошо известными специалистам в этой области или взятыми из химической литературы.

Соединения формулы (XIII) могут быть получены из соединений формулы (XVI) где R¹-R⁴, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, путем этерификации подходящим органическим спиртом (например, этанолом), необязательно в присутствии каталитического количества кислоты (например, HCl, п-толуолсульфокислоты, тионилхлорида) при температуре приблизительно 20-60^oC.

Соединения формулы (XVI) могут быть также использованы для прямого получения соответствующей ненасыщенной кислоты путем восстановления двойной связи, т. е. каталитическим восстановлением, например, палладием или оксидом платины (PtO₂) и водородом, в подходящем органическом растворителе (например, этаноле) при температуре приблизительно от 0^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (XVI) могут быть получены из соединений формулы (XVII) где R¹-R⁴ и R⁶ имеют указанные выше значения, взаимодействием с HOOCchr⁷COOH в органическом основании (например, пиридине), необязательно в органическом растворителе (например, дихлорметане), необязательно с каталитическим количеством основания (например, пиперидина) при температуре приблизительно от 0^oC до температуры перегонки.

Соединения формулы (XVII) и HOOCchr⁷COOH могут быть коммерчески доступны или получены способами, хорошо известными специалистам в этой области или описанными в химической литературе.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием R⁸R⁹NCOCH₂PO(OR)₂ (где R, R⁸, R⁹ имеют указанные выше значения) с основанием (например, NaH) в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или ДМСО) и взаимодействием полученных анионных образцов с соединением формулы (VI) или формулы (VIa), соответственно, при температуре приблизительно от 0^oC до температуры перегонки. Реакции способствует добавление анионного стабилизирующего реагента (например, гексаметилдисилазана калия или краун-эфира (например, 15-краун-5).

Соединение R⁸R⁹NCOCH₂PO(OR)₂ может, в зависимости от R, R⁸ и R⁹, быть коммерчески доступным или получено способами, хорошо известными специалистам или описанными в химической литературе. Альтернативно, эти соединения могут быть получены взаимодействием подходящего R⁸R⁹NCOCH₂Z (где Z имеет указанное выше значение) с подходящим P(OR)₃ в органическом растворителе (например, ТГФ) при температуре приблизительно 0-50^oC.

Соединение R⁸R⁹NCOCH₂Z может быть получено взаимодействием соответствующего R⁸R⁹NH с ZCH₂COZ в подходящем органическом растворителе (например, диэтиловом эфире) при температуре приблизительно от 0^oC до температуры перегонки.

Соединение R⁸R⁹NH может быть доступно коммерчески или получено способами, хорошо известными специалистам в области получения аминов или описанными в химической литературе. Соединение ZCH₂COZ может быть получено коммерческим путем или способами, хорошо известными специалистам в области получения таких соединений или описанными в химической литературе.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием R⁸R⁹NCOCH₂P(⁺)(Ph))₃Cl(^-) (где R⁸, R⁹ и Z имеют указанные выше значения) с подходящим основанием (например, NaH) в подходящем органическом растворителе (например, диметоксиэтане) при температуре приблизительно 0-50^oC и взаимодействием полученной анионной продукта с соединением формулы (V) при температуре приблизительно от 0^oC до температуры перегонки.

Соединение R⁸R⁹NCOCH₂P(⁺)(Ph)₃Cl(^-) может быть получено реакцией подходящего R⁸R⁹NCOCH₂Z с 50% молярным избытком P(Ph)₃ (трифенилфосфина) в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ) при температуре приблизительно от 20^oC до температуры перегонки.

R⁸R⁹NCOCH₂Z может быть получено, как описано ранее.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть также получены непосредственно из соединений формулы (III) взаимодействием подходящего связывающего агента (например, дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или этилхлорформиата) с последующим взаимодействием образованного таким образом