Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция

Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция

Реферат

 

Описываются замещенные N-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные общей формулы (I), где значения R₁ - R₆, R₁₀, R₁₁ и А указаны в п.1 формулы изобретения, которые проявляют свойства ингибиторов гликогенфосфорилазы. Описывается также способ лечения и фармкомпозиция на основе соединений формулы (I) для снижения активности гликогенфосфорилазы у млекопитающих. 4 с. и 51 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих.

Несмотря на раннее открытие инсулина и его последующее широкое использование при лечении диабета и более позднее открытие и использование сульфонилмочевин (например, хлорпропамида^ТМ (Pfizer), толбутамид^ТМ (Upjohn), ацетогексамид^ТМ (E.I.Lilly), толазамид^ТМ (Upjohn)) и бигуанидов (например, фенформин^ТМ (Ciba Geigy), метформин^ТМ (G.D.Searle)) в качестве пероральных гипогликемических средств, лечение диабета остается менее чем удовлетворительным. Применение инсулина необходимо примерно у 10% больных диабетом, для которых синтетические гипогликемические средства неэффективны (диабет типа I, инсулинозависимый сахарный диабет), требует многократного ежедневного введения, обычно путем самостоятельных инъекций. Определение соответствующей дозировки инсулина требует частого определения сахара в моче или крови. Введение избыточной дозы инсулина вызывает гипогликемию с эффектами, изменяющимися от легких отклонений от нормы содержания глюкозы в крови до комы или даже смерти. Лечение инсулин-независимого сахарного диабета (диабет типа II, ИНСД) обычно состоит из комбинации диеты, упражнений, приема пероральных средств, например сульфонилмочевин, и в более тяжелых случаях, введения инсулина. Однако, клинически доступные гипогликемические средства могут обладать другими побочными действиями, которые ограничивают их применение. В любом случае, когда один из этих препаратов может быть неэффективным в отдельном конкретном случае, другой может обеспечить успех. Остающаяся потребность в гипогликемических средствах, которые обладают меньшими побочными действиями или дают успех, когда другие неэффективны, очевидна.

Атеросклероз, заболевание артерий, как установлено, является главной причиной смертности в Соединенных Штатах и Западной Европе. Патологическая цепь, приводящая к атеросклерозу и окклюзивному заболеванию сердца, хорошо известна. Самой ранней стадией этой цепи является образование "жировых полосок" в сонных артериях, коронарных и церебральных артериях и в аорте. Эти поражения имеют желтый цвет из-за наличия жировых отложений, обнаруживаемых в основном в гладкомышечных клетках и в макрофагах внутреннего слоя артерий и аорты. Кроме того, установлено, что большая часть холестерина, обнаруживаемого в жировых полосках, в свою очередь вызывает развитие "фиброзных бляшек", которые состоят из скоплений внутренних гладкомышечных клеток, нагруженных липидом и окруженных внеклеточным жиром, коллагеном, эластином и протеогликанами. Клетки плюс матрица образуют фиброзное утолщение, которое покрывает более глубокое отложение из клеточных остатков и дополнительными экстраклеточными липидами. Липид представлен главным образом свободным или этерифицированным холестерином. Фиброзная бляшка образуется медленно и, вероятно, в свое время становится кальцифицированной и некротической, что приводит к "осложненному поражению", чем объясняется артериальная окклюзия и тенденция к интрамуральному тромбозу и спазму мышц артерий, которые являются характерными особенностями развитого атеросклероза.

Эпидемиологические данные позволили твердо определить гиперлипидемию в качестве главного фактора риска в причинности сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), связанного с атеросклерозом. В последние годы ведущие специалисты в медицине придают новое значение снижению уровней холестерина в плазме крови и особенно липопротеинхолестерина низкой плотности, как существенному этапу в профилактике ССЗ. Верхние пределы нормы, как теперь известно, значительно ниже, чем считалось до сих пор. В результате, как теперь стало ясно, большая часть населения Запада подвержены чрезвычайно высокому риску заболевания. Такие независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и принадлежность к мужскому полу. Сердечно-сосудистые заболевания особенно преобладают среди лиц с диабетом, по крайней мере частично из-за существования независимых факторов риска у этой части населения. Успешное лечение гиперлипидемии у основного населения и у лиц с диабетом в частности, имеет поэтому исключительное медицинское значение.

Гипертензия (или высокое кровяное давление) является состоянием, которое встречается у людей в качестве вторичного симптома при различных других заболеваниях, таких как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или эндокринные расстройства. Однако гипертензия наблюдается у многих пациентов, у которых причина заболевания неизвестна. В то время как такая гипертоническая болезнь часто связана с заболеваниями, такими как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, связь между этими заболеваниями не выяснена. К тому же у многих больных проявляются симптомы высокого кровяного давления при полном отсутствии любых других признаков заболевания или нарушений.

Известно, что гипертензия может прямо привести к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и "удару" (кровоизлиянию в мозг). Эти состояния могут быть причиной скоропостижной смерти больного. Гипертензия может также способствовать развитию атеросклероза и коронарного заболевания. Эти состояния постепенно ослабляют больного и могут привести к смерти после длительной болезни.

Точная причина гипертонической болезни неизвестна, хотя ряд факторов, как считают, способствует началу заболевания. Среди таких факторов присутствуют стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое выделение гормонов (ренина, ангиотензина, альдостероновой системы), избыток соли и воды из-за плохой функции почек, утолщение стенки сосудов и гипертрофия сосудистой сети, приводящих к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы.

Лечение гипертонической болезни производилось с учетом вышеприведенных факторов. Так разработаны и представлены на рынке лекарственных препаратов широкий ряд бетаблокаторов, сосудосуживающих препаратов, ингибиторов ферментов, превращающих ангиотензин, и тому подобные, в качестве антигипертензивных средств. Лечение гипертензии с использованием этих соединений, как было доказано, благоприятно для предотвращения скоропостижной смерти в результате таких состояний, как сердечная недостаточность, почечная недостаточность и кровоизлияния в мозг. Однако развитие атеросклероза или сердечного заболевания в течение длительного периода времени остается нерешенной проблемой. Это означает, что хотя высокое кровяное давление снижается, основная причина гипертонической болезни не реагирует на это лечение.

Была установлена связь гипертензии с повышенным уровнем инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, чье основное действие состоит в стимуляции утилизации глюкозы, протеинового синтеза и образования и накопления нейтральных жиров, действует также в качестве стимулятора роста клеток сосудов и повышает задержку натрия почками, среди прочего. Эти последние функции могут осуществляться без влияния на уровни глюкозы и, как известно, вызывают гипертензию. Рост периферийной сосудистой сети, например, может вызывать сужение периферийных капилляров; в то время как задержка натрия увеличивает объем крови. Таким образом, снижение уровней инсулина при гиперинсулинемии может предупреждать ненормальный рост сети сосудов и задержку натрия почками, вызываемую высокими уровнями инсулина, и тем самым облегчать гипертензию.

Кардиальная гипертрофия является значительным фактором риска в явлении внезапной смерти, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности при перегрузке. Эти сердечные явления связаны, по крайней мере, частично с повышенной чувствительностью к повреждению миокарда после ишемии и возобновленной перфузии, которые могут происходить у поликлинического больного, так же как и в условиях операционной. Существует неудовлетворенная потребность в медицине в предотвращении или сведении к минимуму неблагоприятных исходов операций для миокарда, особенно инфаркта миокарда до и после операции. Как некардиальная, так и кардиальная хирургия связаны с существенным риском инфаркта миокарда или смерти. Считается, что риску подвергаются примерно 7 миллионов пациентов при некардиальной хирургии со случаями смерти до или после операции и серьезными осложнениями для сердца на таком уровне, как 20-25% в отдельных сериях. Кроме того, у 400000 больных, подвергающихся ежегодно операции коронарного шунтирования, возникновение инфаркта миокарда до и после операции оценивается на уровне 5% и смертность - на уровне 1-2%. В настоящее время не существует лекарственной терапии в этой области, которая снижает повреждение ткани сердца в результате ишемии миокарда при оперативном вмешательстве или повышает кардиальную устойчивость к эпизодам ишемии. Такая терапия, как предполагают, является жизнесберегающей и снижает количество госпитализаций, повышает качество жизни и снижает общие затраты на лечение больных с высоким риском осложнений.

Продукция глюкозы в печени является важной мишенью для терапии ИНСД. Печень является главным регулятором уровней глюкозы в плазме в состоянии после всасывания (устойчивом), и степень продукции глюкозы в печени у больных ИНСД значительно повышена по сравнению с нормальными индивидуумами. Подобным же образом в послеобеденном (приема пищи) состоянии, когда печень играет пропорционально меньшую роль в общем поступлении глюкозы в плазму, продукция глюкозы в печени остается ненормально высокой у больных ИНСД.

Гликогенолиз является важной мишенью для прерывания продукции глюкозы в печени. Печень продуцирует глюкозу путем гликогенолиза (расщепления полимера глюкозы гликогена) и глюконеогенез (синтеза глюкозы из предшественников из 2-х и 3-х углеродных атомов). Данные нескольких направлений показывают, что гликогенолиз может осуществлять важный вклад в выход глюкозы из печени при ИНСД. Во-первых, установлено, что у нормального человека после завершения всасывания до 75% продукции глюкозы в печени происходит в результате гликогенолиза. Во-вторых, у больных, страдающих болезнями с накоплением гликогена в печени, включая болезнь Герса (гликогенфосфорилазная недостаточность), проявляется эпизодическая гипогликемия. Эти наблюдения наводят на мысль о том, что гликогенолиз может быть важным процессом для продукции глюкозы в печени.

Гликогенолиз катализируется в печени, мышцах и мозгу тканеспецифичными изоформами фермента гликогенфосфорилазы. Этот фермент расщепляет гликогеновую макромолекулу с выделением глюкозо-1-фосфата и новой укороченной гликогеновой макромолекулы. К настоящему времени сообщено о двух типах ингибиторов гликогенфосфорилазы: глюкозе и аналогах глюкозы (Martin, J.L. et al. Biochemistry 1991, 30, 10101) и кофеин и другие пуриновые аналоги (Kasvinski, P. J. et al. J. Biol. Chem. 1978, 253, 3343-3351 и 9102-9106). Эти соединения и ингибиторы гликогенфосфорилазы, как утверждалось, обладают потенциалом для использования при лечении ИНСД путем снижения продукции глюкозы в печени и снижения гликемии (Blundell, T.B. et al. Diabetologia, 1992, 35, Suppl. 2, 569-576 и Martin et al. Biochemistry, 1991, 30, 10101).

Механизмы, ответственные за повреждение миокарда, наблюдаемое после ишемии и возобновления перфузии, еще полностью не поняты. Сообщалось, что (M. F. Allard, et al. Am J. Physiol. 267, Н66-Н74, 1994) "предишемическое снижение гликогена. .. связано с улучшенным послеишемическим функциональным восстановлением левого желудочка у крыс с гипертрофией сердца".

Таким образом, хотя существует множество способов терапии гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда сохраняется потребность и продолжаются исследования в этой области по поиску альтернативной терапии.

Это изобретение направлено на получение ингибиторов гликогенфосфорилазы - соединений формулы I, применяемых для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда.

Соединения этого изобретения имеют формулу I и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где (прерывистая линия (---) является необязательной связью; A представляет -C(H)=, -C((C₁-C₄)алкил) =, -C(галоген)= или -N=, когда прерывистая линия (---) является связью, или A является метиленом или представляет -CH((C₁-C₄)алкил)-, когда прерывистая линия (---) не представлена связью; R₁, R₁₀ или R₁₁ каждый независимо являются H, галогеном, циано-, 4-, 6- или 7-нитро-, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, фторметилом, дифторметилом или трифторметилом; R₂ является H; R₃ является H или (C₁-C₅)алкилом; R₄ является H, метилом, этилом, н-пропилом, гидрокси (C₁-C₃)-алкилом, (C₁-C₃)алкокси (C₁-C₃)алкилом, фенил(C₁-C₄)алкилом, фенилгидрокси(C₁-C₄)алкилом, (фенил) ((C₁-C₄)-алкилом, -алкокси) (C₁-C₄)тиен-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкилом или фур-2- или -3-ил (C₁-C₄) алкилом, причем указанные кольца R₄ являются моно-, ди- или тризамещенными, независимо, у атома углерода, водородом, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, трифторметилом, гидроксилом, амино- циано- или 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илом; или R₄ является пирид- -2-, -3- или -4-ил (C₁-C₄)алкилом, тиазол-2-, -4- или -5-ил (C₁-C₄)алкилом, имидазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкилом, пиррол-2- или -3-ил (C₁-C₄)алкилом, оксазол-2-, -4- или -5-ил (C₁-C₄)алкилом, пиразол-3-, -4- или -5-ил (C₁-C₄) алкилом, изоксазол-3-, -4- или -5-ил (C₁-C₄) алкилом, изотиазол-3-, -4- или -5-ил-(C₁-C₄) алкилом, пиридазин-3- или -4-ил (C₁-C₄)алкилом, пиримидин-2-4-, -5- или -6-ил(C₁-C₄)алкилом, пиразин-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил(C₁-C₄) алкилом или индол-2--(C₁-C₄)алкилом, причем указанные предыдущие гетероциклы R₄ являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, амино-, гидроксилом или циано-, и указанные заместители связаны с углеродом; или R₄ является R₁₅-карбонилоксиметилом, где R₁₅ является фенилом, тиазолилом, имидазолилом, 1H-индолилом, фурилом, пирролилом, оксазолилом, пиразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиридилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом или 1,3,5-триазинилом и причем указанные предыдущие кольца R₁₅ являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо галогеном, амино-, гидроксилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом или трифторметилом, и указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ является метилом, этилом, н-пропилом, гидроксиметилом или гидроксиэтилом; R₆ является карбоксилом, (C₁-C₈)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, C(O)NR₈R₉ или C(O)R₁₂, где R₈ является H, (C₁-C₆)алкилом, цикло(C₃-C₆)алкилом, цикло(C₃-C₆)алкил(C₁-C₅)алкилом, гидроксилом или (C₁-C₈)алкоксилом; и R₉ является H, цикло(C₃-C₈)алкилом, цикло(C₃-C₈)алкил (C₁-C₅)-алкилом, цикло(C₄-C₇)алкенилом, цикло(C₃-C₇)алкил(C₁-C₅)алкоксилом, цикло(C₃-C₇)алкилокси, гидроксилом, метилен-перфторированным (C₁-C₈)-алкилом, фенилом или гетероциклом, причем указанный гетероцикл является пиридилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, пиразолинилом, пиразолидинилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиранилом, пиридинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиперазинилом, 1,3,5-триазинилом, бензотиазолилом, бензоксазолилом, бензимидазолилом, тиохроманилом или тетрагидробензотиазолилом, причем указанные гетероциклические кольца являются связанными через углерод-азот; или R₉ является (C₁-C₆)алкилом или (C₁-C₈)алкоксилом, причем указанный (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₈)алкоксил является произвольно монозамещенным цикло(C₄-C₇)алкен-1-илом, фенилом, тиенилом, пиридилом, фурилом, пирролилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, пиразолинилом, пиразолидинилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиранилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом, 1,1-диоксотиоморфолинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиперазинилом, 1,3,5-триазинилом или индолилом, и где указанный (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₈)алкоксил являются произвольно дополнительно независимо моно- или дизамещенными галогеном, гидроксилом, (C₁-C₅)алкоксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкиламино-, циано-, карбоксилом или (C₁-C₄)-алкоксикарбонилом; и причем кольца R₉ являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо у атома углерода галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)-алкоксилом, гидроксилом, гидрокси(C₁-C₄)алкилом, амино(C₁-C₄)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино(C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)-алкокси(C₁-C₄)алкилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино-, циано-, карбоксилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, карбамоилом, формилом или трифторметилом, и указанные кольца R₉ могут быть произвольно дополнительно моно- или ди-замещенными независимо (C₁-C₅)-алкилом или галогеном; при условии, что не включен ни один четвертичный азот в любой гетероцикл R₉; R₁₂ является морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксотиоморфолино-, 1,1-диоксотиоморфолино-, тиазолидин-3-илом, 1-оксотиазолидин-3-илом, 1,1-диоксотиазолидин-3-илом, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом, пиперазин-4-илом, азетидин-1-илом, 1,2-оксазинан-2-илом, пиразолидин-1-илом, изоксазолидин-2-илом, изотиазолидин-2-илом, 1,2-оксазетидин-2-илом, оксазолидин-3-илом, 3,4-дигидроизохинолин-2-илом, 1,3-дигидроизоиндол-2-илом, 3,4-дигидро-2Н-хинол-1-илом, 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-илом, 2,3-дигидробензо[1,4] -тиазин-4-илом, 3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-илом, 3,4-дигидробензо[c][1,2]оксазин-1-илом, 1,4-дигидробензо[d][1,2]оксазин-3-илом, 3,4-дигидробензо[e] [1,2] -оксазин-2-илом, 3H-бензо[d]-изоксазол-2-илом, 3H-бензо[c] изоксазол-1-илом или азепан-1-илом, причем указанные кольца R₁₂ являются произвольно моно-, ди- или три-замещенными независимо галогеном, (C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₅)-алкоксилом, гидроксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкиламино-, формилом, карбоксилом, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкилкарбамоилом, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₃)алкоксилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонил(C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₄)алкоксикарбониламино, карбокси(C₁-C₅)алкилом, карбамоил(C₁-C₅)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкилкарбамоил(C₁-C₅)алкилом, гидрокси(C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилом, амино(C₁-C₄)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино(C₁-C₄)алкилом, оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₆)алкоксиимино- и причем не более, чем два заместителя, выбираемые из оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₆)алкоксиимино- и оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₆)алкоксиимино-, находятся у неароматического углерода; и причем кольца R₁₂ являются произвольно дополнительно моно- или ди-замещенными независимо (C₁-C₅)алкилом или галогеном; при условии, что когда R₆ является (C₁-C₅)алкоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом, тогда R₁ является 5-галогеном, 5-(C₁-C₄)-алкилом или 5-циано- и R₄ является (фенил) (гидрокси) (C₁-C₄)алкилом, (фенил) ((C₁-C₄)алкокси)(C₁-C₄)алкилом, гидроксиметилом или Ar(C₁-C₂)алкилом, где Ar является тиен-2- или -3-илом, фур-2- или -3-илом или фенилом, причем указанный Ar является произвольно моно- или ди-замещенным независимо галогеном; при условии, что когда R₄ является бензилом и R₅ является метилом, R₁₂ не является 4-гидроксипиперидин-1-илом или когда R₄ является бензилом и R₅ является метилом, R₆ - не C(O)N(CH₃)₂; при условии, что когда R₁ и R₁₀ и R₁₁ являются H, R₄ - не имидазол-4-илметил, 2-фенилэтил или 2-гидрокси-2-фенилэтил; при условии, что когда оба R₈ и R₉ являются н-пентилом, ни один из R₁ не является 5-хлор-, 5-бром-, 5-циано-, 5(C₁-C₅)алкилом, 5(C₁-C₅)алкоксилом или трифторметилом; при условии, что когда R₁₂ является 3,4-дигидроизохинол-2-илом, указанный 3,4-дигидроизохинол-2-ил не замещен карбокси((C₁-C₄)алкилом; при условии, что когда R₈ является H и R₉ является (C₁-C₆)-алкилом, R₉ не замещен карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом у углерода, который связан с атомом азота N из NHR₉; и при условии, что когда R₆ является карбоксилом и R₁, R₁₀, R₁₁ и R₅ являются все H, тогда R₄ не является бензилом, H, (фенил) (гидрокси)метилом, метилом, этилом или н-пропилом.

Первая группа предпочтительных соединении с формулой I состоит из таких соединений, где R₁ является 5-Н, 5-галогеном, 5-метилом, 5-циано- или 5-трифторметилом; R₁₀ и R₁₁ являются каждый независимо H или галогеном; A является -C(H)=; R₂ и R₃ являются H; R₄ является H, метилом, фенил (C₁-C₂)алкилом, где указанные фенильные группы являются моно- или ди-замещенными независимо H, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, трифторметилом, гидроксилом, амино- или циано- и где указанные R₄ группы произвольно дополнительно монозамещены галогеном; или R₄ является тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, пирид-2-, -3- или -4-ил(C₁-C₂)алкилом, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, имидазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)-алкилом, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, оксазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, пиразол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкилом, пиридазин-3- или -4-ил(C₁-C₂)алкилом, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(C₁-C₂)алкилом, пиразин-2- или -3-ил(C₁-C₂)-алкилом или 1,3,5-триазин-2-ил(C₁-C₂)алкилом, где указанные предшествующие R₄ гетероциклы являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, амино- или гидроксилом, и указанные моно- или ди-заместители связаны с атомом углерода; R₅ является H; и R₆ является C(O)NR₈R₉ или C(O)R₁₂.

Внутри вышеприведенной первой группы предпочтительных соединений с формулой I существует группа особенно предпочтительных соединений, где R₄ является H, фенил(C₁-C₂)алкилом, тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)-алкилом, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, где R₄ кольца являются моно- или ди-замещенными независимо H или фтором; R₆ является C(O)R₁₂; и R₁₂ является морфолино-, тиоморфолино-, 1-оксотиоморфолино-, 1,1-диоксотиоморфолино, тиазолидин-3-илом, 1-оксотиазолидин-3-илом, 1,1-диоксотиазолидин-3-илом, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом, пиперазин-4-илом, азетидин-1-илом, 1,2-оксазинан-2-илом, изоксазолидин-2-илом, изотиазолидин-2-илом, 1,2-оксазетидин-2-илом, оксазолидин-3-илом, 1,3-дигидроизоиндол-2-илом или азепан-1-илом, где указанный R₁₂ кольца являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо галогеном, (C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₅)алкоксилом, гидроксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкиламино-, формилом, карбоксилом, карбамоилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкилкарбамоилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, гидрокси(C₁-C₅)алкилом, амино(C₁-C₄)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино(C₁-C₄)алкилом, оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₆)алкоксиимино- при условии, что только R₁₂ гетероциклы тиазолидин-3-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-4-ил, азетидин-1-ил, 1,2-оксазинан-2-ил, изоксазолидин-2-ил, изоксазолидин-2-ил или оксазопидин-3-ил являются произвольно моно- или ди-замещенными оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₆)-алкоксиимино; и где указанные R₁₂ кольца являются произвольно дополнительно моно- или ди-замещенными независимо (C₁-C₅)алкилом.

В вышеприведенной группе особенно предпочтительными соединениями являются соединения: 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-(3- гидроксииминопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [2-(цис-3,4- дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [2-((3S, 4S)- дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [2-(1,1- диоксотиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [2-оксо-2-тиазолидин-3-ил- этил)-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-(4-фторбензил)- 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-((3RS)- гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [2-оксо-2-((1RS)-оксо-1- тиазолидин-3-ил)этил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-(2-фторбензил) -2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-((3S, 4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-(3- гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид, 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-(3- гидроксииминоазетидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид или 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-2-(4- гидроксииминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид.

В вышеприведенной группе особенно предпочтительных соединений существует ведущая группа особенно предпочтительных соединений, в которых R₄ является H; и R₁₂ является тиазолидин-3-илом, 1-оксотиазолидин-3-илом, 1,1-диоксотиазолидин-3-илом или оксазолидин-3-илом или указанные R₁₂ заместители произвольно являются моно- или ди-замещенными независимо карбоксилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, гидрокси (C₁-C₃)алкилом, амино(C₁-C₃)алкилом, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₃)алкиламино(C₁-C₃)алкилом или R₁₂ является моно- или ди-замещенным пирролидин-1-илом, причем указанные заместители являются независимо карбоксилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, (C₁-C₅)алкоксилом, гидроксилом, гидрокси(C₁-C₃)алкилом, амино, амино(C₁-C₃)алкилом, моно-N- или ди-N, N-(C₁-C₃)алкиламино(C₁-C₃)алкилом или моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино; и кольца R₁₂ произвольно дополнительно независимо ди-замещены (C₁-C₅)алкилом.

Предпочтительными соединениями в непосредственно предшествующей группе особенно предпочтительных соединений являются соединения, в которых a. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; и R₁₂ является цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-илом; b. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; и R₁₂ является (3S, 4S)-дигидроксипирролидин-1-илом; c. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; и R₁₂ является 1,1-диоксотиазолидин-3-илом; d. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; и R₁₂ является тиазолидин-3-илом; и е. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ является H; и R₁₂ является 1-оксотиазолидин-3-илом.

В пределах вышеуказанной группы особенно предпочтительных соединений находится вторая группа особенно предпочтительных соединений, в которых R₄ является фенилметилом, тиен-2- или -3-илметилом, причем R₄ кольца произвольно моно- или ди-замещены фтором; и R₁₂ является тиазолидин-3-илом, 1-оксотиазолидин-3-илом, 1,1-диоксотиазолидин-3-илом или оксазолидин-3-илом или указанные заместители R₁₂ произвольно моно- и ди-замещены независимо карбоксилом, или (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, гидрокси(C₁-C₃)алкилом, амино(C₁-C₃)-алкилом или моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₃)алкиламино(C₁-C₃)алкилом, или R₁₂ является моно- или ди-замещенным азетидин-1-илом или моно- или ди-замещенным пирролидин-1-илом или моно- или ди-замещенным пиперидин-1-илом, причем указанные заместители являются независимо карбоксилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом, гидрокси(C₁-C₃)алкилом, амино(C₁-C₃)алкилом, моно-N- или ди-N, N-(C₁-C₃)алкиламино -(C₁-C₃)-алкилом, гидроксилом, (C₁-C₃)алкоксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкиламино-, оксо-, гидроксиимино- или (C₁-C₅)алкоксиимино-; и R₁₂ кольца являются произвольно дополнительно моно- или ди-замещенными независимо (C₁-C₅)алкилом.

Предпочтительными соединениями в непосредственно предшествующей группе особенно предпочтительных соединений являются соединения, в которых а. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является 4-фторбензилом; R₁₂ является 4-гидроксипиперидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет (S) форму; b. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является 3-гидроксипиперидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет (S) форму; c. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является цис-3,4-дигидроксипирролидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет (S) форму; d. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является 3-гидроксииминопирролидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) представляет собой (S ) форму; e. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является 2-фторбензилом; R₁₂ является 4-гидроксипиперидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет (-S) форму; f. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является (3,4)-дигидроксипирролидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет форму (S); g. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является 3-гидроксиазетидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет форму (S); h. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является 3-гидроксииминоазетидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) представляет собой (S) форму; и i. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₁₂ является 4-гидроксииминопиперидин-1-илом; и стереохимия углерода (а) имеет (S) форму.

Второй группой особенно предпочтительных соединений в ведущей группе предпочтительных соединений являются соединения, в которых R₄ является H, фенил(C₁-C₂)алкилом, тиен-2- или -3-ил-(C₁-C₂)-алкилом, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, причем указанные кольца R₄ являются моно- или ди-замещенными независимо H или фтором; R₆ является C(O)NR₈R₉; и R₈ является H, (C₁-C₂)алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)алкоксилом; и R₉ является H, цикло(C₄-C₆)алкилом, цикло(C₃-C₆)алкил(C₁-C₅)-алкилом, метиленперфторированным(C₁-C₃)алкилом, пиридилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиперидинилом, бензотиазолилом или тиохроманилом; или R₉ является (C₁-C₅)алкилом, причем указанный (C₁-C₅)алкил произвольно замещен цикло(C₄-C₆)алкенилом, фенилом, тиенилом, пиридилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом или 1,1-диоксотиоморфолинилом и где указанные (C₁-C₅)-алкил или (C₁-C₄)алкоксил произвольно дополнительно независимо замещены моно- или ди-галогеном, гидроксилом, (C₁-C₅)алкоксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₅)алкиламино-, циано-, карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом; и причем кольца R₉ являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо у атома углерода галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкоксилом, гидроксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино-, карбамоилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом или карбамоилом.

В непосредственно предшествующей второй группе особенно предпочтительных соединений находятся соединения, в которых: a. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₈ является метилом; и R₉ является 3-(диметиламино)пропилом; стереохимия углерода (а) имеет (S) форму; b. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₈ является метилом; и R₉ является 3-пиридилом; стереохимия углерода (а) имеет (S) форму; c. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₈ является метилом; и R₉ является 2-гидроксиэтилом; и стереохимия углерода (а) представляет собой (S) форму; d. R₁ является 5-фтором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является 4-фторфенилметилом; R₈ является метилом; и R₉ является 2-морфолиноэтилом.

Третьей группой особенно предпочтительных соединений в ведущей группе предпочтительных соединений являются соединения, в которых R₄ является H, фенил(C₁-C₂)алкилом, тиен-2- или -3-ил-(C₁-C₂)алкилом, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, причем указанные кольца R₄ являются моно- или ди-замещенными независимо H или фтором; R₆ является C(O)NR₈R₉; и R₈ является H, (C₁-C₅)алкилом, гидроксилом или (C₁-C₅)алкоксилом; и R₉ является (C₁-C₄)алкоксилом, причем указанный алкоксил является произвольно замещенным цикло(C₄-C₆)алкенилом, фенилом, тиенилом, пиридилом, пирролидинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, 1-оксотиоморфолинилом или 1,1-диоксотиоморфолинилом и причем указанный (C₁-C₅)алкил или (C₁-C₄)алкоксил является произвольно дополнительно независимо моно- или ди-замещенным галогеном, гидроксилом, (C₁-C₅)алкоксилом, амино-, моно-N- или ди-N, N-(C₁-C₅)алкиламино-, циано-, карбоксилом или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом; и причем кольца R₉ являются произвольно моно- или ди-замещенными независимо у углеродного атома галогеном, (C₁-C₄)-алкоксилом, гидроксилом, амино-, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино-, карбамоилом, (C₁-C₅)алкоксикарбонилом или карбамоилом.

В непосредственно предшествующей третьей группе особенно предпочтительных соединений находятся соединения, в которых: a. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₈ является метилом; и R₉ является 2-гидроксиэтоксилом; стереохимия углерода (а) представляет собой (S) форму; b. R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является 4-фторфенилметилом; R₈ является метилом; и R₉ является метоксилом; c. Стереохимия углерода (а) представляет собой (S) форму; R₁ является 5-хлором; R₁₀ и R₁₁ являются H; R₄ является бензилом; R₈ является метилом; и R₉ является метоксилом; Вторую группу предпочтительных соединений с формулой I составляют те соединения, в которых; R₁ является 5-галогеном, 5-метилом, 5-циано- или трифторметилом; R₁₀ и R₁₁ являются, каждый независимо, H или галогеном; A является -C(H)=; R₂ и R₃ являются H, R₄ является H, фенил(C₁-C₂)алкилом, тиен-2- или -3-ил-(C₁-C₂)-алкилом, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкилом, причем указанные кольца являются моно- или ди-замещенны