Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Производные пиперидина формулы, где Аr - пирид-2-ил или фенил, возможно замещенный галогеном, метилом или алкоксилом; R₁ -CH₃, R₁₁ - Н или R₁ и R₁₁ вместе обозначают группу -(СН₂)₃; R₂ - гидроксил, алкоксил, ацилокси, циано, -NR₆R₇, -NR₃COR₄, -NR₃COOR₈, -NR₃SO₂R₉, -NR₃CONR₁₀R₁₂ (другие обозначения см. в п. 1 ф-лы), а также их соли обладают антагонистической активностью к рецептору NK₃ человека. 6 с. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым производным арилзамещенных пиперидинов, обладающим антагонистической активностью к рецептору NK₃ человека, к способу их получения и к их использованию в фармацевтических композициях.

В последние годы проводятся многочисленные исследования в отношении тахикининов и их рецепторов. Известно, что тахикинины находятся одновременно в центральной нервной системе и в периферической нервной системе. Рецепторы тахикининов также известны и классифицированы на три типа: NK₁, NK₂, NK₃. Вещество P (SP) представляет собой эндогенный лиганд рецепторов NK₂, нейрокинин A (NK_A) представляет собой эндогенный лиганд рецепторов NK₂ и нейрокинин B (NK_B) представляет собой эндогенный лиганд рецепторов NK₃.

Рецепторы NK₁, NK₂, NK₃ были обнаружены у различных видов животных. Так, рецепторы NK₃ найдены у морской свинки, крысы, обезьяны (Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773, Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165), относительно недавние исследования показали наличие этих рецепторов у человека (FEBS Zetters, 1992, 299 (1), 90-95).

В последней публикации C.A.Maggi и сотр. рассматриваются рецепторы тахикининов, а также антагонисты этих рецепторов, представлены фармакологические исследования антагонистов и применение их в терапии (J. Autonomic Pharmacol. , 1993, 13, 23-93).

Из специфических антагонистов к рецептору NK₁ можно назвать следующие непептидные соединения: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci., США, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

В качестве селективного непептидного антагониста к рецептору NK₂ можно назвать соединение SP 48968, подробно описанное в журнале Zife Sci., 1992, 50, PL 101-PL 106.

Что касается рецептора NK₃, то некоторые непептидные соединения являющиеся антагонистами к ангиотензину II, обнаруживают сродство к рецептору NK₃ головного мозга крысы и морской свинки, однако это сродство очень слабое и соответствует константе ингибирования K и порядка 10^-5 М (FASEB J., 1993, 7(4), A 710, 4104). Известно, также и что пептидный антагонист (Trp⁷, Ala⁸) NK_A, проявляет слабую специфичность к рецептору NK₃ крысы (J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).

В европейской заявке на патент EP-512901 указывается, что хлоргидрат 5-[2-(4-гидрокси-4-фенилпиперид-1-ил)этил] -5-(3,4- дихлорфенил)-1-бензилпиперид-2-она, ниже называемый соединением A, антагонизирует связь эледоизина с K_и = 200 наномоль, причем эледоизин представляет собой пептид бактериального происхождения, эквивалентный нейрокинину B.

В европейской заявке на патент EP-474561 описаны антагонисты нейрокининов, более конкретно антагонисты рецепторов NK₁ или NK₂, в частности описан хлоргидрат N-метил-N-[2-(3,4- дихлорфенил)-5-(4-гидрокси-4-фенилпиперид-1-ил)-пентил]-бензамида.

Таким образом ни одно из пептидных или непептидных соединений, известных на сегодняшний день, не обладает высоким сродством к рецептору NK₃ человека.

Фармакологические исследования антагонистов рецепторов NK₁ и NK₂ пептидного и непептидного характера показали, что их сродство к этим рецепторам, и их фармакологические активности, очень сильно зависят от вида живого существа по всей вероятности вследствие незначительных различий в аминокислотных последовательностях, индуктирующих таким образом очень тонкие структурные изменения этих рецепторов от одного вида к другому (J. Autonomic. Pharmacol. , 1993, 13, 23-93). Некоторые экспериментальные данные, подтвержденные фармакологическими показателями соединений согласно изобретению указывают на то, что аналогичное положение существует в отношении рецептора NK₃. В частности рецептор NK₃ человека отличается от рецептора NK₃ крысы.

Задача изобретения - разработка новых соединений непептидного характера, которые обладали бы специфичным и высоким сродством к рецептору NK₃ человека. Указанная активность может быть использована для получения лекарственных средств, пригодных для лечения психиатрических заболеваний или заболеваний психосоматического происхождения и любых заболеваний центральной или периферической нервной системы, при которых нейрокинин В и рецептор NK₃ вмешиваются в интернейронные регуляции.

Под очень сильным сродством к рецептору NK₃ человека понимают сродство, характеризующееся константой ингибирования K_и обычно ниже 510^-9 М.

При излучении фиксации лиганды, константу ингибирования K_и определяют по отношению Ченга-Прусоф'а (в Receptor Binding in Drug Research, изд. R.A. O'Brien, Marcel Dekker, New York, 1986): где [L] = концентрация лиганда, K_d = константа диссоциации лиганда, IC₅₀ = концентрация, которая ингибирует 50% фиксации лиганда.

Под высокой специфичностью к рецептору NK₃ человека понимают, что константа ингибирования для рецептора NK₃ человека обычно по крайней мере в 100 раз меньше константы ингибирования для рецептора NK₂ или константы ингибирования для рецептора NK₁ различных видов, живых существ.

Под заболеванием психосоматического происхождения понимают заболевания, первопричина которых находится в центральной нервной системе (ЦНС) и патологические последствия которых находятся на периферическом уровне.

Так, согласно одному из своих аспектов, предметом настоящего изобретения являются производные арилзамещенных пиперидинов формулы (I): в которой: Ar обозначает пирид-2-ил или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, метилом или (C₁-C₄)-алкоксилом, R₁ обозначает метильную группу, R₁₁ обозначает водород, или R₁ и R₁₁ вместе обозначают группу -(CH₂)₃-, R₂ обозначает гидроксил, (C₁-C₇)алкоксил, (C₁-C₇)ацилоксигруппу, циано-группу, группу -NR₆R₇, группу -NR₃COR₄, группу -NR₃COOR₈, группу -NR₃SO₂R₉, группу -NR₃CONR₁₀R₁₂, (C₁-C₇)-ацильную группу, (C₁-C₇)алкоксикарбонильную группу, группу -CONR₁₀R₁₂, группу -CH₂OH, (C₁-C₇)алкоксиметильную группу, (C₁-C₇)-ацилоксиметильную группу, (C₁-C₇)-алкиламинокарбонилоксиметильную группу, группу -CH₂NR₁₃R₁₄, группу -CH₂NR₃COR₄, группу -CH₂NR₃COOR₈, группу -CH₂NR₃SO₂R₉, группу -CH₂NR₃CONR₁₀R₁₂, или R₂ представляет собой двойную связь между атомом углерода, с которым он связан, и соседним атомом углерода пиперидинового цикла, или Ar и R₂ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой группу формулы (а): R₃ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил, R₄ обозначает водород, (C₁-C₇)-алкил, фенил, бензил, пиридил или (C₃-C₇)циклоалкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими метильными группами, или R₃ и R₄ вместе обозначают группу -(CH₂)_n-: "n" обозначает число 3 или 4, T обозначает метилен, карбонил, группу -COO-, группу -CONR₅-, A обозначает простую связь, метилен, этилен, пропилен, винилен, - или -T-A- обозначает группу -SO₂-, - Z обозначает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, (C₁-C₄)-алкилом, (C₁-C₄)-алкоксилом, нитро-группой, - R₅ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил, - R₆ и R₇, каждый, обозначают, независимо друг от друга, водород, или (C₁-C₇)алкил; R₇, кроме того, может обозначать (C₃-C₇)-циклоалкилметил, бензил или фенил; или R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазепина, - R₈ обозначает (C₁-C₇)-алкил или фенил, - R₉ обозначает (C₁-C₇)-алкил, свободную или замещенную одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами амино-группу; фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз заместителем, выбираемым в группе, включающей атом галогена, (C₁-C₇)алкил, трифторметил, гидроксил, (C₁-C₇)алкоксил, карбоксил, (C₁-C₇)-алкоксикарбонил, (C₁-C₇)-алкилкарбонилокси-группу, циано-группу, нитро-группу, свободную или замещенную одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами амино-группу, причем вышеуказанные заместители идентичны или различны, - R₁₀ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₂, кроме того, может обозначать (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)циклоалкилметил, гидроксил, (C₁-C₄)алкоксил, бензил или фенил, или R₁₀ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина или пергидроазепина, - R₁₃ и R₁₄, каждый, независимо друг от друга, обозначает водород или (C₁-C₇)алкил; R₁₄, кроме того, может обозначать (C₃-C₇)-циклоалкилметил или бензил, при условии, что: 1) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначает гидроксильную группу, T-A-Z обозначает бензоильную группу, R₁ отличен от метильной группы, 2) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначает группу -NH-CO-CH₃, T-A-Z обозначает бензоильную группу, R₁ и R₁₁ вместе не образуют группу -(CH₂)₃-, 3) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначает гидроксильную группу, T-A-Z обозначает 3-метоксибензильную группу, R₁ и R₁₁ вместе не образуют группу -(CH₂)₃-, и их соли, а также их рацематы и энантиомеры.

В настоящем описании алкильные или алкоксильные группы являются линейными или разветвленными, под галогеном понимают атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтор, хлор или йод.

В настоящем описании, под ацилом понимают формил или (C₁-C₆)-алкилкарбонил.

Соли соединений формулы (I) включают как соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять соответствующие выделение или кристаллизацию соединений формулы (I), с такими, как пикриновая кислота или щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная кислота или камфорсульфокислота, так и соли, которые представляют собой фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изэтионат, пара-толуолсульфонат.

В зависимости от значения R₁ и R₁₁, соединения согласно изобретению относятся к одной из нижеописанных групп формул (II) или (III): в которых: Ar, R₂, T, A и Z имеют вышеуказанные для формулы (I) значения.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых: - Ar обозначает пирид-2-ил или фенил, незамещенный или замещенный галогеном, - R₁ обозначает метильную группу, - R₁₁ обозначает водород, - или R₁ и R₁₁ вместе обозначают группу -(CH₂)₃-, - R₂ обозначает гидроксил, (C₁-C₇)-алкоксил, аминогруппу, (C₁-C₇)-ацилокси-группу, группу -NR₃COR₄, или R₂ представляет собой двойную связь между атомом углерода, с которым он связан, и соседним атомом углерода пиперидинового цикла, - R₃ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил, - R₄ обозначает водород, (C₁-C₇)-алкил, фенил, пиридил или (C₃-C₇)-циклоалкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими метильными группами, - или R₃ и R₄ вместе обозначают группу -(CH₂)_n-, - "n" обозначает число 3 или 4, - T обозначает метилен, карбонил, группу -COO-, группу -CONR₅-, - A обозначает простую связь, метилен, этилен, пропилен, винилен, - или -T-A- обозначает группа -SO₂-, - Z обозначает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз галогеном, (C₁-C₄)-алкилом, (C₁-C₄)-алкоксилом, нитро-группой, - R₅ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил, при условии, что: 1) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначает гидроксильную группу, T-A-Z обозначает бензоильную группу, R₁ отличен от метильной группы, 2) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначает группу -NH-CO-CH₃, T-A-Z обозначает бензоильную группу, R₁ и R₁₁ не образуют вместе группы -(CH₂)₃-, 3) когда Ar обозначает фенильную группу, R₂ обозначают гидроксильную группу, T-A-Z обозначает 3-метоксибензильную группу, R₁ и R₁₁ не образуют вместе группы -(CH₂)₃-, также, как их соли.

Соединения формулы (II), в которых R₂ обозначает ацетамидо-группу, пропиониламино-, бутириламино-, изобутириламино-, ацетил-N-метиламино-, пропионил-N-метиламино-, бутирил-N-метиламино-, изобутирил-N-метиламино- группу и T-A-Z представляет собой бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный на фениле хлором или нитро-группой, также являются предпочтительными соединениями.

Соединения формулы (III), в которых Ar обозначает фенил, незамещенный или замещенный галогеном; R₂ обозначает ациламино-группу с 1-8 C-атомами, ацил-N-метиламино-группу, в которой ацил содержит 1-8 C-атомов; T-A-Z обозначает бензоил, также представляют собой предпочтительные соединения.

Также особенно предпочтительны, в форме рацематов или в одной из их энантиомерных (+) - (-) - форм, следующие соединения: 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(ацетил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропил/-пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-пропиониламино-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропил/-пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(пропионил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/-пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-бутириламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3/3-(4-(бутирил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-изобутириламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(изобутирил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-валериламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(валерил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-изовалериламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(изовалерил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-пивалоиламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-пивалоил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, и их соли.

Преимущественно предпочтителен хлоргидрат 1-бензоил-3-(3,4- дихлорфенил)-3-/3-(4-(ацетил-N-метиламино)-4-фенилпиперидин-1- ил)-пропил/пиперидина в оптически чистой форме, предпочтительно в форме (+)-изомера.

Среди соединений формулы (II) те соединения, в которых: - либо R₂ обозначает (C₅-C₇)-алкоксил, (C₅-C₇)-ацилокси-группу, группу -NR₃COR₄, где R₄ отличается от (C₁-C₆)-алкила, если R₃ обозначает водород; группу -NR₆R₇, где R₆ и R₇ отличаются от H или (C₁-C₄)-алкила; группу -NR₃COOR₈; группу -NR₃SO₂R₉; группу -NR₃CONR₁₀R₁₂ (C₅-C₇)-ацил; (C₅-C₇)-алкоксикарбонил; группу -CONR₁₀R₁₂; (C₁-C₇)-алкоксиметил; (C₁-C₇)-ацилоксиметил; (C₁-C₇)-алкиламино-карбонилоксиметил; группу -CH₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ отличаются от водорода; группу -CH₂NR₃COR₄, где R₄ отличается от (C₁-C₃)-алкила, если R₃ обозначает галоген; группу -CH₂NR₃COOR₈, группу CH₂NR₃SO₂R₉; группу -CH₂NR₃CONR₁₀R₁₂; - либо T обозначает метилен или группу -CONR₅- с R₅ другим, чем водород, - либо T-A- обозначает группу -SO₂-, образуют предпочтительную группу соединений изобретения.

Среди соединений формулы (III), те соединения, в которых: - либо R₂ обозначает (C₅-C₇)-алкоксил; (C₅-C₇)-ацилокси-группу; группу -NR₃COR₄, где R₄ отличается от водорода или (C₁-C₃)-алкила; группу -NR₆R₇, где R₆ и R₇ отличаются от водорода или (C₁-C₄)-алкила, или, если R₆ и R₇ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, отличающийся от пирролидинового, пиперидинового или морфолинового цикла; группу -NR₃COOR₈; группу -NR₃SO₂R₉, группу -NR₃CONR₁₀R₁₂; (C₁-C₇)-ацил; (C₅-C₇)-алкоксикарбонил; группу -CONR₁₀R₁₂; группу -CH₂OH; (C₁-C₇)-алкоксиметил; (C₁-C₇)-ацилоксиметил; (C₁-C₇)-алкиламинокарбонилоксиметил; группу -CH₂NR₁₃R₁₄; группу -CH₂NR₃COR₄; группу NR₃COOR₈; группу -CH₂NR₃COOR₈; группу -CH₂NR₃SO₂R₉; группу -CH₂NR₃CONR₁₀R₁₂; - либо T обозначает группу -CONR₅-, группу -COO-, - либо A обозначает винилен, - либо T-A-Z обозначает группу -SO₂-, образуют другую предпочтительную группу соединений изобретения.

Особенно предпочтительны соединения формулы (IV): в которой R'₃ обозначает водород или метил, - R'₄ обозначает (C₄-C₇)-алкил; фенил, бензил, пиридил или (C₃-C₇)-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими метильными группами, - или R'₃ и R'₄ вместе обозначают группу -(CH₂)_n-, - и "n" обозначает число 3 или 4, также, как их соли.

Соли соединений формул (II), (III) и (IV) согласно настоящему изобретению включают как соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять соответствующее выделение или кристаллизацию соединений формул (II), (III) и (IV), с такими, как пикриновая кислота или щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная или камфорсульфокислота, так и соли, которые представляют собой фармацевтически приемлемые соли, такие, как описанные выше для соединений формулы (I).

1-Бeнзoил-3-(3,4-диxлopфeнил)-3-[3-(4-пивaлoилaминo-4- фенил-пиперидин-1-ил)пропил]пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-бензоиламино-4- фенил-пиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(ацетил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(пирид-2-ил) карбоксамидо-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(изобутил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-валериламино-4- фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(пропионил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(бутирил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(валерил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(изовалерил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, 1-бензоил-3-(3,4-дихлорфенил)-3-/3-(4-(пивалоил-N- метиламино)-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил/пиперидин, в форме рацематов или одного из них (+) - или (-) - энантиомеров, и их соли представляют собой особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно изобретению получают известными способами, в особенности такими, которые описаны в европейских заявках на патент EP-474 561 и EP-512 901.

Один из способов, который пригоден для получения соединений формулы (I), описывается ниже. Согласно этому способу а) соединение формулы: в которой R₁, R₁₁ имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и E обозначает гидроксил или в случае необходимости O-защищенную группу, такую, как, например, тетрагидропиран-2-ил-окси-группа, бензилокси-группа или (C₁-C₄)алкилкарбонилокси-группа, или группу формулы: в которой Ar имеет вышеуказанное значение и R'₂ обозначает R₂, такой, как указан выше для формулы (I), или обозначает предшественник R₂, имея в виду, что, когда R'₂ обозначает гидроксил или амино-группу, то эти группы могут быть защищены, обрабатывают: - либо функциональным производным кислоты формулы: HOCO - A - Z, 3 в которой A и Z имеют вышеуказанное для формулы (I) значение, если нужно получить соединение формулы (I), где Т обозначает -CO-, - либо галогенированным производным формулы: Гал - CH₂ - A - Z 4 в которой Гал обозначает галоген, предпочтительно бром или хлор, если нужно получить соединение формулы (I), где T обозначает -CH₂-, - либо хлорформиатом формулы: ClCOO - A - Z, 5 если нужно получить соединение формулы (I), где Т обозначает -COO-, - либо изоцианатным производным формулы O = C = N - A - Z, 6 если нужно получить соединение формулы (I), где T обозначает -CONH- - либо карбамоилхлоридом формулы если надо получить соединение формулы (I), где Т обозначает -CONR₅-, где R₅ отличным от водорода, - либо бензолсульфонилхлоридом формулы: ClSO₂ - Z 7а если надо получить соединение формулы (I), в которой -T-A- обозначает -SO₂-, для получения соединения формулы: б) в случае необходимости удаляют O-защитную группу путем воздействия кислоты или основания, в) полученный спирт формулы: обрабатывают соединением формулы: W - SO₂ - Cl 9а в которой W обозначает метильную, фенильную, толильную, трифторметильную группу; г) полученный сульфаонат формулы: вводят во взаимодействие со вторичным амином формулы: в которой Ar и R'₂ имеют вышеуказанные значения, д) после возможного удаления защиты с гидроксильной или амино-группы, обозначаемой R'₂, или возможного превращения R'₂ в R₂, полученный продукт при необходимости превращают в одну из его солей.

Соединение 9а, получаемое на стадии В) предпочтительно представляет собой метансульфонилхлорид, и, следовательно, в соединении 10 стадии г) W предпочтительно обозначает метильную группу.

Если в соединении формулы 1 E обозначает группу: то способ включает только стадии а) и д).

Согласно одному варианту способа: - а1) аминофункцию соединения формулы 1 защищают защитной группой с получением соединения формулы: в которой E, R₁, R₁₁ имеют вышеуказанное значение и Pr обозначает азотзащитную группу, например трет-бутоксикарбонил (Boc), тритил, бензил, - б1) в случае необходимости удаляют O-защитную группу путем воздействия кислоты или основания, - в1) таким образом полученный спирт формулы: обрабатывают соединением вышеописанной формулы: (9а) - г1) таким образом полученный сульфонат формулы: вводят во взаимодействие со вторичным амином: для получения соединения формулы: - д1) осуществляют удаление защиты с азота в кислой среде, - е1) таким образом полученное соединение формулы: обрабатывают одним из вышеописанных соединений 3, 4, 5, 6, 7 или 7a, - ж1) после возможного удаления защиты с гидроксильной или амино-группы, обозначаемой R'₂, или возможного превращения R'₂ в R₂, полученный продукт формулы (I) при необходимости превращают в одну из его солей.

Соединение 9а, получаемое на стадии в1), предпочтительно представляет собой метансульфонилхлорид и, следовательно, в соединении 14 стадии г1) W предпочтительно обозначает метильную группу.

O-защитные группы, в случае необходимости используемые для получения соединения формулы (I), в которой R₂ обозначает гидроксил, представляют собой хорошо известные специалисту классические O-защитные группы, такие, как указанные выше для E.

N-защитные группы, в случае необходимости используемые для получения соединения формулы (I), в которой R₂ обозначает амино-группу, представляют собой классические, хорошо известные специалисту, N-защитные группы, такие, как например, тритильная группа, метокситритильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа.

Более конкретно, если в качестве O-защитной группы используют ацетильную группу, то получают соединение формулы (I), в которой R₂ обозначает ацетокси-группу, или, если в качестве N-защитной группы используют трет-бутоксикарбонильную группу, то получают соединение формулы (I), в которой R₂ обозначает трет-бутоксикарбониламино-группу.

Конкретные предпочтительные условия осуществления вышеуказанных стадий указываются ниже и иллюстрируются в примерах.

На стадии а), функциональным производным кислоты 3 может быть сама кислота или одно из ее функциональных производных, которые реагируют с аминами, например, ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид, или активированный сложный эфир, например, сложный пара-нитрофенильный эфир.

Когда используют саму кислоту формулы 3, то работают в присутствии агента сочетания, используемого в химии пептидов, такого, как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфония, в присутствии основания, такого, как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при температуре от 0^oC до комнатной температуры.

Когда используют хлорангидрид кислоты, то реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого, как триэтиламин или N-метилморфолин, и при температуре от -60^oC до комнатной температуры.

Когда используют галогенированное производное формулы 4, то реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого, как трет-бутилат калия, гидрид натрия или диизопропиламид лития, и при температуре 0-80^oC.

Когда используют хлорформиат формулы 5, то реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и при температуре от 0^oC до комнатной температуры.

Когда используют изоцианат формулы 6, то реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или бензол, и при температуре от -70^oC до комнатной температуры.

Когда используют карбамоилхлорид формулы 7, то реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как толуол или 1,2-дихлорэтан, при температуре 0-110^oC и в присутствии основания, такого, как триэтиламин.

Когда используют бензолсульфонилхлорид формулы 7а, то реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и при температуре от -20^oC до комнатной температуры.

Соединение формулы 8, полученное таким образом, на стадии б) подвергают при необходимости операции удаления защитных групп согласно известным специалисту способам. Например, когда E обозначает тетрагидропиран-2-ил-окси-группу, то удаление защиты осуществляют путем кислотного гидролиза, используя соляную кислоту в растворителе, таком, как простой эфир, метанол или смесь этих растворителей, или используя пиридиний-п-толуолсульфонат в растворителе, таком, как метанол, или используя смолу Amberlyst в растворителе, таком, как метанол. Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры рефлюкса. Когда E обозначает бензоилокси-группу или (C₁-C₄)-алкилкарбонилокси-группу, то удаление защитных групп осуществляют путем гидролиза в щелочной среде, используя, например, гидроксид, щелочного металла, такой, как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в инертном растворителе, таком, как вода, метанол, диоксан или смесь этих растворителей, при температуре от 0^oC до температуры рефлюкса.

На стадии в) реакцию спирта формулы 9 с сульфонилхлоридом формулы 9а предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого, как триэтиламин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, бензол или толуол, при температуре от -20^oC до температуры рефлюкса.

Когда соединение формулы 10 вводят во взаимодействие с соединением формулы 11 (стадия г), то реакцию осуществляют предпочтительно в инертном растворителе, как N, N-диметилформамид, ацетонитрил, метиленхлорид, толуол или изопропанол, в присутствии или в отсутствие основания. Когда используют основание, то его выбирают среди органических оснований, таких, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, или среди карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов, таких, как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. В отсутствие основания, реакцию проводят при использовании избытка соединения формулы 11 и в случае необходимости в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид калия или йодид натрия. Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до 100^oC.

Таким образом, полученные продукты формулы (I) выделяют в форме свободного основания, или в виде соли, согласно классическим способам.

Когда соединение формулы (1) получают в форме свободного основания, то перевод его в соль осуществляют путем обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. При обработке свободного основания, растворенного, например, в простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, или в спирте, таком, как пропан-2-ол, или в ацетоне, с помощью раствора выбранной кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, которую выделяют классическими способами.

Так, например, получают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, нафталин-2-сульфонат, бензолсульфонат.

По окончании реакции, соединения формулы (1) могут быть выделены в виде одной из их солей, например, в виде хлоргидрата или оксалата в этом случае, если необходимо, свободное основание может быть получено путем нейтрализации вышеуказанной соли с помощью неорганического или органического основания, такого, как гидроксид натрия или триэтиламин, или с помощью карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого, как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Замещенные пиперидины формулы 11 известны или их получают известными способами.

Соединения формулы 11 обычно получают в защищенной на азоте пиперидина форме, их можно получать путем удаления защиты с самих соединений формулы 11. Например, когда Ar обозначает пирид-2-ил, то 2-бром-пиридин вводят во взаимодействие с N-бензил-4-пиперидином в растворителе в присутствии бутиллития с целью получения N-бензил-4-гидрокси-4-пирид-2-ил-пиперидина, затем путем удаления защитной группы в основной среде получают 4-гидрокси-4-пирид-2-ил-пиперидин.

Соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает гидроксил, и которые содержат защитную группу на азоте пиперидина, можно подвергать реакции Риттера путем воздействия ацетонитрила с получением соединений формулы 11, в которой R'₂ представляет собой ацетамидо-группу, согласно методике, описанной в европейской заявке на патент EP-0474561. Путем гидролиза в кислой среде затем получают соединения формулы 11 в которой R'₂ обозначает амино-группу. В случае необходимости можно осуществлять замещение амино-группы группой R₃, представляющей собой (C₁-C₄)-алкил. Соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃COR₄, в которой R₃ представляет собой водород или (C₁-C₄)-алкил и R₄ обозначает водород или, соответственно, (C₁-C₇)-алкил, фенил, бензил, пиридил или (C₃-C₇)-цикло-алкил, в случае необходимости, замещенный, получают путем воздействия муравьиной кислоты в уксусном ангидриде или, соответственно, соответствующего ангидрида (R₄CO)₂O или соответствующего хлорангидрида R₄COCl, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, на соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NHR₃.

В частности, соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃COR₄, в которой R₄ представляет собой этильный радикал, можно получать путем гидрирования, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает акрилоиламино-группу или акрилоил-N-(C₁-C₄)-алкиламино-группу.

Путем взаимодействия хлорформиата ClCOOR₈ получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃COOR₈. Путем воздействия сульфонилхлорида ClSO₂R₉ получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃SO₂R₉. Путем воздействия изоцианата R₁₂N = C = O получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃CONR₁₀R₁₂, где R₁₀ = H. Путем воздействия карбамоилхлорида R₁₂R₁₀NCOCl получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃CONR₁₀R₁₂.

Соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃CONR₁₀R₁₂, также можно получать путем воздействия соединения HNR₁₀R₁₂ с соединением формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₃COOR₈, где R₈ = фенил.

Само собой разумеется, что реакции получения соединений формулы 11, где R'₂ обозначает -NHR₃, -NR₃COOR₈, -NR₃SO₂R₉ или -NR₃CONR₁₀R₁₂, можно прямо переносить на получение соединений формулы 11, где R'₂ обозначает -CH₂NHR₃, -CH₂NR₃COOR₈, -CH₂NR₃SO₂R₉ или -CH₂NR₃CONR₁₀R₁₂.

Соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает группу -NR₆R₇, в которой R₆ и R₇ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероцикл, получают по способу, описанному в Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827.

Соединение формулы 11, в которой R'₂ представляет собой гидроксиметильную группу, получают путем восстановления соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает метоксикарбонил, с помощью такого восстановителя, как литийалюминийгидрид. Путем взаимодействия хлорангидрида кислоты с 2-7 C-атомами с соединением формулы 11, в которой R'₂ обозначает гидроксилметил, получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает (C₂-C₇)-ацилоксиметил. Путем воздействия муравьиной кислоты получают соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает формилоксиметил. Путем воздействия карбамоилхлорида (C₁-C₇)-алкил-NHCOCl на соединение формулы 11, в которой R'₂ обозначает гидроксиметил, получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает (C₁-C₇)алкиламинокарбонилоксиметил.

Соединение формулы 11, в которой Ar и R'₂ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу формулы: получают по способу, описанному в J. Heteroc. Chem., 1969, 6, 475.

Путем воздействия хлорангидрида кислоты с 2-7 C-атомами на соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает гидроксил, получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает (C₂-C₇)-ацилокси-группу, путем воздействия муравьиной кислоты получают соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает формилокси-группу.

Для получения соединения формулы 11, в которой R'₂ обозначает R₄CONR₃-группу, где R₃ и R₄, образующие вместе группу -(CH₂)₃- или -(CH₂)₄-, поступают согласно J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.

Превращение заместителя R₂ = циано-группа в заместитель R₂ = аминометильная группа можно осуществлять путем каталитического гидрирования либо соединения формулы 11, либо соединения формулы (I). Путем соответствующих реакций тогда получают соединения согласно изо