Производные 6-(2-имидазолиниламино)хинолина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антагонистической активностью в отношении --2- адренорецепторов

Производные 6-(2-имидазолиниламино)хинолина и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антагонистической активностью в отношении --2- адренорецепторов

Реферат

 

Производные 6-(2-имидазолиниламино)хинолина, где R -незамещенный C₁-C₃алкил; R' - незамещенный C₁-C₃алкил, незамещенная алкоксигруппа; R'' - Н, незамещенный C₁-C₃алкил, незамещенная алкоксигруппа, хлор или цианогруппа, обладают антагонистической активностью в отношении -2-адренорецепторов. 2 c. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к некоторым замещенным 6-(2-имидазолиниламино)хинолиновым соединениям. Было найдено, что эти соединения являются селективными агонистами альфа-2-адреноцепторов и пригодны для лечения одного или нескольких респираторных нарушений, в частности назальной закупорки (застоя); глазных нарушений, в частности глаукомы, и желудочно-кишечных нарушений, в частности диареи.

Информация, относящаяся к альфа-адренергическим рецепторам, агонистам и антагонистам, в общем, и относящаяся к соединениям, близким по строению к соединениям настоящего изобретения, описывается в следующих работах: Timmermans, P. B. M.W.M., F.T.Chiu and M.J.C. Thoolen, "12.1 -Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes and Receptors, P. G.Sammes and J.B.Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P. B. M.W.M. and P.A. van Zweiten, - Adrenoceptor Agonist and Antagonist", Drugs of Future, Vol. 9, N 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A. A. H.P., J.E.Leysen, F.H.L.Awouters and C.J.E.Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ₁- and ₂- Selectivity of Test Compounds; (2) - Adrenoreceptor Agonist", European Lournal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B.Wiffert, H.Batink and P. A. van Zweiten, "Quantitative Relationship between - Adrenergic Activity and Binding Affinity of - Adrenoceptor Agonist and Antagonist", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (19*4), pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P. B. M. W.M. Timmermans and P.A. van Zwieten, "Selecttivity of Some Alpha - Adrenoceptor Agonist for Peripheral ₁- and ₂- Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, N 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, С.В., J.C.Doxey, P.L. Myers, M.Myers, C.F.C.Smith and M.R.Stillings, "Effect of 1,4-Dioxany Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard - Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622, Chapieo, C. B. , R.C.M.Butler, D.C.England, P.L., Myers, A.G.Roach/ С.F.С. Smith, M. R. Stillings and I.F.Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the - Adrenoreceptor Partial Agonist Clondige", J.Med.Chem., Vol 32 (1989), pp. 1627-160; Clare, К.A., M.C. Scrutton and N.T.Thompson, "Effect ₂- Adrenoceptor Agonist and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylat Cyclase Activity in, Human Platelets", Br.J.Pharmac., Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U. S. Patent N 3890319 issued to Danielewicz, Snarey and Thomas on June 17, 1975; and U.S. Patent N 5091528 issued to Gluchowski on February 25, 1992. Однако много соединений, близких по строению соединениям настоящего изобретения, не обладают желаемой активностью и специфичностью при лечении респираторных, глазных и желудочно-кишечных нарушений.

К предмету настоящего изобретения имеет отношение, в частности, тот факт, что соединения, которые, как показано, являются эффективными назальными противозастойными средствами, часто оказывается обладают нежелательными побочными эффектами, например вызывают гипертензию и бессонницу. Имеется нужда в новых лекарственных средствах, которые обеспечивают облегчение назальной заложенности и не вызывают эти нежелательные побочные действия.

Целью изобретения является предложение соединений, обладающих значительной активностью в предупреждении и лечении назальной заложенности.

Дополнительной целью изобретения является предложение таких соединений, которые не вызывают гипотензию, сонливость, гипертензию, бессонницу или другие нежелательные побочные эффекты.

Целью изобретения является также предложение соединений для лечения кашля, хронического закупоривающего легочного заболевания (CODO) и/или астмы.

Целью изобретения является также предложение соединений для лечения глаукомы и/или диареи.

Еще одной целью изобретения является предложение таких соединений, которые обладают хорошей активностью при пероральном и/или местном дозированном введении.

Изобретение относится к соединениям, имеющим следующее строение: (a) R представляет собой незамещенный C₁-C₃-алкил или C₂-C₃-алкенил; (b) R' выбирают из незамещенного C₁-C₃-алкила или C₂-C₃-алкенила; незамещенной C₁-C₃-алкилтио- или алкоксигруппы; гидроксигруппы; меркаптогруппы; и галогена и (c) R'' выбирают из водорода, незамещенного C₁-C₃-алкила или C₂-C₃-алкенила; метила, монозамещенного гидрокси-, меркапто- или аминогруппой; незамещенной C₁-C₃-алкилтио- или алкоксигруппы; аминогруппы; незамещенного амида; незамещенной или C₁-C₃-замещенной амидогруппы; галогена, незамещенного сульфоксида, незамещенного сульфонила и цианогруппы; фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для предупреждения или лечения респираторных, глазных и/или желудочно-кишечных нарушений.

Используемый в изобретении термин "алкил" обозначает нормальную или разветвленную углеводородную цепь, насыщенную, незамещенную или замещенную. Если не оговорено особо, предпочтительный алкил является C₁-C₃-алкилом, конкретно C₂-алкилом, и особенно метилом, предпочтителен алкил незамещенный.

Используемый в описании термин "алкенил" обозначает углеводородный заместитель с одной двойной связью, который имеет нормальную или разветвленную цепь и не замещен или замещен.

Используемый в описании термин "алкилтиогруппа" обозначает заместитель, имеющий строение Q-S-, где Q представляет собой алкил.

Используемый в описании термин "алкоксигруппа" обозначает заместитель, имеющий строение Q-O-, где Q представляет собой алкил.

Используемый в описании термин "амид" обозначает заместитель, имеющий формулу NH₂-CO-, где один или оба атома водорода у азота могут быть замещены алкилом.

Используемый в описании термин "амидогруппа" обозначает заместитель, имеющий формулу H-CO-NH, где водород у атома углерода может быть замещен алкилом.

Используемый в описании термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Используемый в описании термин "сульфоксид" обозначает заместитель, имеющий формулу HSO, где водород может быть замещен алкилом.

Используемый в описании термин "сульфонил" обозначает заместитель, имеющий формулу HSO₂-, где водород может быть замещен алкилом.

Соединения Изобретение включает новые соединения, имеющие следующую формулу: В указанной выше формуле R представляет собой незамещенный C₁-C₃-алкил или алкенил, имеющий от 2 до 3 атомов углерода, R предпочтительно является алкилом. R более предпочтительно является метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом.

В указанной выше формуле R' выбирают из незамещенного C₁-C₃-алкила или алкенила, имеющего от 2 до 3 атомов углерода; незамещенной алкилтио- или алкоксигруппы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; гидроксигруппы; тиоловой группы и галогена. R' предпочтительно является алкилом, более предпочтительно метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом. R', когда он представляет собой алкилтио- или алкоксигруппу, предпочтительно насыщен, также предпочтительно является C₁- или C₂-группой, более предпочтительно метилтио- или метоксигруппой. R', когда он является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром, более предпочтительно хлор.

В указанной выше формуле R'' выбирают из водорода; незамещенного C₁-C₃-алкила или алкенила, имеющего от 2 до 3 атомов углерода; метила, монозамещенного гидрокси-, меркапто- или аминогруппой; незамещенной алкилтио- или алкоксигруппы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; аминогруппы; галогена; незамещенного амида; амидогруппы, незамещенной или замещенной C₁-C₃-алкилом или алкенилом, имеющим от 2 до 3 атомов углерода; незамещенного сульфонила и цианогруппы. R'', который является алкилом или алкенилом, предпочтительно незамещен. R'' также предпочтительно является алкилом, более предпочтительно метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом. R'', который является алкилтио- или алкоксигруппой, предпочтительно насыщен, также предпочтительно является C₁- или C₂-группой, более предпочтительно является метилтио- или метоксигруппой. R'', который является галогеном, предпочтительно хлор или особенно фтор. R'', который представляет собой амидогруппу, предпочтительно незамещен или замещен метилом или этилом. R'' предпочтительно является также цианогруппой.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу где R, R' и R'' имеют значения, указанные в таблице 1(см. в конце описания).

Соединения изобретения, в частности, пригодны для лечения назальной заложенности, связанной с аллергией, простуды и других заболеваний носа, связанных с назальной заложенностью, а также их последствий (осложнений), например синусита и отита. В то же время было найдено, что нежелательных побочных эффектов, например гипотензию, сонливость, гипертензию или бессонницу, можно избежать. Не ограничиваясь конкретным механизмом действия, полагают, что соединения настоящего изобретения имеют преимущества перед аналогичными соединениями при лечении назальной заложенности благодаря их способности взаимодействовать с альфа-2-адреноцепторами. Найдено, что соединения изобретения являются агонистами альфа-2-адреноцепторов, которые вызывают сужение периферических сосудистых каналов в носовых раковинах. Найдено, что соединения изобретения обладают только слабой активностью альфа-1-антагониста и обладают слабым действием или не обладают действием на центральную нервную систему.

Соединения изобретения пригодны также для лечения глазных нарушений, связанных с повышенным внутриглазным давлением, например глаукомы. Соединения вводят перорально или местно в виде капель, гелей или кремов непосредственно на поверхность глаза млекопитающего.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения нарушения двигательной функции жедудочно-кишечного тракта, например диареи, путем действия, направленного против сократительной и секреторной функции кишечно-желудочного тракта.

Фармакологическую активность и селективность соединений изобретения можно определить при помощи описанных методик испытания. Альфа-2-селективность данных соединений определяют путем измерения сродства к связыванию рецептора и in vitro функциональной активности в ряде тканей, которые, как известно, содержат альфа-2- и/или альфа-1-рецепторы (Смотри, например, The Alpha-2-Adrenergic Receptors. L.E.Limbird, ed., Humana Press, Cliffon, NJ). Обычно на грызунах и других видах животных проводят in vivo следующие испытания. Действие на центральную нервную систему определяют путем измерения двигательной активности в виде индекс седдативности. (Смотри, например, Spyraki, С. and H.Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2-Adreno-receptors", J.Neural Trans., Vol. 54 (1982), pp. 153-263). Активность средства против назальной заложенности измеряют при помощи риноманометра, оценивая сопротивляемость назального дыхательного пути. (Смотри, например, Salem, S. and E.Clemente, "A new Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolarynng, Vol. 96 (1972), pp. 524-529). Антиглаукомную активность определяют измерением внутриглазного давления (Смотри, например, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aquous Human Dynamics", Pharmacol. Rev., Vol. 13 (1981), pp. 133-153). Антидиарейную активность определяют измерением способности соединений ингибировать индуцированную простагландинами диарею. (Смотри, например, Thollander, M., P.Hell-strom and T.Svensson, "Suppression of Castor oil-induced Diarrhea by Alpha-2-Adrenoceptor Agonist", Aliment. Pharmacol. Therap. , Vol. 5 (1991), pp. 255-262). Антиастматическую активность определяют измерением действия соединения на бронхостеноз, связанный с легочными антигенными стимулами, например вдыхаемыми антигенами (Смотри, например, Chang, J.J. Musser and J. Hind, "Effect of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity, Wy45911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", Int. Arch. Allergy Appl. Immun., Vol. 86 (1988), pp. 48-54 and Delehunt, J.A.Perruchound, L. Yerger, B.Marchette, J.Stevenson and W.Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Cheep", Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 130 (1984), pp. 784-754). Противокашлевую активность определяют измерением числа и латентности кашлевой реакции на респираторные антигенные стимулы, например вдыхаемую лимонную кислоту. (Смотри, например, Call-way, J. and R.King, "Effect of inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABA -Receptor Agonists on Citric Acid-indused Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J. Pharmacol., Vol. 220 (1992), pp. 187-195).

Соединения настоящего изобретения синтезируют при помощи общих способов, приведенных в конце описания.

В указанной выше схеме, где R' представляет собой алкокси- или алкилтиогруппу, соответствующие гидрокси- или меркаптосоединения получают из конечных соединений при помощи стандартных методик дезалкилирования (Bhatt, et al. , "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281). В указанной выше схеме, когда R'' представляет собой цианогруппу, цианогруппу можно превратить в замещенный метил или амид обычными превращениями функциональных групп (Смотри March, Advanced Organic Chemistry, 3-rd td., Wilew, 1985).

Следующие неограничивающие примеры (см. в конце описания) описывают детали синтеза соединений 6-(2-имидазолиниламино)хинолина настоящего изобретения, имеющих общую формулу: Пример 2. Дигидрохлоридная соль 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино) хинолина 5,8-диметилхинолин. К смеси 5,13 г 2,5-диметиланилина (42,13 ммоль), 12,78 г глицерина (138,8 ммоль) и 8,53 г (20 ммоль) гидрата пентоксида мышьяка (As₂O₅H₂O, 54% As), в атмосфере аргона в 1-литровой 3-горлой круглодонной колбе, оборудованной механической мешалкой, добавляют 12,57 г (128,2 ммоль) серной кислоты (смесь разогревается). Полученный при перемешивании горячий раствор нагревают при 140-150^oC в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно подщелачивают до pH 10, добавляя 28-30%-ный раствор гидроксида аммония. Спустя 10 минут основной раствор подкисляют до pH 5, добавляя ледяную уксусную кислоту, и экстрагируют хлористым метиленом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают водой (2 раза по 300 мл) и рассолом (2 раза по 300 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан, получая 3,94 г 5,8-диметилхинолина в виде желтого масла.

Спектр протонного магнитного резонанса (ПМР) (300 МГц, дейтерометанол) , м.д.: 2,4 (с, 3H) 2,6 (с, 3H) 7,0 (д, 1H, J = 7,2 Гц) 7,2 (д, 1H, J = 7,2 Гц) 7,3 (дд 1H, J = 8,5 и 4,3 Гц) 8,1 (дд, 1H, J = 8,5 и 1,7 Гц) 8,7 (дд, 1H, J = 8,5 и 1,7 Гц), с - синглет; д - дублет; т - триплет; м - мультиплет; ш. - широкий Спектр Ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹³C) (дейтерометанол) : 17,1 120,1 126,4 127,4 129,2 133,1 133,2 133,7 146,6 148,0 Масс-спектр (Cl), m/z 158 (M + H)⁺.

5,8-диметил-6-нитрохинолин. В атмосфере аргона охлаждают до 0^oC 5,8-диметилхинолин (1,25 г 8,0 ммоль) в круглодонной колбе (на 250 мл) на бане со льдом и солью. Добавляют 12,57 г (128,2 ммоль) серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5^oC. Раствор оставляют перемешиваться несколько минут, затем его охлаждают до температуры -15^oC на бане с этиленгликолем и сухим льдом. По каплям из шприца добавляют 69-71%-ный раствор азотной кислоты (1,7 мл, 27,0 ммоль) в 50 мл серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала -3^oC. Через 10 минут после завершения добавления реакционную смесь выливают на лед и медленно подщелачивают до pH 10, добавляя 28-30%-ный раствор гидроксида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по 500 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 15% этилацетата в гексане, получая 0,61 г (38%) 5,8-диметил-6-нитрохинолина.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 1,9 (с, 3H) 2,5 (с, 3H) 6,4 (с, 1H) 7,3 (дд, 1H, J = 7,9 и 4,7 Гц) 7,6 (дд, 1H, J = 7,9 и 1,5 Гц) 8,7 (дд, 1H, J = 4,7 и 1,5 Гц, CH).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 13,9 17,7 123,1 124,6 127,7 128,4 135,7 138,1 145,4 147,5 151,0 Масс-спектр (Cl), m/z 203 (M + H)⁺.

5,8-диметил-6-аминохинолин. К раствору 1,41 г (6,97 ммоль) 5,8-диметил-6-нитрохинолина в 20 мл этанола в атмосфере аргона добавляют 1,21 г (21,67 ммоль) порошка железа и 2,56 г (42,63 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют другую порцию 1,23 г (22,02 ммоль) железа и 2,49 г (41,47 ммоль) ледяной уксусной кислоты и кипятят еще 1 час. Реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают до pH 10, добавляя насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом (4 раза по 30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 0,94 г 5,8-диметил-6-аминохинолина. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,3 (с, 3H) 2,7 (с, 3H) 3,8 (ш. с, 2H) 7,0 (с, 1H) 7,3 (дд, 1H, J = 8,6 и 4,2 Гц) 8,2 (дд, 1H, J = 8,6 и 1,5 Гц) 8,7 (дд, 1H, J = 4,2 и 1,5 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С (дейтерохлороформ) : 11,1 18,3 109,8 120,7 122,0 128,8 130,7 135,6 141,4 143,9 144,9 5,8-диметил-6-изотиоцианатохинолин. По каплям добавляют 0,4 мл (5,25 ммоль) тиофосгена в раствор 0,85 г (4,94 ммоль) 5,8-диметил-6-аминохинолина в 50 мл воды и 0,45 мл 36-38%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 10 минут, и за это время образуется желтый осадок. В реакционную смесь добавляют 52 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, и сразу же образуется белый осадок. Реакционную смесь оставляют перемешиваться 10 минут, затем экстрагируют хлористым метиленом (3 раза по 100 мл). Органический слой концентрируют до малого объема и остаток фильтруют через слой силикагеля, который промывают 25% этилацетата в гексане. Фильтрат выпаривают, получая 0,88 г 5,8-диметил-6-изотиоцианатохинолина.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,5 (с, 3H) 2,6 (с, 3H) 7,3 (с, 1H) 7,4 (дд, 1H, J = 8,6 и 4,2 Гц) 8,1 (дд, 1H, J = 8,6 и 1,7 Гц) 8,8 (дд, 1H, J = 4,2 и 1,7 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 13,7 17,9 121,4 127,3 127,7 127,8 132,7 136,0 137,0 146,0 149,1.

ИК-спектр (в пленке), NCS: 2122 см^-1. Масс-спектр (Cl), m/z 215 (M + H)⁺.

N-(5,8-Диметил-6-хинолинил)-N'-2-аминоэтилтиомочевина.

В раствор 0,4 мл (5,98 ммоль) 1,2-этилендиамина в 4 мл толуола в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 0,18 г (0,84 ммоль) 5,8-диметил-6-изотиоцианатохинолина в 4 мл толуола. В ходе добавления образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Выпаривают толуол и желто-белое твердое вещество сушат в вакууме 20 минут, получая 0,34 г N-(5,8-диметил-6- хинолинил)-N'-2-аминоэтилтиомочевины. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерометанол) , м.д.: 2,5 (с, 3H) 2,7 (с, 3H) 2,8 (т, 2H, J = 6,4 Гц) 3,6 (т, 2H, J = 6,4 Гц) 7,4 (с, 1H) 7,5 (дд, 1H, J = 8,6 и 4,3 Гц) 8,5 (дд, 1H, J = 8,6 и 1,6 Гц) 8,8 (дд, 1H, J = 4,2 и 1,6 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерометанол) : 13,3 18,0 45,3 47,8 121,4 128,0 128,1 128,4 130,6 133,5 134,7 148,9 181,8.

Масс-спектр (Cl), m/z 275 (M + H)⁺.

Дигидрохлоридная соль 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино)хинолина.

Смесь 0,31 г (1,13 ммоль) N-(5,8-диметил-6-хинолинил)-N'-2- аминоэтилтиомочевины и 0,47 г (1,48 ммоль) ацетата ртути в 15 мл этанола нагревают до кипения. Спустя несколько минут кипячения с обратным холодильником реакционная смесь становится черной. Эту реакционную смесь фильтруют через Целит, промывая твердое вещество этанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток растворяют в воде и подщелачивают до pH 10, добавляя насыщенный раствор карбоната калия. Продукт экстрагируют хлороформом (3 раза по 100 мл). Органический слой выпаривают до малого объема на роторном испарителе, затем фильтруют через слой силикагеля, элюируя смесью 20% метанола (насыщен аммиаком) в хлороформе, получая 0,13 г 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино)хинолина. Это твердое вещество растворяют в метаноле, замораживают в ледяной бане и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Весь продукт растворяется при барботировании газообразного хлористого водорода в смесь. Метанол выпаривают на роторном испарителе, получая 0,08 г дигидрохлоридной кислой соли 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино)хинолина. Т. пл. 150^oC (разлагается).

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерометанол) м.д.: 2,8 (с, 3H) 2,9 (с, 3H) 3,8 (с, 4H) 8,2 (с, 1H) 8,2 (дд, 1H, J = 8,7 и 5,4 Гц) 9,2 (дд, 1H, J = 5,4 и 1,4 Гц) 9,5 (дд, 1H, J = 8,7 и 1,4 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерометанол) : 12,2 16,1 43,0 122,9 129,5 133,9 134,1 134,3 134,4 136,9 144,2 145,3 159,0.

Масс-спектр (CI/CH₄), m/z 241 (M + H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₄H₁₈N₄Cl₂, %: C - 53,68; H - 5,79; N - 17,89 Найдено, %: C - 53,61; H - 5,55; N - 17,41.

Масс-спектр HR, m/z (M + H) вычислено - 241,1453; найдено 241,1467.

Пример 3. Дигидрохлоридная соль 6-(2-имидазолиниламино)-4,5,8- триметилхинолина, моногидрат 4,5,8-триметил-6-нитрохинолин. Смесь 2,5-диметил-4-нитроанилина (0,96 г 5,7 ммоль), гексагидрата треххлористого железа (2,5 г 9,24 ммоль), хлорида цинка (94 мг 0,69 ммоль) и 0,48 мл 12 н. соляной кислоты в 8 мл этанола нагревают до 60^oC. К этой смеси по каплям, в течение 3 ч добавляют 0,73 мл (300,8 ммоль) 1,1,3-триметоксибутана в 5 мл этанола с помощью поршневого насоса. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 10%-ный водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагируют хлористым метиленом (6 раз по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза по 200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха на роторном испарителе. Продукт очищают на аспирационной вакуумной колонке, используя градиентное элюирование от 10% этилацетата в гексане до 25% этилацетата в гексане, получая 0,6 г 4,5,8-триметил-6-нитрохинолина в виде твердого вещества с Т.пл. 119-121^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,77 (с, 3H) 2,8 (с, 3H) 2,93 (с, 3H) 7,29 (д, 1H, J = 4,4 Гц) 7,7 (с, 1H) 8,81 (д, 1H, J = 4,4 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 18,78 19,27 25,64 122,42 125,51 127,30 128,78 137,94 147,15 148,74 149,93.

Масс-спектр (Cl), m/z 217 (M + H)⁺.

4,5,8-триметил-6-аминохинолин. Смешивают 0,60 г (2,77 ммоль) 4,5,8-триметил-6-нитрохинолина, 40 мл этанола и 3,13 г (13,8 ммоль) дигидрата хлористого олова и нагревают до кипения. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают ее на измельченный лед (50 г) и подщелачивают 24 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Эту смесь экстрагируют хлороформом (3 раза по 100 мл), сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на колонке, элюируемой смесью 25% этилацетата в гексане, получая 0,37 г 4,5,8-триметил-6-аминохинолина в виде твердого вещества с Т. пл. 159,5-160,5^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,51 (с, 3H) 2,68 (с, 3H) 2,82 (с, 3H) 3,82 (ш. с, 2H) 7,02 (с, 1H) 7,08 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 8,52 (д, 1H, J = 5,0 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 16,48 19,0 25,82 111,2 121,73 124,44 130,2 136,2 142,48 143,16 143,94 144,56.

Масс-спектр (Cl), m/z 187 (M + H)⁺.

4,5,8-диметил-6-изотиоцианатохинолин. Смешивают 0,37 г (1,98 ммоль) 4,5,8-триметил-6-аминохинолина, 0,494 г (2,12 ммоль) ди-2-пиридилтионокарбоната (ДПТ), 52 мг (0,4 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 4 мл хлористого метилена и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют еще 0,1 г ДПТ и смесь перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь выпаривают на роторном испарителе и очищают на аспирационной вакуумной колонке, элюируя 10% этилацетата в гексане, получая 0,4 г 4,5,8-триметил-6-изотиоцианато-хинолина с Т.пл. 122-123^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,71 (с, 3H) 2,83 (с, 3H) 2,89 (с, 3H) 7,20 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 7,41 (с, 1H) 8,72 (д 1H, J = 5,0 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 18,86 19,43 25,81 125,14 127,42 128,63 129,02 136,32 137,68 145,91 147,18 148,50.

Масс-спектр (Cl), m/z 229 (M + H)⁺.

N-(4,5,8-Триметил-6-хинолинил)-N'-2-аминоэтилтиомочевина. В раствор 0,586 мл (8,67 ммоль) 1,2-этилендиамина в 2,5 мл толуола медленно добавляют раствор 0,40 г (1,75 ммоль) 4,5,8-трнметил-6-изотиоцианатохинолина в 10 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем помещают на ночь в холодильник. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, хорошо промывают толуолом и сушат, получая 0,46 г N-(6-(4,5,8-триметил-6-хинолинил)-N'-(2-аминоэтил)тиомочевины с Т.пл. 185-200^oC (разлагается).

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,52-2,62 (м, 8H) 2,72 (ш. т, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,41 (ш. с, 2H) 7,32 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 7,36 (с, 1H) 8,30 (с, 2H) 8,65 (д, 1H, J = 5,0 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 18,16 18,57 25,24 47,13 79,16 124,4 129,01 129,58 134,58 135,09 145,71 146,99 147,97 181,06 Масс-спектр (Cl), m/z 289 (M + H)⁺.

Дигидрохлоридная соль 6-(2-имидазолиниламино)-4,5,8-триметилхинолина, моногидрат Смесь 0,461 г (1,59 ммоль) N-(4,5,8-триметил-6-хинолинил)-N'-2- аминоэтилтиомочевины и 602 мг (1,88 ммоль) ацетата ртути (II) в 20 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через Целит, промывая твердое вещество метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают методом флэш-хроматографии, элюируя смесью 20% метанола в хлористом метилене, содержащем 1% гидроксида аммония. Получают 0,40 г 4,5,8-триметил-6-(2-имидазолиниламино)хинолина. Это твердое вещество растворяют в смеси 0,8 мл 12 н. соляной кислоты и 4 мл метанола. Добавляют 7 мл эфира и дают смеси выдержаться 3 суток при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают эфиром и сушат, получая 0,35 г моногидрата дигидрохлоридной кислой соли 6-(2-имидазолиниламино)-4,5,8-триметилхинолина.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,71 (с, 3H) 2,78 (с, 3H) 3,10 (с, 3H) 3,64 (с, 4H) 5,0-6,0 (ш. с, 1H) 7,71 (с, 1H) 7,81 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 8,41 (с, 1H) 8,93 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 11,20 (с, 1H).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 18,2 18,52 26,26 42,71 125,21 129,88 131,17 131,35 131,91 134,04 139,70 144,34 157,33 158,23.

Масс-спектр (Cl), m/z 255 (M + H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₅H₁₈N₄2HClH₂O, %: C - 52,18; H - 6,42; N - 16,23 Найдено, %: C - 51,94; H - 6,30; N - 16,12.

Пример 4. Дигидрохлоридная соль 5,8-диметил-6-(2- имидазолиниламино)-4-метоксихинолин, полугидрат 5,8-диметил-6-нитро-4-хинолон. Смешивают 5,8-диметилхинолон (5,0 г 28,9 ммоль) и 30 мл серной кислоты и перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Образовавшийся темно-зеленый раствор помещают на баню с ледяной водой и по каплям добавляют 2,73 г 15,4-молярного раствора азотной кислоты (1,9 мл, 29,8 ммоль). Реакционная смесь приобретает красно-оранжевый цвет. После завершения добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться 15 минут в бане с ледяной водой. Затем реакционную смесь выливают в перемешиваемый раствор воды со льдом (400 мл). Смесь приобретает кремово-бежевый цвет, и ей дают перемешаться до тех пор, пока она не нагреется до комнатной температуры. Светло-коричневое твердое вещество фильтруют, промывают водой, сушат в вакууме и перекристаллизуют из этанола, полная 5,8-диметил-6-нитро-4-хинолон в виде желтого твердого вещества с Т.пл. 274-300^oC (разлагается).

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,43 (с, 3H) 2,75 (с, 3H) 5,60 (ш. с, 1H) 6,16 (д, 1H, J = 7,4 Гц) 7,83 (д, 1Н, J = 7,4 Гц) 7,87 (с, 1H).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 17,27 17,6 112,46 123,57 126,6 131,92 139,58 142,48 146,5 179,64.

Масс-спектр (Cl), m/z 219 (M + H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₁H₁₀N₂O₃H₂O, %: C - 55,92; H - 5,12; N - 11,86 Найдено, %: C - 55,69; H - 4,81: N - 11,56.

4-Хлор-5,8-диметил-6-нитрохинолин. Смешивают 2,70 г (12,42 ммоль) 5,8-диметил-6-нитро-4-хинолона и 38,02 г (248,5 ммоль, 23,1 мл) оксихлорида фосфора и нагревают на масляной бане до температуры 95^oC. Протекание реакции прослеживают методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) по расходу исходного материала и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры спустя 2 ч. Реакционную смесь медленно выливают в перемешиваемый раствор воды со льдом (200 мл) и подщелачивают концентрированным гидроксидом аммония. Смесь экстрагируют хлороформом (3 раза по 75 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 2,4 г 4-хлор-5,8-диметил-6-нитрохинолина. Этот продукт с Т.пл. 120-121^oC используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,75 (с, 3H) 2,91 (с, 3H) 7,55 (д, 1H, J = 4,6 Гц) 7,69 (с, 1H) 8,78 (д, 1H, J = 4,6 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 18,96 19,24 123,57 125,13 126,14 126,97 138,62 144,09 149,87 150,69.

Масс-спектр (Cl), m/z 237 (M + H)⁺.

5,8-диметил-4-метокси-6-нитрохинолин. Смешивают 4-хлор-5,8-диметил-6-нитрохинолина (1,52 г, 6,44 ммоль), 2,26 г (41,83 ммоль) метоксида натрия и 25 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона. Протекание реакции прослеживают методом ТСХ и по завершении реакции смесь разбавляют 50 мл метанола и 100 мл воды. Смесь экстрагируют хлористым метиленом (2 раза по 200 мл). Объединенные органические слои сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на колонне, элюируемой смесью 30% этилацетата в гексане, получая 1,26 г 5,8-диметил-4-метокси-6-нитрохинолина в виде твердого вещества с Т.пл. 162-164^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,56 (с, 3H) 2,58 (с, 3H) 3,93 (с, 3H) 7,03 (д, 1H, J = 5,2 Гц) 7,74 (с, 1H) 8,72 (д, 1H, J = 5,2 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 17,93 18,17 56,27 103,42 120,01 122,72 126,27 136,50 148,37 149,07 152,40 165,55.

Масс-спектр (Cl), m/z 233 (M + H)⁺.

6-амино-5,8-диметил-4-метоксихинолин. В колбу загружают 1,16 г (5,0 ммоль) 5,8-диметил-4-метокси-6-нитрохинолина, 5,64 г (25 ммоль) дигидрата хлористого олова и 50 мл этанола. Смесь кипятят 1 ч, разбавляют 100 мл воды и 30 мл концентрированного гидроксида аммония и экстрагируют хлороформом (2 раза по 200 мл). Органический слой сушат над карбонатом калия, фильтруют и растворители выпаривают на роторном испарителе, получая 0,99 г 6-амино-5,8-диметил-4-метоксихинолина. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,53 (с, 3H) 2,56 (с, 3H) 3,93 (с, 3H) 5,15 (ш. с, 2H) 6,83 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 7,12 (с, 1H) 8,37 (д, 1H, J = 5,0 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 15,90 19,06 55,72 101,79 108,60 121,91 122,04 134,24 143,84 144,34 145,11 163,00.

Масс-спектр (Cl), m/z 203 (M + H)⁺.

5,8-диметил-6-изотиоцианато-4-метоксихинолин. Раствор 987 мг (4,9 ммоль) 6-амино-5,8-диметил-4-метоксихинолина, 1,74 г (7,5 ммоль) ди-2-пиридилтионокарбоната в 70 мл хлористого метилена перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют выпариванием на роторном испарителе и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (8/2) гексан/этилацетат, получая 0,5 г 5,8-диметил-6-изотио-цианато-4-метокси-хинолин с Т.пл. 123-124^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,67 (с, 3H) 2,77 (с, 3H) 3,97 (с, 3H) 6,77 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 7,35 (с, 1H) 8,72 (д, 1H, J = 5,0 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 19,54 19,63 56,46 102,59 121,81 128,11 128,75 129,66 136,49 137,09 148,89 150,94 165,71.

Масс-спектр (Cl), m/z 245 (M + H)⁺.

N-(5,8-Диметил-4-метокси-6-хинолинил)-N'-2-аминоэтилтиомочевина.

В 2,25 мл (37 ммоль) этилендиамина по каплям добавляют раствор 501 мг (2,1 ммоль) 5,8-диметил-6-изотиоцианато-4-метоксихинолина в 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают небольшим количеством хлористого метилена, сушат в вакууме, получая 0,49 г N-(5,8-диметил-4-метокси-6-хинолинил)-N'-2-аминоэтилтиомочевины с Т.пл. 185-186^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 2,54 (с, 3H) 2,55 (с, 3H) 2,66 (ш. т, 2H) 3,2-3,6 (м) 3,92 (с, 1H) 6,97 (д, 1Н, J = 5,2 Гц) 7,32 (с, 1H) 8,64 (д, 1H, J = 5,2 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 17,48 18,39 40,48 46,82 55,72 101,91 120,67 128,83 130,32 134,01 134,67 147,90 149,7 164,46 181,24.

Масс-спектр (Cl), m/z 305 (M + H)⁺.

Дигидрохлоридная соль 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино)-4- метоксихинолина, полугидрат.

Смесь 493 мг (1,6 ммоль) N-(5,8-диметил-4-метокси-6-хинолинил)- N'-2-аминоэтилтиомочевины и 537 мг (1,7 ммоль) ацетата ртути в 60 мл этанола перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем фильтруют через Целит. Фильтрат добавляют в 10%-ный водный раствор карбоната калия (100 мл), продукт экстрагируют хлороформом (3 раза по 200 мл). Органический слой сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают до остатка, который очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируемом смесью (1/9) метанол/хлороформ, насыщенной аммиаком, получая 5,8-диметил-6-(2-имидазолиниламино)-4-метоксихинолин. Это твердое вещество растворяют в смеси 0,8 мл 12-нормальной соляной кислоты и 4 мл метанола. Добавляют 7 мл эфира и смесь выдерживают при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая 0,304 г полугидрата дигидрохлоридной кислой соли 5,8-диметил-6-(2- имидазолиниламино)-4-метоксихинолина. Т.пл. выше 300^oC.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), , м.д.: 2,64 (с, 3H) 2,71 (с, 3H) 3,61 (с, 4H) 4,21 (с, 3H) 7,50 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 7,75 (с, 1H) 8,37 (с, 2H) 8,95 (д, 1H, J = 5,0 Гц) 11,12 (с, 1H).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтеродиметилсульфоксид) : 17,85 18,78 43,14 58,84 103,37 120,84 129,1 130,94 133,41 134,48 139,08 146,26 158,42 171,08.

Масс-спектр (CI/CH₄), m/z 271 (M + H)⁺.

Элементный анализ: Вычислено для C₁₅H₁₈N₄O2HCl0,5H₂O, %: C - 51,14; H - 6,01; N - 15,90 Найдено, %: C - 51,01; H - 6,12; N - 15,69.

Пример 5. Соль фумаровой кислоты и 6-(2-имидазолиниламино)-8- метокси-5-метилхинолина, моногидрат 8-Метокси-5-метил-6-нитрохинолин. Смесь 2-метокси-5-метил-4-нитроанилин (30,51 г 167,5 ммоль), гексагидрата треххлористого железа (91,34 г 337,9 ммоль), хлорида цинка (3,07 г, 22,5 ммоль) и 14 мл 12 н. соляной кислоты в 400 мл этанола нагревают до 60^oC. К этой смеси по каплям, в течение 3 ч добавляют 40,36 г (300,8 ммоль) 1,1,3-триметоксипропана в 55 мл этанола с помощью поршневого насоса. Затем смесь оставляют перемешиваться еще в течение 2,5 ч при 60^oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают на роторном испарителе, оставляя небольшой объем. Смесь подщелачивают до pH 10, добавляя насыщенный раствор карбоната калия. Продукт экстрагируют хлороформом (4 раза по 500 мл) и объединенные органические слои выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируемом смесью 45% этилацетата в гексане, получая 1,16 г 8-метокси-5-метил-6- нитрохинолина.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,7 (с, 3H) 4,1 (с, 3H) 7,3 (с, 1H) 7,6 (дд, 1H, J = 8,7 и 4,2 Гц) 8,4 (дд, 1H, J = 8,7 и 1,6 Гц) 9,0 (дд, 1H, J = 4,2 и 1,6 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ) : 13,6 56,4 102,4 121,6 122,9 128,3 134,2 141,3 147,5 151,2 154,3.

Масс-спектр (Cl), m/z 219 (M + H)⁺.

5-метил-6-амино-8-метоксихинолин. Смесь 6,11 г (28,0 ммоль) 5-метил-6-нитро-8-метоксихинолина, 8,69 г (137,8 ммоль) формиата аммония и каталитическое количество (0,6 г) палладия (10%) на угле в 280 мл метанола перемешивают 45 минут при комнатной температуре. Добавляют еще 0,6 г палладия (10%) на угле и смесь перемешивают еще 20 минут. Затем смесь фильтруют через Целит, промывая твердое вещество этанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируемом смесью 30% этилацетата в гексане, получая 4,13 г 5-метил-6-амино-8- метоксихинолина.

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерохлороформ) , м.д.: 2,1 (с, 3H) 3,9 (с, 3H) 6,4 (с, 3H) 7,2 (дд, 1H, J = 8,7 и 4,2 Гц) 7,9 (дд, 1H, J = 8,7 и 1,6 Гц) 8,5 (дд, 1H, J = 4,2 и 1,6 Гц>.

Спектр ЯМР ¹³C (дейтерохлороформ)