Производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола общей формулы I где R - незамещенный C_1-3алкил; R' - водород, незамещенный C_1-3алкил, галоген или циано; R'' - водород или метил, являются агонистами -2-адренорецепторов и пригодны для лечения одного или нескольких респираторных нарушений, в частности назальной заложенности, глазных нарушений, в частности глаукомы, и желудочно-кишечных нарушений, в частности диареи. 2 с. и 20 з. п. ф-лы, 6 табл.

Предмет изобретения относится к определенным замещенным соединениям 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола. Найдено, что данные соединения являются агонистами альфа-адреноцепторов и пригодны для лечения одного или нескольких респираторных нарушений, в частности назальной заложенности (застоя), глазных нарушений, в частности глаукомы, и желудочно-кишечных нарушений, в частности диареи.

Информация, относящаяся к альфа-адренергическим рецепторам, агонистам и антагонистам, в общем, и относящаяся к соединениям, близким по строению к соединениям предмета настоящего изобретения, описывается в следующих работах: Timmermans, P.B.M.W.M., F.Т. Chiu and M.J.M.C. Thoolen, "12.1 -Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes and Receptors, P.G. Sammes and J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. and P.A. van Zweiten, "- Adrenoceptor Agonist and Antagonist", Drugs of Future, Vol. 9, N 1 (January, 1984), pp. 41-55: Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters and C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ₁- and ₂- Selectivity of Test Compounds; (2) -Adrenoreceptor Agonist", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wiffert, H. Batink and P.A. van Zweiten, "Quantitative Relationship between -Adrenergic Activity and Binding Affinity of -Adrenoceptor Agonist and Antagonist", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (19^*4), pp. 495-503; van Meel, J. C.A., A. deJonge, P.B.M.W.M. Timmermans and P.A. van Zwieten, "Selecttivity of Some Alpha a-Adrenoceptor Agonist for Peripheral ₁- and ₂-Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, N 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C Smith and M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxany Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard -Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622, Chapieo, C, B. , R.C.M. Butler, D.C. England, P.L., Myers, A.G. Roach/C.F.C. Smith, M.R. Stillings and I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the -Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", J. Med. Chem., Vot 32 (1989), pp. 1627-160; Clare, К.A., M.C. Scrutton and N. T. Thompson, "Effect ₂-Adrenoceptor Agonist and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylat Cyclase Activity in, Human Platelets", Br. J. Pharmac. , Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U.S. Patent N 3890319 issued to Danielewicz, Snarey and Thomas on June 17, 1975; and U.S. Patent N 5091528 issued to Gluchowski on February 25, 1992. Однако много соединений, близких по строению к соединениям предмета настоящего изобретения, не обладают желаемой активностью и специфичностью при лечении респираторных, глазных или желудочно-кишечных нарушений.

К предмету настоящего изобретения имеет отношение, в частности, тот факт, что соединения, которые, как показано, являются эффективными назальными противозастойными средствами, часто оказывается, обладают нежелательными побочными эффектами, например вызывают гипертензию и бессонницу, особенно при введении системно. Имеется нужна в новых лекарственных средствах, которые обеспечивают облегчение назальной заложенности и не вызывают этих нежелательных побочных действий.

Целью изобретения является предложение новых соединений, обладающих значительной активностью в предупреждении и лечении назальной заложенности.

Дополнительной целью предмета изобретения является предложение таких соединений, которые не вызывают гипотензию, сонливость, гипертензию, бессонницу или другие нежелательные побочные эффекты, особенно при системном введении.

Целью изобретения является также предложение новых соединений для лечения кашля, хронического застойного легочного заболевания (CODO) и/или астмы.

Целью изобретения является также предложение новых соединений для лечения глаукомы и/или диареи.

Еще одной целью изобретения является предложение таких соединений, которые обладают хорошей активностью при пероральном и/или местном дозированном введении.

Предмет изобретения относится к соединениям, имеющим следующее строение: GABA где (a) R представляет собой незамещенный С₁-C₃-алкил или C₂-C₃-алкенил: (b) R' выбирают из водорода, незамещенного C₁-С₃-алкила или C₂-алкенила: незамещенной С₁-С₃-алкилтио- или алкоксигруппы: гидроксигруппы: тиоловой группы; цианогруппы и галогена и (с) R'' выбирают из водорода, метила, этила и изопропила; фармацевтическим композициям, содержащим такие новые соединения, и применению таких соединений для предупреждения или лечения других респираторных, глазных и/или желудочно-кишечных нарушений.

Используемый в описании термин "алкил" обозначает насыщенный углеводородный заместитель, который имеет нормальную или разветвленную цепь и не замещен или замещен.

Используемый в описании термин "алкенил" обозначает углеводородный заместитель с одной двойной связью, который имеет нормальную или разветвленную цепь и незамещен или замещен.

Используемый в описании термин "алкилтиогруппа" обозначает заместитель, имеющий строение Q-S-, где Q представляет собой алкил или алкенил.

Используемый в описании термин "алкоксигруппа" обозначает заместитель, имеющий строение Q-O-, где Q представляет собой алкил или алкенил.

Соединения Изобретение включает соединения, имеющие следующую формулу: В указанной выше формуле R представляет собой незамещенный C₁-C₃алкил или алкенил, имеющий от 2 до 3 атомов углерода, R предпочтительно является алкилом. R более предпочтительно является метилом или этилом.

В указанной выше формуле R' выбирают из водорода; незамещенного C₁-C₃алкила или алкенила, имеющего от 2 до 3 атомов углерода; незамещенной алкилтио- или алкоксигруппы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; гидроксигруппы; тиоловой группы; цианогруппы и галогена. R' предпочтительно является водородом. R' также предпочтительно является алкилом, более предпочтительно метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом.

R', когда он представляет собой алкилтио- или алкоксигруппу, предпочтительно насыщен, также предпочтительно является C1- или C2-группой, более предпочтительно метилтио- или метоксигруппой. R', когда он является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром, или фтор, более предпочтительно хлор или особенно фтор.

В указанной выше формуле R''выбирают из водорода, метила, этила и изопропила, предпочтительно водорода, метила или этила, более предпочтительно водорода и метила и наиболее предпочтительно R''является водородом.

Предпочтительными соединениями предмета изобретения являются соединения, имеющие формулу где R, R' и R'' имеют значения, указанные в табл.1.

Соединения изобретения, в частности, пригодны для лечения назальной заложенности, связанной с аллергией, простуды и других заболеваний носа, связанных с назальной заложенностью, а также их последствий (осложнений), например синусита и отита. В то же время было найдено, что нежелательные побочные эффекты, например гипотензию, сонливость, гипертензию или бессонницу, можно часто избежать. Не ограничиваясь конкретным механизмом действия, полагают, что соединения настоящего изобретения имеют преимущества перед аналогичными соединениями при лечении назальной заложенности благодаря их способности взаимодействовать с альфа-2-адреноцепторами. Найдено, что соединения предмета изобретения являются агонистами альфа-2-адреноцепторов, которые вызывают сужение периферических сосудистых каналов в носовых раковинах.

Конкретные соединения изобретения не обладают или обладают только слабой активностью альфа-1-агониста и оказывают слабое действие или не оказывают действие на центральную нервную систему, даже при системном дозированном введении.

Соединения изобретения пригодны также для лечения глазных нарушений, связанных с повышенным внутриглазным давлением, например глаукомы. Соединения вводят перорально или местно в виде капель, гелей или кремов непосредственно на поверхность глаза млекопитающего.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта, например диареи, воздействием направленных против сократительной и секреторной функции кишечно-желудочного тракта.

Фармакологическую активность и селективность соединений изобретения можно определить при помощи описанных методик испытания. Альфа-2-селективность данных соединений определяют путем измерения средства к связыванию рецептора и in vitro функциональной активности в ряде тканей, которые, как известно, содержат альфа-2- и/или альфа-1-рецепторы (cмотри, например, The Alpha-2-Adrenergic Receptors. L.E. Limbird, ed., Humana Press, Cliffon, NJ). Обычно на грызунах и других видах животных проводят in vivo следующие испытания. Активность их как средств, действующих на центральную нервную систему, определяют путем измерения двигательной активности в виде индекса воздействия седдативным средством (cмотри, например, Spyraki С. and Н. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2-Adrenoreceptors", J. Neural Trans., Vol. 54 (1982), pp. 153-263). Активность как средства против назальной заложенности измеряют при помощи риноманометра, оценивая сопротивляемость назального дыхательного пути (cмотри, например, Salem S. and E. Clemente, "A new Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolarynng, Vol. 96 (1972), pp. 524-529). Антиглаукомную активность определяют измерением внутриглазного давления (cмотри, например, Potter D., "Adrenergic Pharmacology of Aquous Human Dynamics", Pharmacol. Rev., Vol. 13 (1981), pp. 133-153). Антидиарейную активность определяют измерением способности соединений ингибировать индуцированную простагландинами диарею (смотри, например, Thollander, М., P. Hellstrom and Т. Svensson, "Suppression of Castor oil-induced Diarrhea by Alpha-2- Adrenoceptor Agonist", Aliment. Pharmacol. Therap., Vol. 5 (1991), pp. 255-262). Антиастматическую активность определяют измерением действия соединения на бронхостеноз, связанный с легочными антигенными стимулами, например вдыхаемыми антигенами (cмотри, например, Chang, J. J. Musser and J. Hind, "Effect of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity, Wy45911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", Int. Arch. Allergy Appl. Immun. , Vol. 86 (1988), pp. 48-54 and Delehunt, J.A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson and W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Cheep", Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 130 (1984), pp. 784-754). Противокашлевую активность определяют измерением числа и латентности кашлевой реакции на респираторные антигенные стимулы, например вдыхаемую лимонную кислоту (cмотри, например, Callway J. and R. King, "Effect of inhaled Alpha-2- Adrenoceptor and -Receptor Agonists on Citric Acid-indused Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J. Pharmacol., Vol. 220 (1992), pp. 187-195).

Соединения настоящего изобретения синтезируют при помощи общих способов (см. схемы 1-3 в конце описания).

В указанной выше схеме, где R' представляет собой алкокси- или алкилтиогруппу, соответствующие гидрокси- или меркаптосоединения получают из конечных соединений при помощи стандартной методики деалкилирования (Bhatt et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281).

Примеры синтезов Следующие неограничивающие примеры описывают детали синтеза 5-имидазолиниламинобензимидазов.

Пример 1 Синтез дигидробромида 4-метил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола 2,3-Диамино-6-нитротолуол. В раствор 3-метил-2,4- динитроанилина (30 г) в кипящем этаноле (750 мл) добавляют по каплям в течение 90 мин раствор нонагидрата сульфида натрия (109,6 г) в воде (750 мл). В конце добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и затем выливают в лед (2000 г) и оставляют до полного таяния льда. Смесь затем экстрагируют хлористым метиленом и органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена, получая 2,3-диамино-6-нитротолуол в виде оранжевого твердого вещества.

4-Метил-5-нитробензимидазол. Смесь 2,3-диамино-6- нитротолуола (11, 81 г), муравьиной кислоты (88%, 390 мл) и 12 N HCl (38 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют водой (200 мл), затем добавляют гидроксид аммония (28-30%) для установления щелочного значения pH. Суспензию экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния (MgS0₄) и выпаривают, получая 4-метил-5-нитробензамид в виде оранжевого твердого вещества.

1-Трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензамид. Суспензию 4-метил-5-нитробензимидазола (11,25 г), ди-трет-бутилдикарбоната (21,58 г), триэтиламина (11,7 г) и 4-диметиламинопиридина (DМАР) (0,1 г) в смеси метанола (800 мл) и этилацетата (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 10%-ного раствора этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают на роторном испарителе, получая белый твердый продукт, загрязненный желтым маслом. Твердый продукт растворяют в хлористом метилене (CH₂Cl₂) и добавляют гексан в количестве, достаточном для образования осадка. Твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают 50%-ным хлористым метиленом в гексане. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и операцию повторяют до тех пор, пока не осадится белое твердое вещество. Объединенные твердые фракции сушат в вакууме, получая 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5- нитробензимидазол в виде белого твердого вещества.

5-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-4-метилбензимидазол. В раствор 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазола (8 г) в смеси метанола (40 мл) и этилацетата (400 мл) добавляют палладий на угле (Pd/C) (10%, 0,5 г) и формиат аммония (7,27 г). Смесь перемешивают 2 часа при 50^oC, затем фильтруют на целите и твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая чистый 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-4- метилбензимидазол в виде небелого твердого вещества.

1-трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-бензимидазолилизотиоцианат. В раствор ди-2-пиридилтионокарбоната (DPT) (14,3 г) и 4- диметиламинопиридина (0,1 г) в хлористом метилене (500 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 5-амино-1-трет- бутоксикарбонил-4-метилбензимидазола (7,82 г) в хлористом метилене (250 мл). Смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением в качестве элюента 10%-ного этилацетата в гексане, получая 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5- бензимидазолилизотиоцианат в виде белого твердого вещества.

N-(1-трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамид. Раствор 1-трет-бутоксикарбонил- 4-метил-5-бензимидазолилизотиоцианата (7,0 г) в хлористом метилене (600 мл) добавляют по каплям в течение 45 мин в раствор этилендиамина (8 мл) в хлористом метилене (200 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре. В суспензию добавляют диэтиловый эфир (150 мл) и смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Твердую часть отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе, остаток разбавляют хлористым метиленом и добавляют диэтиловый эфир для получения второй порции продукта. Объединенный твердый продукт сушат в течение ночи в вакууме, получая N-(1-трет- Бутоксикарбонил-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамид в виде белого твердого вещества.

1-трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазол. Смесь N-(1-трет- Бутоксикарбонил-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2- аминоэтилтиокарбамида (2,89 г) и ацетата ртути (II) (3,32 г) в смеси метанола (200 мл) и хлороформа (100 мл) перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Полученную черную смесь фильтруют на целите и фильтрат выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на короткой колонке силикагеля с применением в качестве элюента 10%-ного раствора метанола в хлороформе, содержащего 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, отбирают и выпаривают на роторном испарителе, получая 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил- 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол в виде белого твердого вещества.

Дигидробромид 4-метил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола. В раствор 1-трет- бутоксикарбонил-4-метил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола (2,40 г) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) добавляют раствор бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте (30%, 6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре и регулируют выделение газа. После окончания выделения газа (около 1 часа) осадок отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Твердый продукт перекристаллизуют из смеси метанол/диэтиловый эфир и сушат в вакууме, получая дигидробромид 4-метил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола в виде бледно-розового твердого вещества.

Пример 2 Синтез дигидробромида 4-этил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола Дигидробромид 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола получают таким же образом, как дигидробромид 4-метил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола (смотри пример 1), за исключением того, что вместо 2,3-диамино-6-нитротолуола применяют 2- амино-3-этил-4-нитроанилин.

Пример 3 Синтез сесквифумарата 4,7-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола 4,7-Диметилбензимидазол. Смесь 2,3-диамино-п-ксилола (5,1 г), муравьиной кислоты (88%, 200 мл) и 12 N HCl (20 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником 3 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой (100 мл), затем добавляют гидроксид аммония (20-30%) для придания основности смеси. Суспензию экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат над MgSO₄ и выпаривают на роторном испарителе, получая 4,7-диметилбензимидазол в виде желтого твердого вещества.

4,7-Диметил-5-нитробензимидазол. В холодный раствор (ледяная баня) 4,7-диметилбензимидазола (1 г) в концентрированной серной кислоте (8 мл) добавляют по каплям концентрированную азотную кислоту (0,37 мл) в течение 50 мин. Смесь перемешивают еще 30 мин при охлаждении ледяной баней, затем выливают в смесь измельченного льда (30 мл) и гидроксида аммония (30 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над MgSO₄ и выпаривают на роторном испарителе, получая 4,7-диметил-5-нитробензимидазол в виде темного рыжевато-коричневого твердого вещества.

5-Амино-4,7-диметилбензимидазол. В раствор 4,7-диметил-5-нитробензимидазола (1,17 г) в метаноле (150 мл) добавляют Pd/C (10%, 0,16 г) и формиат аммония (1,31 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют на целите, твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 5-амино-4,7-диметилбензимидазол в виде пенообразного красноватого твердого вещества.

4,7-Диметил-5-бензимидазолилизотиоцианат. В раствор ди-2- пиридилтионокарбоната (2,29 г) и 4-диметиламинопридина (0,03 г) в хлористом метилене (150 мл) по каплям добавляют в течение 30 мин раствор 5-амино-4,7-диметилбензимидазола (0,816 г) в метаноле (50 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре, затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании с градиентом 50-80% этилацетата в гексане, получая 4,7-диметил-5-бензимидазолилизотиоцианат в виде белого твердого вещества.

N-(4,7-Диметил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамид. Раствор 4,7-диметил-5-бензимидазолилизотиоцианата (0,59 г) в смеси хлористого метилена (50 мл) и метанола (5 мл) по каплям добавляют в течение 20 мин в раствор этилендиамина (1 мл) в хлористом метилене (150 мл). Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Образованную суспензию фильтруют и твердую часть сушат в течение ночи в вакууме, получая N-(4,7-диметил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамид в виде белого твердого вещества.

Сесквифумарат 4,7-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола. Смесь М-(4,7-диметил-5- бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамида (0,77 г) и ацетата меди (II) (0,81 г) в метаноле (100 ил) перемешивают при 65-70^oC в течение 40 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют NaHS H₂O и образованную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Смесь подкисляют до pH 3 при помощи 1 N HCl и фильтруют на целите. В фильтрат добавляют 50%-ный раствор едкого натра для установления pH 9 и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток в виде сиропа разбавляют водой (20 мл) и лиофилизуют. Твердый остаток очищают флэш-хроматографией на короткой колонке силикагеля, элюируя сначала 10%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащим 1% гидроксида аммония, затем 30%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащим 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой (5 мл) и лиофилизуют, получая 4,7-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазол в виде желто-глянцевого твердого вещества. Фумаратную соль получают обработкой раствора 4,7-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола в метаноле (20 мл) фумаровой кислоты (0,278 г). Смесь нагревают для достижения растворения, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизуют два раза из смеси метанол/вода, получая сесквифумарат 4,7-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола.

Пример 4 Синтез ацетата 1,4-диметил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазола 2,4-Динитро-3-метилформанилид. B раствор 2,4-динитpo-3-метиланилина (2 г) в муравьиной кислоте (99%, 10 мл), нагретый до 55^oC, по каплям добавляют уксусный ангидрид (2,5 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивают 1 час при 55^oC, затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением в качестве элюента хлороформа, получая 2,4-динитро-3-метилформанилид в виде белого твердого вещества.

N, 3-Диметил-2,4-динитроанилин. В раствор 2,4-динитро-3-метилформанилида (1,15 г) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) добавляют комплекс боран-диметилсульфид (1,21 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа, затем охлаждают на ледяной бане, добавляют метанол (30 мл) и перемешивание проводят в течение 1 час при 0^oC. Смесь подкисляют до pH 2 концентрированной HCl и кипятят с обратным холодильником 1 час, разбавляют метанолом (70 мл) и выпаривают в вакууме. Твердый остаток суспендируют в воде (150 мл) и для установления pH 12 добавляют концентрированный раствор NaOH. Смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над карбонатом калия и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 25%-ного раствора этилацетата в гексане, получая N,3-диметил-2,4-динитроанилин в виде оранжевого твердого вещества.

N, 3-Диметил-2,4-динитроформанилид. В раствор N,3-диметил-2,4-динитроанилина (0,45 г) в смеси муравьиной кислоты (99%, 10 мл) и хлороформа (4 мл), нагретый до 55^oC, по каплям добавляют уксусный ангидрид (1 мл) в виде двух порций с интервалами 1 час. Смесь перемешивают 5 часов при 55^oC, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1 N NaOH (50 мл) и устанавливают pH 12 добавлением концентрированного раствора NaOH. Смесь экстрагируют хлористым метиленом и органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением хлороформа в качестве элюента, получая N,3-диметил-2,4-динитроформанилид в виде белого твердого вещества.

2,4-Диамино-N, 3-диметилформанилид. В раствор N,3-диметил-2,4-динитроформанилида (0,44 г) в смеси метанола (30 мл) и этилацетата (10 мл) добавляют палладий на угле (10%, 95 мг) и формиат аммония (0,93 г) и смесь 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют на целите, твердую часть промывают метанолом и фильтрат выпаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Водный слой экстрагируют 4 раза хлористым метиленом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе, получая 2,4-диамино-N,3-диметилформанилид в виде коричневого твердого вещества.

5-Амино-1,4-диметилбензимидазол. Суспензию 2,4-диамино-N,3-диметилформанилида (0,24 г) в 2 N HCl (10 мл) кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Смесь разбавляют водой (50 мл), для придания основности добавляют в нее 1 N NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе, получая 5-амино-1,4- диметилбензимидазол.

1,4-Диметил-5-бензимидазолилизотиоцианат. В раствор ди-2-пиридилтионокарбоната (494 мг) и 4-диметиламинопиридина (0,01 г) в хлористом метилене (40 мл) по каплям добавляют в течение 30 мин раствор 5-амино-1,4-диметилбензимидазола (176 мг) в хлористом метилене (20 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем испаряют на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 50%-ного раствора этилацетата в гексане, получая 1,4-диметил-5-бензимидазолилизотиоцианат в виде белого твердого вещества.

Ацетат 1,4-диметил-5-(2-имидазолиниламино) бензимидазола. Раствор 1,4-диметил-5-бензимидазолилизотиоцианата (210 мг) в хлористом метилене (40 мл) по каплям добавляют в течение 20 мин в раствор этилендиамина (0,35 мл) в хлористом метилене (100 мл). Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в метаноле (70 мл), добавляют ацетат ртути (II) (395 мг) и смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Полученную черную суспензию фильтруют на целите, твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащим 0,1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают на роторном испарителе, получая ацетат 1,4-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола.

Пример 5 Синтез 7-фтор-4-метил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола 2,3-Динитро-4-фтортолуол. Дымящую серную кислоту (180 мл) по каплям добавляют к 4-фтор-2-нитротолуолу (50,21 г) в атмосфере аргона. Внутреннюю температуру смеси поддерживают при 0-5^oC при помощи бани со льдом и хлористым натрием. Предварительно полученную (на ледяной бане) смесь дымящей азотной кислоты (30 мл) и дымящей серной кислоты (90 мл) по каплям добавляют к предыдущему раствору в течение трех часов. Реакционную смесь затем выдерживают для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания два часа при комнатной температуре смесь медленно выливают в лед и продукты экстрагируют хлористым метиленом (4 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 5%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 2,3-динитро-4-фтортолуол в виде бледно-желтого твердого вещества.

4-Фтор-7-метилбензимидазол. Суспензию 2,3-диметил-4- фтортолуола (1 г), железного порошка (1,95 г) и палладия на угле (10%, 150 мг) в муравьиной кислоте кипятят с обратным холодильником 2,5 часа. Полученную смесь фильтруют на целите, твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 4-фтор-7-метилбензимидазол в виде небелого твердого вещества.

7-Фтор-4-метил-5-нитробензимидазол. В холодный (баня со льдом) раствор 4-фтор-7-метилбензимидазола (734 мг) в концентрированной серной кислоте (10 мл) по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту (0,22 мл) в течение 1 часа. Смесь перемешивают еще 15 мин на бане со льдом и затем выливают в смесь дробленого льда (20 мл) и гидроксида аммония (20 мл). Образованную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 7-фтор-4-метил-5-нитробензимидазол в виде бледно-желтого твердого вещества.

1-трет-Бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-нитробензимидазол.

Суспензию 7-фтор-4-метил-5-нитробензимидазола (0,556 г), ди-трет-бутилдикарбоната (0,870 г), триэтиламина (0,475 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,01 г) в этилацетате (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 10%-ным этилацетатом в гексане, получая 1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-нитробензимидазол в виде небелого твердого вещества.

5-Амино-1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метилбензимидазол. В раствор 1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-нитробензимидазола (0,776 г) в смеси метанола (100 мл) и этилацетата (50 мл) добавляют палладий на угле (10%, 0,1 г) и формиат аммония (0,663 г). Смесь перемешивают 5 часов при комнатной температуре, затем фильтруют на целите, твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 25%-ным этилацетатом в гексане, получая 5-амино-1- трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метилбензимидазол в виде желтого масла.

1-трет-Бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5- бензимидазолилизотиоцианат. К раствору ди-2-пирилилтионокарбоната (0,393 мг) и 4-диметиламинопиридина (0,01 г) в хлористом метилене (100 мл) по каплям добавляют в течение 30 мин раствор 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метилбензимидазола (0,409 г) в хлористом метилене (70 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 10%-ным этилацетатом в гексане, получая 1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-бензимидазолилизотиоцианат в виде белого твердого вещества.

N-(1-трет-Бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамид. Раствор 1-трет- бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-бензимидазолилизотиоцианата (0,42 г) в хлористом метилене (50 мл) по каплям добавляют в течение 15 мин к раствору 1,2- этилендиамина (0,45 мл) в хлористом метилене (100 мл). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, затем выпаривают в вакууме. Остаток растирают в течение 30 мин с диэтиловым эфиром (100 мл). Полученную белую суспензию фильтруют и твердую часть сушат в вакууме в течение ночи.

7-Фтор-4-метил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол. Смесь N-(1-трет-бутоксикарбонил-7-фтор-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиокарбамида (0,5 г) и ацетата ртути (0,52 г) в метаноле (150 мл) перемешивают 1 час при комнатной температуре. Полученную черную смесь фильтруют на целите и твердую часть промывают водой. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток фильтруют через короткую колонку силикагеля, элюируя 25%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащим 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, выпаривают на роторном испарителе, остаток разбавляют водой (15 мл), фильтруют через стекло и лиофилизуют, получая 7-фтор-4-метил-5-(2- имидазолиниламино)бензимидазол в виде бледно-желтого твердого вещества.

2. Дополнительные примеры получения соединений.

Далее приведены примеры получения пяти соединений (см. табл. 2), имеющих общую формулу Кроме того, приведены примеры получения семи соединений (см. табл. 3).

Пример 6. Дигидробромидная соль 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола Смесь 2,89 г N-(1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-бензимидазолил)-N'-2-аминоэтилтиомочевины (8,27 ммоль) и 3,32 г ацетата ртути в смеси 200 мл метанола и 100 мл хлороформа при комнатной температуре перемешивают 2 ч. Полученную черную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на коротком слое силикагеля, элюируя смесью 10% метанола в хлороформе, содержащей 1% гидроксида аммония. Собирают фракции, содержащие продукт, и после выпаривания на роторном испарителе получают 2,46 г (94%) 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 6 мл 30%-го раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре и наблюдают выделение газа. По окончании выделения газа (около 1 часа) остаток фильтруют и промывают эфиром. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси метанола и эфира и сушат в вакууме, получая 1,77 г (57%) дигидробромидной кислой соли 5-(2-имид-азолиниламино)-4-метилбензимидазола в виде светло-розового твердого вещества с температурой плавления (Т.пл.) 323-326^oC (разлагается).

Спектр протонного магнитного резонанса (ПМР) (300 МГц, дейтеродиметилсульфоксид) , м.д.: 10,35 (синглет, 1Н) 9,74 (синглет, 1Н) 8,19 (синглет, 2Н) 7,75 (дублет, 1Н, J ~ 8,8 Гц) 7,45 (дублет, 1Н, J ~ 8,8 Гц) 3,66 (синглет, 4H) 2,50 (с, 3H) 1,80-2,85 (м, 12H).

Спектр Ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹³С) (дейтеродиметилсульфоксид) : 158,60 141,60 131,16 131,10 129,67 125,60 122,66 112,56 42,63 12,48.

Масс-спектр (Cl/CH₄), m/z 214 (М + H)⁺ Элементный анализ: Вычислено для С₁₁H₁₃N₅2HBr,%: С 35,04; Н 4,01; N 18,57 Найдено: C 34,88; H 4,04; N 18,39.

Пример 7. Дигидробромидная соль 4-этил-5-(2- имидазолиниламино)-бензимидазола К раствору уксуснокислой соли 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазола 5,1 г (17,6 ммоль) в 50 мл метанола добавляют 8,8 мл 30%-го раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 10 мл метанола, добавляют 50 мл толуола и смесь выпаривают на роторном испарителе досуха, затем сушат в вакууме в течение ночи. Твердое вещество растворяют в 200 мл метанола и обрабатывают активированным углем, затем фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Остаток суспендируют в 50 мл этанола, перемешивают 5 минут и фильтруют. Твердое вещество перекристаллизуют из смеси этанола и эфира, получая 2,18 г дигидробромидной кислой соли 4-этил-5-(2-имидазолиниламино)-бензимидазола в виде белого кристаллического твердого вещества с Т.пл. 263^oC (разлагается).

Спектр ПМР (300 МГц, дейтерометанол) , м.д.: 9,57 (синглет, 1Н) 7,80 (дублет, 1Н, J ~ 8,79 Гц) 7,58 (дублет, 1Н, J ~ 8,79 Гц) 4,89 (шир. сиглет, 5H) 3,80 (синглет, 4H) 3,05 (квартет, 2Н, J ~ 7,69 Гц) 1,31 (триплет, 3H, J ~ 7,69 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С(дейтерохлороформ) : 161,17 142,59 132,25 131,94 131,91 131,02 128,40 114,41 44,32 21,31 14,66.

Масс-спектр (Cl/CH₄), m/z 230 (M + H)⁺ Элементный анализ: Вычислено для C₁₂H₁₅N₅2HBr, %: С 36,85; H 4,38; N 17,91 Найдено: С 36,83; H 4,34; N 17,79.

Пример 8. Полуторная соль фумаровой кислоты 4,7-диметил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола Раствор 4,7-диметил-5-изотиоцианатобензимидазола (0,59 г, 2,9 ммоль) в смеси 5 мл метанола и 50 мл хлористого метилена по каплям добавляют в течение 20 минут к 1 мл (14,5 ммоль) 1,2-этилендиамина в растворе 150 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Полненную суспензию фильтруют, и твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи. Затем твердое вещество растворяют в 100 мл метанола и добавляют 0,81 г (4,06 ммоль) ацетата меди. Смесь перемешивают при 65-70^oC в течение 40 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют гидрат кислого сульфата натрия (NaHSH₂O), и полу